李春雨，趙海龍

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院肛腸科，沈陽110032）

·綜述·

核轉(zhuǎn)錄因子STAT3及其在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用價(jià)值

李春雨，趙海龍

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院肛腸科，沈陽110032）

李春雨，教授、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院肛腸科主任、學(xué)科帶頭人。主要學(xué)術(shù)兼職：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員兼副總干事，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)大腸肛門病專業(yè)委員會(huì)青年副主任委員，全國(guó)醫(yī)師定期考核肛腸專業(yè)編輯 委員會(huì)常務(wù)委員，遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)肛腸學(xué)組主任委員，沈陽市醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸科醫(yī)師分會(huì)主任委員，全國(guó)高等學(xué)?！笆濉币?guī)劃教材《肛腸病學(xué)》主編，全國(guó)高等醫(yī)藥院校大學(xué)教材《外科學(xué)》編委，《結(jié)直腸肛門外科》、《中華結(jié)直腸疾病雜志（電子版）》、《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）》、《中國(guó)肛腸病雜志》等10家雜志常務(wù)編委或編委。研究方向：主要從事結(jié)直腸、肛門疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。參與國(guó)家自然科學(xué)基金課題2項(xiàng)，承擔(dān)省、部級(jí)科研課題10項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)、外核心期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇。主編全國(guó)高等學(xué)?！笆濉币?guī)劃教材《肛腸病學(xué)》、《肛腸外科手術(shù)技巧》、《實(shí)用肛門手術(shù)學(xué)》、《實(shí)用肛腸外科學(xué)》、《新編肛腸病學(xué)》、《大腸癌名醫(yī)解答》、《肛腸病名醫(yī)解答》、《結(jié)腸炎名醫(yī)解答》、《便秘名醫(yī)解答》等教材、專著12部。獲遼寧省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、三等獎(jiǎng)3項(xiàng)，沈陽市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)。獲得國(guó)家實(shí)用型發(fā)明專利3項(xiàng)。先后榮獲首屆中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)秀青年貢獻(xiàn)獎(jiǎng)和第三屆沈陽市醫(yī)師獎(jiǎng)。

結(jié)直腸癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，也是我國(guó)大中城市發(fā)病率排名高居第二、三位的惡性腫瘤，且其近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重地威脅了人們的健康和生命，現(xiàn)已采取了手術(shù)及放化療等一系列綜合治療，但其治療效果仍有待提高［1］。從分子水平上研究結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，已成為目前結(jié)直腸癌研究的熱點(diǎn)。信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription，STAT3）是STATs家族中的一員，廣泛表達(dá)于不同類型的細(xì)胞和組織中，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡等多種生理功能的調(diào)控，同時(shí)其與炎癥、免疫以及多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和演進(jìn)密切相關(guān)，是一種膜受體介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子［2］。研究發(fā)現(xiàn)活化的STAT3可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)其形成腫瘤，已被公認(rèn)為是一種癌基因。基于STAT3在腫瘤發(fā)生機(jī)制中的重要功能，發(fā)展靶向STAT3的策略正成為腫瘤基因治療的一個(gè)有效途徑［3］。本文就核轉(zhuǎn)錄因子STAT3在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用價(jià)值做一綜述。

一、STAT3簡(jiǎn)介

1.STAT3的結(jié)構(gòu)

迄今為止，哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)的STATs家族成員有7種，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。共包含6個(gè)功能結(jié)構(gòu)域［4］：N端的氨基酸末端保守序列、卷曲螺旋區(qū)、脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）結(jié)合域、連接域、SH2結(jié)構(gòu)域和C端的羧基末端轉(zhuǎn)錄活化區(qū)。各亞型的C端結(jié)構(gòu)域差異較大，可被不同類型的細(xì)胞因子激活，從而活化不同的基因［5］。其中STAT3作為STATs家族的主要組成部分，在1994年作為白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）信號(hào)傳遞中的急性期反應(yīng)因子被分離純化［6］。編碼STAT3的基因位于人類的第17號(hào)染色體q（21，31），STAT3是一種存在于細(xì)胞質(zhì)被激活后進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合蛋白，主要有3種異構(gòu)體：α（相對(duì)分子量約為89～92 kDa，為一般所指的STAT3）、β（分子量約為80～84 kDa）和γ，由750～795個(gè)氨基酸殘基組成，并由STAT3基因編碼，受多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的刺激可致其活化。有研究表明，STAT3和STAT5與腫瘤的關(guān)系最為密切［7］。2.STAT3的激活與失活

STAT3存在于細(xì)胞質(zhì)中，主要與細(xì)胞因子（如IL-6）、生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和癌蛋白等多肽類配體相互作用，激發(fā)受體的寡聚化或二聚化，通過酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）誘導(dǎo)，STAT3被激活形成磷酸化的STAT3（p-STAT3）。同時(shí)，兩分子磷酸化的STAT3通過分子間SH2結(jié)構(gòu)域，與酪氨酸殘基相互作用觸發(fā)二聚體化，在胞質(zhì)內(nèi)形成STAT3二聚體，從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位入細(xì)胞核，并利用其DNA結(jié)合域與目的基因［如D型細(xì)胞周期素1（cyclinD1）和凋亡抑制基因，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）等］特異的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，行使基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的功能，促使細(xì)胞周期進(jìn)展、抑制細(xì)胞凋亡和血管生成［8］。這就是經(jīng)典的JAK/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。它代表一條從膜到核的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，是通過受體—酪氨酸激酶—信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子—靶基因的激活來實(shí)現(xiàn)的。此外，有報(bào)道稱STAT3可以通過其第727位絲氨酸位點(diǎn)被c-Jun氨基末端激酶（c-jun-NH2-kinase，JNK）磷酸化而激活［9］。STAT3活化的其他途徑包括Ras—絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途徑和非受體型酪氨激酶［包括Abelson白血病蛋白（abelsonkemia，ABL）和肉瘤（sarcoma，SRC）相關(guān)激酶］激活作用，可在直接的遺傳改變下持續(xù)活化。

STAT3的失活，即STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)控途徑［2］主要包括三類：（1）細(xì)胞因子傳導(dǎo)信號(hào)抑制分子（suppressors of cytokine signaling，SOCS），一種STATs蛋白抑制因子，通過結(jié)合或抑制JAKs，干擾STAT3與DNA的結(jié)合，抑制STAT3的磷酸化從而阻斷轉(zhuǎn)錄；（2）蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶SHP（SH2-containing protein tyrosine phosphatase，SHP），分為SHP1和SHP2，與STAT3含有相同的SH2結(jié)構(gòu)域，可以特異性的與SH2受體殘基結(jié)合，破壞JAK/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，致STAT3失活；（3）活化的STAT蛋白抑制物（protein inhibitor activated STAT，PIAS），PIAS競(jìng)爭(zhēng)性的與STAT3同源或異源二聚體相互作用，干擾STAT3與DNA的結(jié)合，從而發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。STAT3一旦呈持續(xù)性的激活，則會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

二、STAT3與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和演進(jìn)

1.腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡

活化的STAT3與腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡關(guān)系密切，而阻斷STAT3信號(hào)通道對(duì)正常細(xì)胞的增殖和存活并無影響。Leslie等［10］發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞株內(nèi)的STAT3被激活后，cyclinD1 mRNA含量明顯增加，證實(shí)了活化的STAT3可顯著抑制cyclinD1的轉(zhuǎn)錄，cyclinD1是一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因，其異常表達(dá)時(shí)可以加速細(xì)胞周期循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。Sunvivin是一種凋亡抑制因子，Gritsko等［11］研究發(fā)現(xiàn)過度活化的STAT3可以直接調(diào)控Sunvivin基因啟動(dòng)子的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。p53因子是重要的促凋亡因子，Niu等［12］發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中，STAT3均可與p53啟動(dòng)子結(jié)合，STAT3的過度激活可影響p53基因的活性，對(duì)p53的表達(dá)起負(fù)調(diào)控作用，從而抑制細(xì)胞凋亡。

2.腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成

VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）是促進(jìn)腫瘤血管生成的關(guān)鍵蛋白，還能促進(jìn)惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)已經(jīng)證實(shí)STAT3和缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor，HIF-1α）在VEGF的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中均起著重要作用。Jablonska等［13］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)STAT3激活后可以直接與VEGF結(jié)合并激活其啟動(dòng)子序列，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄與表達(dá)；在缺氧環(huán)境下，活化的STAT3可抑制HIF-1α基因的降解，而HIF-1α基因可使VEGF持續(xù)表達(dá)。Fan等［14］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)核因子κB（nuclear factor kappa，NF-κB）和STAT3是控制瘤前細(xì)胞和惡性細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤血管發(fā)生和侵襲的兩個(gè)主要因子。MMP-2在腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用。Tekle等［15］發(fā)現(xiàn)STAT3可以直接與MMP-2的啟動(dòng)子區(qū)域特異性結(jié)合，上調(diào)MMP-2蛋白的表達(dá)，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、血管生成和腫瘤早期轉(zhuǎn)移。

3.腫瘤的免疫逃逸

最新的研究［16，17］證實(shí)腫瘤細(xì)胞內(nèi)過度活化的STAT3能夠擴(kuò)增及促進(jìn)免疫抑制因子（TGF-β、VEGF、IL-6、IL-10）的釋放，同時(shí)這些免疫因子又可以激活腫瘤微環(huán)境內(nèi)的STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫抑制狀態(tài)的調(diào)節(jié)，發(fā)揮“免疫編輯 ”的功能，并以正反饋方式促進(jìn)腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。STAT3還可以抑制樹突狀細(xì)胞的成熟、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活化，抑制特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，與NK細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞協(xié)同作用，抑制機(jī)體的天然免疫，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。

三、STAT3在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

1.STAT3的激活與結(jié)直腸癌的關(guān)系

Ma等［18］研究發(fā)現(xiàn)45例結(jié)直腸癌組織中，STAT3過度活化的達(dá)到26例。Wang等［19］通過在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌小鼠模型中加入雷公藤甲素，發(fā)現(xiàn)阻斷了結(jié)腸癌小鼠中JAK/STAT3信號(hào)通路，降低了STAT3的磷酸化，可以抑制細(xì)胞周期及結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲，增加小鼠的存活率。Corvinus等［20］發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸組織樣本中有STAT3的持續(xù)性激活，而正常的上皮細(xì)胞中并未發(fā)現(xiàn)。干擾素/維甲酸聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因19（gene associated with retinoid-IFN-induced mortality，GRIM-19）被認(rèn)為是STAT3表達(dá)和激活的陰性調(diào)節(jié)子，可干預(yù)STAT3誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程，龔龍波等［21］證實(shí)GRIM-19在結(jié)腸癌組織中呈低表達(dá)或缺失，說明結(jié)腸癌組織中有STAT3的過度表達(dá)。同樣地，Xiong等［22］發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，STAT3持續(xù)激活，用AG490抑制JAK/ STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后，結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞侵襲力顯著降低并開始凋亡。Xiong等［23］通過在結(jié)直腸癌中的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)STAT3可能通過轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，活化的STAT3預(yù)示了患者的預(yù)后不良。Kusaba等［24］檢測(cè)了108例人結(jié)直腸腺癌組織，發(fā)現(xiàn)其中有57.4%的組織中STAT3過度表達(dá)。以上大量研究證實(shí)，STAT3特異性的過度表達(dá)于結(jié)直腸組織中。

2.STAT3促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖

Corvinus等［20］的研究表明在結(jié)直腸癌中存在STAT3的持續(xù)高表達(dá)，STAT3的持續(xù)活化不僅促進(jìn)結(jié)腸腫瘤的生長(zhǎng)，而且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。許多惡性腫瘤中都存在調(diào)控細(xì)胞周期蛋白表達(dá)水平的改變。細(xì)胞周期相關(guān)蛋白cyclinD1是STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路下游的一個(gè)靶基因，被過度激活后可以促進(jìn)細(xì)胞周期由G1期向S期轉(zhuǎn)變，而STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路反過來還能夠通過調(diào)節(jié)cyclinD1來縮短G1期至S期這一時(shí)相，進(jìn)而加速細(xì)胞周期循環(huán)，導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞的異常增殖。Lassmann等［25］研究32例結(jié)直腸癌組織，發(fā)現(xiàn)STAT3與cyclinD1 mRNA和蛋白表達(dá)水平呈顯著性正相關(guān)。Kawada等［26］發(fā)現(xiàn)阻斷STAT3的活性后，會(huì)明顯抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。

3.STAT3抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡

Lassmann等［25］研究32例結(jié)直腸癌組織，同時(shí)發(fā)現(xiàn)STAT3與Survivin、Bcl-xl mRNA和蛋白表達(dá)水平也呈顯著性正相關(guān)。García-Sáez［27］證實(shí)Bcl-2與Bclxl是Bcl-2家族中的一類抑制凋亡的原癌基因，STAT3可通過與Bcl-2啟動(dòng)子結(jié)合來誘導(dǎo)Bcl-2和Bcl-xl的表達(dá)，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞凋亡。Survivin是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，在正常細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，選擇性地表達(dá)于多種惡性腫瘤組織，能夠控制細(xì)胞分裂周期及抗凋亡。有報(bào)道［28］稱，通過抑制STAT3的表達(dá)，可以減少Survivin蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，抑制STAT3的過表達(dá)，可起到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，STAT3可作為結(jié)腸癌治療中的潛在靶點(diǎn)［29］。

4.STAT3與結(jié)直腸癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系

Tsareva等［30］在結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，活化的STAT3可以通過誘導(dǎo)MMP-2的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）具有蛋白磷酸酶活性，能夠使Ras介導(dǎo)的MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑受抑制，從而降低STAT3的轉(zhuǎn)錄活性，抑制細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)［31］。金燦輝等［32］研究顯示磷酸酶基因PTEN和STAT3具有共同的作用靶點(diǎn)，PTEN可抑制STAT3的持續(xù)激活和過度表達(dá)，隨著結(jié)直腸癌病期進(jìn)展，結(jié)直腸癌組織中PTEN表達(dá)明顯降低，STAT3表達(dá)明顯升高。免疫組化結(jié)果顯示STAT3蛋白主要表達(dá)在結(jié)直腸癌組織中的腫瘤細(xì)胞，其陽性表達(dá)率明顯高于正常腸黏膜組織。金燦輝等［33］采用免疫組化法檢測(cè)了68例結(jié)直腸癌組織及20例正常結(jié)直腸組織中STAT3和VEGF-C蛋白的表達(dá)，證實(shí)了STAT3和VEGF-C的表達(dá)與結(jié)直腸癌的組織分化、浸潤(rùn)深度、Dukes分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，其表達(dá)的高度上調(diào)可以預(yù)測(cè)腫瘤已進(jìn)展到晚期。Wang等［34］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞中，STAT3的活性隨著結(jié)腸癌細(xì)胞分化的好轉(zhuǎn)而下調(diào)。李俊江等［35］發(fā)現(xiàn)在大腸癌組織中STAT3蛋白的表達(dá)及VEGF吸光度與腫瘤的分化程度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示兩者可能共同參與了大腸癌發(fā)生、發(fā)展的過程。馬向濤等［36］應(yīng)用Western blot檢測(cè)45例結(jié)直腸癌組織及其鄰近正常黏膜中STAT3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中STAT3蛋白表達(dá)水平明顯高于正常腸黏膜，低分化結(jié)直腸癌STAT3蛋白表達(dá)水平高于高分化結(jié)直腸癌，Dukes C、D期結(jié)直腸癌STAT3蛋白表達(dá)水平高于A、B期結(jié)直腸癌，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌STAT3蛋白表達(dá)水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤。

5.STAT3對(duì)結(jié)直腸癌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)

最近有報(bào)道稱，STAT3也可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起抑制作用，Musteanu等［37］發(fā)現(xiàn)沉默腸腫瘤細(xì)胞中STAT3后，癌細(xì)胞繼續(xù)向周圍侵襲，小鼠壽命明顯縮短，證實(shí)STAT3有抑癌的作用。由此可見，STAT3對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響是多方面的，其最終發(fā)揮促癌還是抑癌作用可能取決于腫瘤的種類及時(shí)期。

四、展望

近年來STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路已經(jīng)成為眾學(xué)者的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)在已經(jīng)明確STAT3不但是重要的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)成分，還是細(xì)胞內(nèi)的一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其持續(xù)性激活對(duì)于結(jié)直腸癌細(xì)胞起著關(guān)鍵性作用，但具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。因此深入研究STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制可以為結(jié)直腸癌的治療提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，STAT3有望成為結(jié)直腸惡性腫瘤干預(yù)治療的一個(gè)很有前途的靶點(diǎn)，為結(jié)直腸癌的治療方式揭開新的篇章。

［1］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2007，57（1）：43-66.

［2］Alshamsan A，Hamday S，Samuel J，et al.The induction of tumor apoptosis in B16 melanoma following STAT3 siRNA delivery with a lipid-substituted polyethylenimine［J］.Biomaterials，2010，31（6）：1420-1428.

［3］Johnston PA，Grandis JR.STAT3 signaling：anticancer strategies and challenges［J］.Mol Interb，2011，11（1）：18-26.

［4］Rawlings JS，Rosler KM，Harrison DA.The JAK/STAT signaling pathway［J］.J Cell Sci，2004，117（Pt 8）：1281-1283.

［5］Li L，F(xiàn)uchs J，Li C，et al.STAT3 signaling pathway is necessary for cell survival and tumorsphere forming capacity in ALDH+/CD133+stem cell-like human colon cancer［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，416（3）：246-251.

［6］Zhong Z，Wen Z，Dar Nell JE Jr.Stat3 and Stat4：members of the family of signal transducers and activators of transcription［J］.Proc Nat Acad Sci USA，1994，91（1）：1806-1810.

［7］Cal V，Migliavacca M，Bazan V，et al.SATA proteins：from normal control of cellular events to tumorigenesis［J］.J Cell physiol，2003，197（2）：157-168.

［8］Zhao M，Jiang B，Gao FH.Small molecule inhibitors of STAT3 for cancer therapy［J］.Curr Med Chem，2011，18（26）：4012-4018.

［9］Chen F.JNK-induced apoptosis，compensatory growth，and cancer stem cells［J］.Cancer Res，2012，72（2）：379-386.

［10］Leslie K，Lang C，Devgan G，et al.CyclinD1 is transcriptionally regulated by and required for transformation by activated signal transducer and activator of transcription 3［J］.Cancer Res，2006，66（5）：2544-2552.

［11］Gritsko T，Williams A，Turkson J.Persistent activation of stat3 signaling induces survivin gene expression and confers resistance to apoptosis in human breast cancer cells［J］.Clinical Cancer Res，2006，12（1）：11-19.

［12］Niu GL，Kenneth LW，Yi HM，et al.Role of STAT3 in regulating p53 expression and function［J］.Mol Cell Biol，2005，25（17）：7400-7432.

［13］Jablonska J，Leschner S，Westphal K，et al.Neutrophils responsive to endogenous IFN beta regulate tumor angiogenesis and growth in a mouse tumor model［J］.J Clin Invest，2010，120（4）：1151-1164.

［14］Fan Y，Mao R，Yang J.NF-κB and STAT3 signaling pathways collaboratively link inflammation to cancer［J］.Protein Cell，2013，4（3）：176-185.

［15］Tekle C，Nygren MK，Chen YW，et al.B7-H3 contributes to the metastatic capacity of melanoma cells by modulation of known metastasis-associated genes［J］.Int J Cancer，2011，128（1）：216-226.

［16］Carbajo-Pescador S，Ordo?ez R，Benet M，et al.Inhibition of VEGF expression through blockade of Hif1α and STAT3 signalling mediates the anti-angiogenic effect of melatonin in HepG2 liver cancer cells［J］.Br J Cancer，2013，109（1）：83-91.

［17］Luwor RB，Baradaran B，Taylor LE，et al.Targeting Stat3 and Smad7 to restore TGF-β cytostatic regulation of tumor cells in vitro and in vivo［J］.Oncogene，2013，32（19）：2433-2441.

［18］Ma XT，Wang S，Ye YJ，et al.Constitutive activation of STAT3 signaling pathway in human colorectal carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2004，10（11）：1569-1573.

［19］Wang ZP，Jin HF，Xu RD，et al.Triptolide downregulates rac1 and the JAK/STAT3 pathway and inhibits colitis-related colon cancer progression［J］.Exp Mol Med，2009，41（10）：717-727.

［20］Corvinus FM，Orth C，Moriggl R，et al.Persistent STAT3 activation in colon cancer is associated with enhanced cell proliferation and tumor growth［J］.Neoplasia，2005，7（6）：545-555.

［21］龔龍波，羅學(xué)來，劉雙又，等.GRIM-19及靶基因產(chǎn)物STAT3與結(jié)直腸癌惡性程度的關(guān)系［J］.癌癥，2007，26（7）：683-687.

［22］Xiong H，Zhang ZG，Tian XQ，et al.Inhibition of JAK1，2/STAT3 signaling induces apoptosis，cell cycle arrest，and reduces tumorcell invasion in colorectal cancer［J］.Neoplasia，2008，10（3）：287-297.

［23］Xiong H，Hong J，Du W，et al.Roles of STAT3 and ZEB1 in E-cadherin downregulation and human colorectal cancer epithelial-mesenchymal transition［J］.J Biol Chem，2012，287（8）：5819-5832.

［24］Kusaba T，Nakayama T，Yamazumi K，et al.Activation of STAT3 is a marker of poor prognosis in human colorectal cancer［J］.Oncol Rep，2006，15（6）：1445-1451.

［25］Lassmann S，Schuster I，Walch A，et al.STAT3 mRNA and protein expression in colorectal cancer：effects on STAT3-inducible targets linked to cell survival and proliferation［J］.J Chin Pathol，2007，60（2）：173-179.

［26］Kawada M，Seno H，Uenoyama，et al.Signal transducers and activators of transcription 3 activation is involved in nuclear accumulation of beta-eatenin in eoloreetal cancer［J］.Cancer Ras，2006，66（2）：2913-2917.

［27］García-Sáez AJ.The secrets of the Bcl-2 family［J］.Cell Death Differ，2012，19（11）：1733-1740.

［28］Scheper MA，Nikitakis NG，Sauk JJ，et al.Survivin is a downstream target and effector of sulindac-sensitive oncogenic Stat3 signaling in head and neck cancer［J］.Int J Oral Maxillofac Surg，2007，36（7）：632-639.

［29］李瓊，朱玲.STAT3與結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展［J］.四川生理科學(xué)雜志，2013，35（2）：91-93.

［30］Tsareva SA，Moriggl R，Corvinus FM，et al.Signal transducer and activator of transcription 3 activation promotes invasive growth of colon carcinomas through matrix metalloproteinase induction［J］. Neoplasia，2007，9（4）：279-291.

［31］Yoon YK，Kim HP，Han SW，et al.KRAS mutant lung cancer cells are differentially responsive to MEK inhibitor due to AKT or STAT3 activation：implication for combinatorial approach［J］.Mol Carcing，2010，49（4）：353-362.

［32］金燦輝，陳建民，王公平，等.PTEN和STAT3在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19（6）：1184-1186.

［33］金燦輝，王愛紅，陳建民.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及臨床意義［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（16）：2988-2990.

［34］Wang S，Evers BM.Caco-2 cell differentiation is associated with a decrease in Stat protein levels and binding［J］.J Gastrointest Surg，1999，3（2）：200-207.

［35］李俊江，梁群英.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3在大腸癌中的表達(dá)及其與臨床病理因素的關(guān)系［J］.中國(guó)綜合臨床，2009，25（10）：1100-1102.

［36］馬向濤，王杉，杜如昱，等.癌基因Stat3與結(jié)直腸癌臨床病理特征的關(guān)系［J］.大腸癌外科研究，中華普通外科雜志，2002，17（7）：401-403.

［37］Musteanu M，Blass L，Mair M，et al.Stat3 is a negative regulator of intestinal tumor progression in Apc（Min）mice［J］.Gastroenterology，2010，138（3）：1003-1011.

（編輯 陳 姜）

Application of Nuclear Transcription Factor STAT3 in Colorectal Cancer

STAT3；結(jié)直腸癌；治療；轉(zhuǎn)移與預(yù)后

STAT3；colorectal cancer；treatment；metastasis and prognosis

R735.3

A

0258-4646（2015）01-0001-05