江瀚然 羅秀梅 周曉東 李炳

?

·綜 述·

實(shí)驗(yàn)性近視中眼內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化的相關(guān)研究△

江瀚然 羅秀梅 周曉東 李炳＊

近視是眼科常見病，也是影響視覺質(zhì)量的重要因素，且可導(dǎo)致多種致盲性眼病。目前對于近視發(fā)病的病因?qū)W研究備受關(guān)注，其中近視發(fā)生過程中眼內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化又是研究熱點(diǎn)之一。既往的研究發(fā)現(xiàn)在眼內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿及血管活性腸肽等都與近視的發(fā)生、發(fā)展及眼球發(fā)育有一定的相關(guān)性，甚至有些神經(jīng)遞質(zhì)與近視的發(fā)生有著密切的關(guān)系，但具體機(jī)制尚有許多分歧。為了進(jìn)一步了解近視的發(fā)病機(jī)制，并為實(shí)驗(yàn)性近視眼內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化的進(jìn)一步研究做文獻(xiàn)準(zhǔn)備，本文對眼內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)研究做一綜述。

近年來，屈光不正導(dǎo)致的視力下降已越來越受到重視，其中近視性屈光不正的患病率在學(xué)齡人群中逐漸增高[1-2]，受到社會的廣泛關(guān)注。近視不僅導(dǎo)致視物模糊、視力降低，高度近視還會引起其他疾患(如黃斑病變、視網(wǎng)膜脫離、青光眼、白內(nèi)障等)，進(jìn)而導(dǎo)致更嚴(yán)重的視力損害，所以近視的防治已成為眼科工作者的重要任務(wù)之一。近視相關(guān)病因?qū)W研究已經(jīng)從遺傳、視覺環(huán)境、細(xì)胞因子等多個(gè)層面展開。在形覺剝奪性近視(form deprivation myopia，F(xiàn)DM)方面的研究[3]發(fā)現(xiàn)，形覺剝奪可影響視網(wǎng)膜及其調(diào)控眼球生長的內(nèi)環(huán)境，例如視網(wǎng)膜內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子等信號分子，而且可以通過這些信號分子間的相互作用調(diào)控眼球的生長。這提示關(guān)注眼內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)在近視形成中的變化和作用機(jī)制，對了解近視的發(fā)生、發(fā)展及防治具有重要意義。

神經(jīng)遞質(zhì)是在感受器、肌細(xì)胞及神經(jīng)元的化學(xué)突觸中充當(dāng)信使作用的特殊機(jī)體內(nèi)生分子。神經(jīng)遞質(zhì)在感官系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，是進(jìn)行正常生命活動(dòng)的重要環(huán)節(jié)。按照其化學(xué)成分，往往將其分為單胺類、肽類、氨基酸類和其他類別的遞質(zhì)。眼內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)分布也十分廣泛，而且種類繁多，作用各有差異。

1 多巴胺

單胺類遞質(zhì)中的多巴胺(dopamine，DA)來源于酪氨酸合成兒茶酚胺途徑的中間過程，較多分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。一般認(rèn)為在中樞情緒、精神、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)中起重要作用。其眼內(nèi)主要來自視網(wǎng)膜內(nèi)的DA能無長突細(xì)胞(amacrine cells)與網(wǎng)間細(xì)胞(interplexiform cells)。DA在視網(wǎng)膜上D1類受體多分布于雙極細(xì)胞、水平細(xì)胞、無長突細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，D2類受體多分布于光感受器、視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞和無長突細(xì)胞[4]。

眼內(nèi)的DA能細(xì)胞在視網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層及外叢狀層中形成反饋性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其釋放的DA分布到視網(wǎng)膜，通過D1、D2受體作用參與視網(wǎng)膜明暗適應(yīng)及晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)[5-6]。近來發(fā)現(xiàn)存在瞬變型(給光瞬間放電頻率增加)和持續(xù)光反應(yīng)型2種光敏DA能無長突細(xì)胞，說明DA在光和生物鐘對視網(wǎng)膜信息的調(diào)制過程中發(fā)揮了重要作用[7]。亦有研究[8]顯示RPE細(xì)胞具分泌DA功能，并在離體光照培養(yǎng)情況下分泌增多。

Stone等[9]使用高效液相色譜技術(shù)檢測形覺剝奪的雞視網(wǎng)膜，發(fā)現(xiàn)FDM眼視網(wǎng)膜DA及其代謝產(chǎn)物3,4-二羥基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)的含量較對照眼下降，并伴有DA合成限速酶酪氨酸羥化酶活性的減低；應(yīng)用非選擇性DA受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡(apomorphine，APO)可減少甚至抑制FDM的眼軸延長，且該作用可被同時(shí)應(yīng)用DA受體抑制劑氟哌啶醇消除。以上提示形覺剝奪因素可能通過抑制視網(wǎng)膜酪氨酸羥化酶來減少其中DA的分布，且DA在眼球生長過程中可作為一種抑制信號存在。

在透鏡誘導(dǎo)的離焦性近視(defocus induced myopia，DIM)方面，曾報(bào)道[10]在負(fù)球鏡誘導(dǎo)的近視中觀察到DA及其代謝物DOPAC的含量下降，正球鏡誘導(dǎo)遠(yuǎn)視中DA及DOPAC增高。但Dong等[11]對比形覺剝奪和負(fù)球鏡離焦近視發(fā)現(xiàn)，相近程度的近視，DIM較FDM視網(wǎng)膜DA及DOPAC下降并不顯著，且應(yīng)用阿撲嗎啡可劑量依賴地抑制豚鼠形覺剝奪誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性近視，但對DIM的抑制作用不明顯。Bartmann等[12]比較了持續(xù)光照條件與正常12 h亮暗循環(huán)條件下飼養(yǎng)的來亨雞發(fā)現(xiàn)，前者視網(wǎng)膜DA及DOPAC含量顯著降低，且持續(xù)光照能減弱或消除雞半透明眼罩遮蓋誘導(dǎo)的FDM，而正負(fù)透鏡佩戴誘導(dǎo)的眼球生長并未受明顯影響。

2 5-羥色胺

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是色氨酸來源的一種單胺類遞質(zhì)，色氨酸羥化酶作為其合成限速酶，由于其不能通過血-腦屏障，其中樞來源仍為原位合成。眼內(nèi)其主要由視網(wǎng)膜無長突細(xì)胞的一個(gè)亞類合成，并可能由特定的雙極神經(jīng)元收集降解[13]。

近視發(fā)展過程中，往往伴隨有眼球的過度發(fā)育和玻璃腔的擴(kuò)大。眼內(nèi)的5-HT具有多種效應(yīng)：它可改變視網(wǎng)膜無長突細(xì)胞的功能，增加眼內(nèi)壓，收縮眼內(nèi)血管。近視早期研究[12, 14-15]中發(fā)現(xiàn)，形覺剝奪干預(yù)條件下視網(wǎng)膜5-HT含量未見顯著變化。Schaeffel等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用利舍平(利血平)耗竭眼內(nèi)包括DA、5-HT在內(nèi)的單胺類遞質(zhì)，可有效地抑制形覺剝奪的進(jìn)展。

George等[17]研究視網(wǎng)膜5-HT系統(tǒng)在眼球生長發(fā)育中所起的作用，結(jié)果顯示玻璃體腔注射5-HT受體抑制劑可抑制離焦性近視，但對FDM沒有太大的影響；說明5-HT在LIM中有促進(jìn)加重的作用，且5-HT的免疫原性主要定位于視網(wǎng)膜內(nèi)顆粒層的無長突細(xì)胞胞體上和內(nèi)叢狀層的突觸接觸部位。

隨后，楊積文等[18-19]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，豚鼠的DIM以眼中5-HT的含量較對照眼明顯升高，其含量分布由高到低依次為脈絡(luò)膜、鞏膜、視網(wǎng)膜。這些部位5-HT2A型受體的mRNA表達(dá)亦上調(diào)。這些進(jìn)一步肯定了5-HT在DIM中的重要性。

3 γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)是常見的抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)。其在調(diào)控眼球生長的具體作用因受體亞型不同而略有差異。研究[20]表明，在雞的玻璃體腔注射GABA受體拮抗劑可抑制形覺剝奪導(dǎo)致眼球擴(kuò)大， GABA(A)受體拮抗劑抑制赤道徑上作用更強(qiáng)，GABA(B)受體拮抗劑抑制軸長上作用更大。

在短時(shí)去遮蓋抑制單眼FDM的實(shí)驗(yàn)中，通過玻璃體腔注射GABA受體激動(dòng)劑能削弱短時(shí)給光的保護(hù)作用，而同時(shí)應(yīng)用D2型DA受體激動(dòng)劑能一定程度恢復(fù)保護(hù)作用，D2型受體抑制劑反之，提示近視發(fā)生過程中眼內(nèi)GABA系統(tǒng)與DA系統(tǒng)具有一定的相關(guān)性[21]。

4 乙酰膽堿

乙酰膽堿(acetylcholine)是中樞和外周神經(jīng)的常見遞質(zhì)之一，膽堿能神經(jīng)廣泛分布于全身。眼內(nèi)的乙酰膽堿在瞳孔、睫狀肌及調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

已有研究[22]表明0.5%和1%阿托品對改善兒童輕、中度近視進(jìn)展是有效和安全的。曾考慮該藥阻斷調(diào)節(jié)的因素可能參與，但其他選擇性阻斷調(diào)節(jié)的手段并不能明顯抑制形覺剝奪以及透鏡離焦誘導(dǎo)近視[15]；同時(shí)雞玻璃體腔注射阿托品能夠在不阻斷卡巴膽堿誘導(dǎo)調(diào)節(jié)作用和瞳孔光反射的情況下，依舊保持抑制形覺剝奪對眼造成的改變[23]，故說明調(diào)節(jié)反射并不是膽堿能系統(tǒng)影響眼生長的主要通路。

除去非選擇性M型膽堿受體抑制劑阿托品可以抑制形覺剝奪眼的過度生長外，選擇性M1、M4受體抑制劑也被證實(shí)有類似作用[24-25]。M2受體基因敲除小鼠在負(fù)球鏡佩戴條件下較野生型不易誘導(dǎo)出近視，且發(fā)現(xiàn)其鞏膜膠原類型的表達(dá)較野生型和其他M受體亞型突變型存在差異[26]。但由于M受體各型在眼內(nèi)分布較為復(fù)雜，其調(diào)控眼球生長的詳細(xì)途徑仍待闡明。

乙酰膽堿N型受體研究相對較少。Stone等[27]在雞眼內(nèi)注射非選擇性N受體拮抗劑的研究中發(fā)現(xiàn)，2種N受體拮抗劑低劑量促進(jìn)FDM的發(fā)展而高劑量反之，表現(xiàn)出多相的劑量效應(yīng)曲線而難于分析。但流行病學(xué)調(diào)查[28]發(fā)現(xiàn)，兒童時(shí)期的煙草暴露有減少近視趨向遠(yuǎn)視的傾向，提示煙堿受體可能參與屈光發(fā)育的過程。

5 血管活性腸肽

血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)歸屬肽類遞質(zhì)，具有促進(jìn)心肌收縮力、舒張血管、促進(jìn)肝糖分解、舒張平滑肌、降血壓等作用。在眼內(nèi)的視網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層的無長突細(xì)胞一個(gè)亞型中檢測到VIP免疫活性，脈絡(luò)膜、睫狀體和虹膜中也檢測到VIP免疫反應(yīng)性的纖維[29]。

單眼形覺剝奪實(shí)驗(yàn)研究[30]中發(fā)現(xiàn)遮蓋眼的VIP含量增高。Seltner等[29]在來亨雞的單眼形覺剝奪中，比較了玻璃體腔注射VIP抗水解類似物、選擇性中樞和外周神經(jīng)VIP拮抗劑，觀察到注射VIP類似物對FDM無明顯作用，但是注射2種類型的VIP拮抗劑均能完全抑制FDM的屈光改變，并具有一定的劑量依賴性。他們認(rèn)為VIP參與了形覺剝奪誘導(dǎo)的近視過程。

6 其他

腦啡肽(enkephalin)也是常見的肽類遞質(zhì)。Seltner等[31]報(bào)道玻璃體腔注射非選擇性阿片受體拮抗劑納洛酮，可抑制FDM，并促進(jìn)暗環(huán)境下無長突細(xì)胞的腦啡肽分泌；但改注射非選擇性阿片受體激動(dòng)劑嗎啡對FDM并無直接的影響，結(jié)合受體亞型的研究提示腦啡肽可能通過κ受體對FDM有一定的影響。此外，F(xiàn)eldkaemper等[32]報(bào)道雞玻璃體腔注射胰島素對正負(fù)透鏡離焦的情況下，都會促進(jìn)近視的發(fā)生，并以前房深度增加和晶狀體增厚為主要變化。后續(xù)的研究[33]中報(bào)道，胰島素可能通過抑制脈絡(luò)膜增厚和促進(jìn)鞏膜粘多糖合成來影響眼球生長。以往的研究[34]中提示，褪黑素(melatonin)和FDM的相關(guān)性不高。最近的研究[35]中發(fā)現(xiàn)，褪黑素的3種受體亞型在角膜、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜均有分布，且存在不同的晝夜節(jié)律，應(yīng)用褪黑素對眼球各個(gè)屈光參數(shù)變化有較廣泛的影響。在單色光飼養(yǎng)影響豚鼠眼屈光的研究中發(fā)現(xiàn)，相比藍(lán)色光組，綠光組的豚鼠具有更高的褪黑素含量以及更高的近視屈光度[36]。本課題組既往對于近視的一些研究[37]發(fā)現(xiàn)：提前視覺刺激引起的近視小鼠視網(wǎng)膜TH 和bFGF 的表達(dá)都明顯下降，提示TH和bFGF與早產(chǎn)近視的形成有密切關(guān)系。此外，新生小鼠提前光照刺激使黑視蛋白(melanopsin)陽性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步減少，對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育有明顯的影響[38]。視網(wǎng)膜感知外界環(huán)境變化后產(chǎn)生一系列近視信號因子，如DA及其合成酶——酪氨酸羥化酶(TH)、胰島素樣生長因子(IGF)、VIP、褪黑激素等，作用于色素上皮和脈絡(luò)膜，并產(chǎn)生二級近視信號因子如視黃酸(RA)和基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)等，從而影響視網(wǎng)膜上視覺信號的產(chǎn)生和強(qiáng)度。以上這些研究結(jié)果提示：眼球內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)類參與了近視發(fā)生的過程，并最終影響到視網(wǎng)膜成像以及視覺信號的產(chǎn)生。

7 展望

正視化是一個(gè)動(dòng)態(tài)持續(xù)過程，表現(xiàn)為眼球壁會向著成像焦點(diǎn)的方向生長[39]。該生長過程的調(diào)控，主要從視覺信號傳入視網(wǎng)膜，再到脈絡(luò)膜、鞏膜，最終控制細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的重塑[40]。已有實(shí)驗(yàn)提示該調(diào)控過程，既有眼內(nèi)因素的作用，也有中樞因素的參與。Troilo[41]以雞為研究對象，發(fā)現(xiàn)不同方法誘導(dǎo)的屈光不正在恢復(fù)過程中切斷視神經(jīng)后，眼球仍然能夠向糾正原先屈光不正的方向生長，但常有幅度過大導(dǎo)致原先的屈光不正糾正過度；如果保留視神經(jīng)只破壞E-W核后，依舊可以完成屈光不正的糾正，證明在此過程中不需要調(diào)節(jié)因素的參與。還有一些研究[42]發(fā)現(xiàn)：切斷視神經(jīng)后對FDM影響不明顯而與DIM不同。此外，在人類多種誘因的弱視研究中也發(fā)現(xiàn)，外側(cè)膝狀體發(fā)生形態(tài)和功能的變化[43-44]。這些共同提示，異常視覺信號調(diào)控視覺器官生長的過程中，中樞因素發(fā)揮了一定程度的作用。在上述的回顧中可以看出，神經(jīng)遞質(zhì)在DIM和FDM的進(jìn)展中表現(xiàn)出差異性。所以有理由推測：不論是視覺中樞的神經(jīng)遞質(zhì)還是眼內(nèi)局部的神經(jīng)遞質(zhì)，都有可能參與了近視的發(fā)生、發(fā)展，并在此過程中發(fā)揮著一定的作用。

關(guān)于近視的發(fā)生機(jī)制以及預(yù)防和治療，需要不斷深入的研究和探索。神經(jīng)遞質(zhì)分子是貫穿近視形成眼內(nèi)環(huán)節(jié)和視覺產(chǎn)生中樞環(huán)節(jié)的重要信號分子，而且其在眼內(nèi)和視覺中樞中的作用機(jī)制也并不相同。因此圍繞近視產(chǎn)生過程中的視覺通路神經(jīng)遞質(zhì)變化展開研究，不僅為近視產(chǎn)生的眼內(nèi)機(jī)制提供線索，也可為揭開近視產(chǎn)生的中樞機(jī)制提供思路。

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(本文編輯 諸靜英)

試題8.答案：C。視神經(jīng)鞘腦膜瘤的四聯(lián)征是一側(cè)性眼球突出，視力喪失，視乳頭萎縮和視神經(jīng)睫狀靜脈。具備其中3項(xiàng)者，對診斷有很大幫助。視力嚴(yán)重減退是視神經(jīng)鞘腦膜瘤較早的癥狀之一，眼底改變是其常見的重要體征。外形呈管狀的瘤體因壓迫視神經(jīng)纖維，使之水腫，久之發(fā)生繼發(fā)性視神經(jīng)萎縮，視乳頭邊界不清，色灰白，向前輕度隆起，視乳頭表面往往出現(xiàn)視神經(jīng)睫狀靜脈。視睫狀血管的出現(xiàn)，是由于視網(wǎng)膜中央靜脈神經(jīng)鞘內(nèi)段慢性壓迫，長期漸進(jìn)性靜脈壓增高，在視網(wǎng)膜中央靜脈與脈絡(luò)膜靜脈之間形成了側(cè)支循環(huán)。

試題9.答案：D。眼眶囊尾蚴的B超檢查可見病變?yōu)橐话祬^(qū)，其中有一強(qiáng)光點(diǎn)，持續(xù)探查可見強(qiáng)光點(diǎn)自發(fā)運(yùn)動(dòng)，表示幼蟲在移動(dòng)。CT能發(fā)現(xiàn)眶內(nèi)高密度病變，多位于眼外肌及其鄰近部位，軟組織密度中有一低密度區(qū)，表示囊液。這些典型圖像對診斷有重要價(jià)值。

試題10.答案：B。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)是兒童最常見的原發(fā)于眼內(nèi)的惡性腫瘤，臨床上常根據(jù)眼球摘除術(shù)后的病理組織學(xué)檢查，判斷腫瘤在眼組織中的侵犯程度，從而評估預(yù)后，并判斷是否補(bǔ)充化療或外放射治療。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的病理高危因素主要包括大量的脈絡(luò)膜侵襲、鞏膜侵襲、篩板后視神經(jīng)侵襲、視神經(jīng)斷端侵襲(陽性)。也有學(xué)者認(rèn)為前房播散及虹膜和睫狀體累及也提示預(yù)后不良。而玻璃體廣泛種植往往使治療比較棘手，卻不被認(rèn)為是病理高危因素。

上海市自然科學(xué)基金項(xiàng)目(13ZR1405800)

復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院眼科＊中心實(shí)驗(yàn)室 上海 201508

周曉東(Email:xdzhou2005@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.01.022

2014-07-29)