·綜述·

巨噬細(xì)胞極化在狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

胡瓊依王強(qiáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科， 上海200032)

Research Progress in Polarization of Macrophages in the Pathogenesis of Lupus NephritisHUQiongyiWANGQiang

DepartmentofDermatology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是累及多個(gè)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。狼瘡性腎炎(lupus nephritis, LN)是SLE最常見的臨床表現(xiàn)，也是致死和致殘的主要原因。巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在LN的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。巨噬細(xì)胞作為一類重要的人體固有免疫細(xì)胞，可多方面介導(dǎo)LN的發(fā)生與發(fā)展。一方面，作為抗原提呈細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過將自身抗原提呈給T細(xì)胞，使機(jī)體產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致LN；另一方面，巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生各種促炎介質(zhì)介導(dǎo)使LN發(fā)生。現(xiàn)對(duì)巨噬細(xì)胞與LN發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1巨噬細(xì)胞的亞型和命名

巨噬細(xì)胞由血循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞進(jìn)入外周組織分化而來(lái)，具有高度異質(zhì)性，其生物學(xué)功能因其定居的組織和局部微環(huán)境的不同而異。巨噬細(xì)胞是器官和系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)和效應(yīng)細(xì)胞，它的作用包括固有性及獲得性免疫、調(diào)節(jié)代謝、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、參與血管形成及細(xì)胞增殖等作用，在炎性反應(yīng)中充當(dāng)橋梁作用[1]。機(jī)體外周血中單核細(xì)胞遷移至血管壁并進(jìn)入各組織后分化為巨噬細(xì)胞，這個(gè)過程受到黏附分子、趨化因子以及微環(huán)境中的細(xì)胞因子的影響[2]。巨噬細(xì)胞的極化是指完全分化并定居于特定組織的巨噬細(xì)胞在外界的刺激下發(fā)生形態(tài)和功能上的改變，進(jìn)而成為具有顯著特征性差異的不同細(xì)胞群。定居于組織中的巨噬細(xì)胞根據(jù)激活方式和免疫功能的不同可分為經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞(classically activated macrophage, CAMs or M1)和替代激活的M2型巨噬細(xì)胞(alternatively activated macrophage, AAMs or M2)[3]。

2巨噬細(xì)胞亞型在LN中的功能

在LN發(fā)生發(fā)展的不同階段，腎臟的微環(huán)境隨之變化，使M1/M2型巨噬細(xì)胞處于動(dòng)態(tài)變化狀態(tài)，并進(jìn)一步影響LN的進(jìn)展和預(yù)后。在腎臟損傷前期， M1型巨噬細(xì)胞聚集到腎臟，分泌促炎因子，促進(jìn)腎臟細(xì)胞的損傷；在腎臟損傷后期，小管增生修復(fù)，腎臟中主要以 M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主，促進(jìn)上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)，若上皮細(xì)胞和血管不完全修復(fù)，則會(huì)促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化，導(dǎo)致腎臟纖維化[4]

2.1M1型巨噬細(xì)胞M1型巨噬細(xì)胞的激活主要依賴于脂多糖(LPS)、γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和顆粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的誘導(dǎo)。M1型巨噬細(xì)胞主要的表面標(biāo)志物為CD86和主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(MHCⅡ)。M1型巨噬細(xì)胞能分泌TNF-α、白介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-23、趨化因子配體-9(CXCL-9)、CXCL-10等促炎因子，合成環(huán)氧化酶-2(COX-2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)，增強(qiáng)抗原提呈能力和補(bǔ)體介導(dǎo)的吞噬能力，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)。此外，M1型巨噬細(xì)胞能促進(jìn)Th1免疫應(yīng)答[5]。狼瘡易感小鼠發(fā)生缺血再灌注損傷后，缺血后的腎小管細(xì)胞通過產(chǎn)生大量集落刺激因子介導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞的活化，加重修復(fù)功能障礙和炎性反應(yīng)，導(dǎo)致LN的發(fā)生[6]。Louren?o 等[7]研究顯示，拉喹莫德能緩解小鼠LN的發(fā)生，在處理組小鼠的脾臟和腎臟內(nèi)，發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞的數(shù)量和促炎因子TNF-α的分泌明顯減少，而抗炎因子IL-10大量表達(dá)，說明拉喹莫德通過誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而緩解LN的進(jìn)展。

2.2M2型巨噬細(xì)胞M2型巨噬細(xì)胞與M1型巨噬細(xì)胞明顯不同，根據(jù)其活化后不同的功能表型分為M2a、M2b和M2c型。M2a型細(xì)胞依賴于IL-4、IL-13的激活，分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)，合成精氨酸酶1和細(xì)胞外基質(zhì)，主要參與膠原產(chǎn)生、組織修復(fù)和傷口愈合，并促進(jìn)Th2免疫應(yīng)答。M2b的激活主要由免疫復(fù)合物和Toll樣受體介導(dǎo)，分泌IL-10，抑制細(xì)菌內(nèi)毒素引起的急性炎性反應(yīng)，促進(jìn) Th2免疫應(yīng)答；M2c由IL-10和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，分泌IL-10和TGF-β1，主要起到調(diào)節(jié)和抑制炎性反應(yīng)的作用[8]?；罨馨图?xì)胞來(lái)源的DNA誘導(dǎo)產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞易導(dǎo)致LN的發(fā)生，這種LN小鼠模型腎臟中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞主要為M2b型巨噬細(xì)胞[9]。Zizzo等[10]發(fā)現(xiàn)，在抗ds-DNA抗體和抗Ro-60抗體陽(yáng)性的LN患者血清里，M2c型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD163和Mer明顯升高，而且與疾病活動(dòng)程度有關(guān)。寄生蟲代謝產(chǎn)物ES-62處理LN小鼠2周后，腎臟中的免疫復(fù)合物和補(bǔ)體的沉積明顯減少，主要與M2型巨噬細(xì)胞在腎臟中的浸潤(rùn)明顯增加有關(guān)[11]。Bignon 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子受體1抑制劑會(huì)緩解LN小鼠的腎小球和腎小管的損傷，延緩蛋白尿的發(fā)生，認(rèn)為可能與腎臟內(nèi)的M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞數(shù)目減少有關(guān)。因此，通過檢測(cè)M1/M2 特征性標(biāo)志物，可以進(jìn)一步判斷疾病的轉(zhuǎn)歸。

3LN中巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控因子與治療靶點(diǎn)

巨噬細(xì)胞和LN的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，因此近年來(lái)對(duì)巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性和可塑性以及對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控因子的研究成為熱門。大量研究表明，巨噬細(xì)胞的極化與信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄因子、非編碼RNA、表觀遺傳學(xué)等都有關(guān)。這些調(diào)控機(jī)制的研究已深入到基因水平，對(duì)靶向性治療LN有重要的意義。

3.1核因子κB通路核因子-κB(nuclear factor -κB, NF-κB)是一類多效性的核轉(zhuǎn)錄因子，在LN病理發(fā)生中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。在LN患者和狼瘡鼠的腎臟病變組織中，發(fā)現(xiàn)NF-κB通路激活；同時(shí)，受NF-κB經(jīng)典通路調(diào)控的下游因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6 、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)等的表達(dá)也明顯增加。TNF-α通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞相關(guān)趨化因子的分泌，能加強(qiáng)腎單位對(duì)免疫復(fù)合物的反應(yīng)活性，包括誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。IL-6主要來(lái)源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在炎性區(qū)域，IL-6通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放趨化因子，促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)和單核/巨噬細(xì)胞遷移[13]。在所有符合WHO標(biāo)準(zhǔn)的LN患者腎臟組織中，發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白(high mobility group box-1 protein, HMGB1)沿著腎小球上皮和系膜分布[14]。這類蛋白能穩(wěn)定核小體結(jié)構(gòu)，但是從細(xì)胞核內(nèi)釋放后，就發(fā)揮促炎性作用，主要表現(xiàn)為促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟、促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)促炎因子的釋放。通過激活NF-κB通路，HMGB1調(diào)控細(xì)胞增殖相關(guān)性蛋白D1的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)系膜細(xì)胞的增殖，從而參與LN的病理過程[15]。腎小球內(nèi)NF-κB經(jīng)典通路的激活程度與SLE活動(dòng)指數(shù)及巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，NF-κB p65/p50能促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化。間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗炎和免疫抑制作用，狼瘡小鼠通過尾靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞28周后，發(fā)現(xiàn)腎臟炎性反應(yīng)緩解，這種作用主要通過增加M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量和吞噬能力來(lái)實(shí)現(xiàn)[17]。骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，這種調(diào)控與骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞抑制NF-κB通路有關(guān)[18]。我們近期的研究[19]同樣揭示，在MRL/lpr狼瘡小鼠模型中，用去甲澤拉木醛(T-96，一種具有重要免疫調(diào)節(jié)作用的雷公藤三萜類單體)干預(yù)治療后，狼瘡小鼠的 24 h尿蛋白量、血清抗雙鏈DNA抗體水平明顯降低，同時(shí)腎臟病理炎性反應(yīng)程度減輕，這主要與小鼠腎臟組織浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞減少，尤其是M1型細(xì)胞分泌產(chǎn)物IL-23和TNF-α的降低同時(shí)伴隨NF-κB通路的抑制有關(guān)。因此，通過選擇性抑制NF-κB通路，調(diào)控M1/M2型巨噬細(xì)胞分化/極化類型，可以作為治療LN的一個(gè)策略。

3.2IFN調(diào)節(jié)因子IFN調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor, IRF)是一類調(diào)節(jié)宿主防御功能的轉(zhuǎn)錄因子家族，目前發(fā)現(xiàn)有9個(gè)成員。 SLE中IFN-α表達(dá)明顯增加，主要誘導(dǎo)免疫耐受的破壞，促進(jìn)自身免疫反應(yīng)[20]。研究[21]表明，SLE中，有些基因僅在腎臟受累時(shí)發(fā)生去甲基化，如CD80、IFN誘導(dǎo)基因44、IFN誘導(dǎo)基因15 (IFN-stimulated gene 15, ISG15)、ISG20、整合素αX和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-12(PARP-12)；IRF7是這類基因的上游轉(zhuǎn)錄因子，而且IRF7等位基因與SLE患者腎臟受累有關(guān)。另外，IRF5通過Toll樣受體介導(dǎo)與SLE有關(guān)的促炎因子的分泌，如IL-6、IL-12、IL-17、IL-23 和 TNF-α[22]。IRF不僅能調(diào)節(jié)IFN-α的表達(dá)，而且在巨噬細(xì)胞極化中起著重要的調(diào)控作用。IRF3、IRF5能促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化，而IRF4能促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化[23]。通過對(duì)IRF進(jìn)行藥物干預(yù)，能使腎臟中M1/M2型巨噬細(xì)胞重新達(dá)到平衡狀態(tài)，進(jìn)而緩解LN的病理進(jìn)展。

3.3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription, STAT)是決定巨噬細(xì)胞極化的非常重要的調(diào)控因子。非受體型酪氨酸蛋白激酶(Janus kinase, JAK)是STAT的上游信號(hào)，能進(jìn)一步激活STAT通路。目前發(fā)現(xiàn)，STAT-1、STAT-3和STAT-6之間的平衡能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化[24]。IFN-γ通過下游信號(hào)促進(jìn)STAT-1磷酸化，誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞的活化；STAT3能調(diào)節(jié)炎性相關(guān)蛋白，在炎性反應(yīng)中起著重要作用，IL-10通過STAT-3促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的活化； IL-4和IL-13通過STAT-6促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞表型相關(guān)蛋白的表達(dá)，如精氨酸酶1、抵抗素樣分子α[25]。在SLE患者骨髓來(lái)源單核細(xì)胞內(nèi)，STAT-3的含量和活性均高于健康人。STAT3受到抑制后，LN小鼠體內(nèi)的總T細(xì)胞數(shù)目減少，T細(xì)胞的遷移能力減弱，抗體產(chǎn)生減少[26]。JAK/STAT通路抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)[27]。選擇性STAT信號(hào)通路抑制劑的開發(fā)和研究有望為L(zhǎng)N治療帶來(lái)突破。

3.4微小RNA最近研究[28]發(fā)現(xiàn)，在SLE 患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中，有6種微小RNA(microRNA,miRNA)功能失調(diào)，包括miRNA-21、 miRNA-25、 miRNA-125a、 miRNA-146a、 miRNA-148和miRNA-186，這些miRNAs調(diào)控SLE的免疫和炎性反應(yīng)。目前有多項(xiàng)關(guān)于miRNAs如何調(diào)控炎性疾病中巨噬細(xì)胞極化的研究。Banerjee等[29]研究發(fā)現(xiàn)， miRNA 125a-5p是通過依賴髓樣分化因子 (MyD88)的Toll樣受體途徑調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化；在miRNA 125a-5p缺陷的小鼠中，M1型巨噬細(xì)胞的表達(dá)產(chǎn)物TNF-α、IL-12和iNOS表達(dá)增加，M2型細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)物精氨酸酶1表達(dá)減少，miRNA 125a-5p過量表達(dá)的結(jié)果則相反；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，Krüppel樣因子(Krüppel-like factor 33，KLF33)是miRNA 125a-5p的靶基因，通過抑制KLF33的表達(dá)能調(diào)控巨噬細(xì)胞極化。此外，miRNA 17、miRNA 20a和miRNA 106a也能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能，其共同的靶基因是信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α，但是具體調(diào)節(jié)機(jī)制有待進(jìn)一步研究[30]。因此，通過表觀遺傳調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化可能成為L(zhǎng)N的治療方法之一。

4總結(jié)

總之，炎性作用是LN的啟動(dòng)反應(yīng)， 后期以纖維化為主。M1/M2型巨噬細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡在LN的不同階段受到破壞，與LN預(yù)后密切相關(guān)，這些巨噬細(xì)胞由多種信號(hào)通路調(diào)控。由于巨噬細(xì)胞具有可塑性，在微環(huán)境的作用下，不僅未分型的巨噬細(xì)胞會(huì)向某一類型極化，而且已經(jīng)分化的M1/M2型巨噬細(xì)胞也會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化。通過減少巨噬細(xì)胞數(shù)目或改變其表型治療LN，應(yīng)視LN活動(dòng)情況及病理類型而定。因此，對(duì)巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)調(diào)控因子進(jìn)行合理干預(yù)，以及逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的巨噬細(xì)胞極化失衡，有可能是治療LN的新靶點(diǎn)。

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中圖分類號(hào)R593.24

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

通訊作者王強(qiáng)，E-mail: wang.qiang@zs-hospital.sh.cn 徐燕，E-mail:xuyan3869@renji.com