陳利媛　龔枚★

慢性胰腺炎的疼痛治療研究進展

陳利媛龔枚★

慢性胰腺炎（CP）是各種不同原因造成的胰腺局部、節(jié)段性或彌漫性的慢性進展性炎癥，導(dǎo)致胰腺不可逆的損害。反復(fù)發(fā)作或持續(xù)性腹部疼痛是CP最突出的癥狀，＞90%的患者有不同程度的腹痛，嚴重影響生活質(zhì)量。隨著對CP認識的不斷深入，如何有效進行疼痛治療逐漸引起專家學(xué)者的重視。本文探討CP疼痛相關(guān)的內(nèi)科治療、內(nèi)鏡治療及外科手術(shù)干預(yù)等，以期觀察對CP疼痛的治療效果。

1　慢性胰腺炎的病因

長期過量飲酒、胰腺外傷和膽道疾病是CP的主要病因，另外還包括自身免疫因素、營養(yǎng)因素、遺傳因素、高鈣血癥、高脂血癥、特發(fā)性因素等。疼痛是CP最常見的臨床癥狀，并在長期的病程進展中及嚴重程度上具有高度的可變性。CP疼痛的發(fā)病機制是多因素的，包括胰腺內(nèi)高壓、動脈缺血及胰腺神經(jīng)源性改變或膽總管、十二指腸狹窄等。

2　內(nèi)科治療

全面評估臨床數(shù)據(jù)對CP疼痛的治療尤為重要，如疼痛的程度、致病因素、胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能以及影像學(xué)資料等。目前臨床上仍主張一種保守的逐級治療方案，首先從內(nèi)科藥物（如阿片類鎮(zhèn)痛藥）開始，若發(fā)現(xiàn)胰腺形態(tài)學(xué)上的異常（如導(dǎo)管異常），便采用內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療。

CP疼痛癥狀的內(nèi)科治療應(yīng)基于改善生活方式、控制飲食、戒煙限酒、積極治療膽道疾病等，進而達到止痛及減緩CP進展的目的。臨床上CP患者止痛藥物常包括胰酶制劑等非鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)痛藥物，亦可選用普瑞巴林作為輔助鎮(zhèn)痛藥［1］。胰酶可以抑制膽囊收縮素（CCK）的釋放，減緩其對胰腺的刺激，從而使疼痛得到緩解。CP患者外分泌不足使CCK刺激胰腺加重，故CCK受體阻斷藥（丙谷胺）也有一定止痛效果。H2受體阻斷藥或質(zhì)子泵抑制劑可使胰液分泌量降低，減小胰管內(nèi)壓力，還能增加胰酶制劑的療效，從而減輕疼痛。上述藥物無效時可試用生長抑素衍生物奧曲肽。鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)以非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚開始，必要時用曲馬多或丙氧酚類藥物。另外，針對疼痛治療還有抗氧化療法。Bhardwaj等［2］研究表明，抗氧化療法可減輕CP的疼痛程度并減緩疾病的進展。目前，內(nèi)科保守治療已成為CP疼痛的基本治療方法，能緩解部分患者的疼痛，但長期療效，其并不能延緩疾病進展。

3　內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療CP相關(guān)性疼痛具有簡單、有效、微創(chuàng)、能重復(fù)應(yīng)用等優(yōu)點，適用于多種原因引起的CP疼痛治療，如Oddi括約肌狹窄、胰管開口狹窄、膽總管下段狹窄和胰管結(jié)石等。內(nèi)鏡治療可完成胰管引流、假性囊腫引流或解除膽道梗阻等。部分學(xué)者認為，在治療慢性阻塞性胰腺炎患者疼痛時，內(nèi)鏡治療應(yīng)早于外科手術(shù)治療。

3.1體外沖擊波碎石術(shù)結(jié)合內(nèi)鏡治療 臨床上，約32%～90%的CP患者伴有胰管結(jié)石，胰管結(jié)石可導(dǎo)致流出道阻塞和胰管擴張、感染，從而產(chǎn)生疼痛癥狀。歐洲胃腸內(nèi)鏡協(xié)會（ESGE）在2012年制定的臨床指南中推薦將體外沖擊波碎石術(shù)（ESWL）作為無并發(fā)癥的CP患者和胰頭內(nèi)結(jié)石≥5mm伴有胰管阻塞患者的一線治療方法［3］。對結(jié)石直徑＞ 5mm且數(shù)量＞ 4個的患者，常規(guī)行ESWL術(shù)后，還應(yīng)配合經(jīng)內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影（ERCP）取出已碎結(jié)石。但即便上述內(nèi)鏡治療過程非常成功，如＞6～8周患者疼痛癥狀無明顯緩解，則需考慮使用其它治療方案。Seven等［4］研究顯示，ESWL與內(nèi)鏡結(jié)合的治療方法可使48%～ 91%的CP患者疼痛癥狀完全或部分緩解，結(jié)石徹底清除率可達39%～76%。但是，Dumonceau等學(xué)者［5］通過一項比較ESWL與ESWL結(jié)合內(nèi)鏡引流術(shù)治療伴有鈣化或梗阻的CP患者的隨機對照試驗研究，發(fā)現(xiàn)兩種治療方案疼痛復(fù)發(fā)率分別為38%和45%。由此可以看出，雖然ESWL結(jié)合內(nèi)鏡治療可有效地緩解胰管結(jié)石造成的疼痛，并有望成為CP疼痛的一種有效治療方法，但該方案必須在充足的經(jīng)驗和專業(yè)設(shè)備下，其才能實行，相關(guān)長期療效也有待進一步探究。

3.2支架置入 Rosch等［6］研究發(fā)現(xiàn)約1/3的CP患者同時伴有胰管結(jié)石和狹窄，約50%有胰管狹窄但不伴有結(jié)石，而后者可考慮內(nèi)鏡直視下支架置入術(shù)治療慢性難治性疼痛。胰管內(nèi)放置支架的目的是通過擴張狹窄的胰管改善引流情況，進而緩解患者的疼痛癥狀。Cahen等［7］研究認為，胰管支架置入術(shù)的成功率85%～98%，經(jīng)14～ 69個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的長期疼痛緩解率達52%～90%。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，自膨脹金屬支架已開始應(yīng)用于臨床，給操作者帶來一定的便利性，但由于其易發(fā)生功能障礙、性質(zhì)不穩(wěn)定，并未大范圍推廣應(yīng)用［8］。

4　外科手術(shù)治療

在CP的早期階段采用外科手段干預(yù)可減輕疼痛癥狀，并減緩疾病進展的速度、延緩胰腺功能的惡化，較內(nèi)科保守治療具有明顯的、更好的疼痛緩解率以及胰腺內(nèi)、外分泌功能改善。手術(shù)的目的在于解除胰管梗阻，保證胰液和膽汁流出的通暢，從而緩解疼痛。當(dāng)出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的頑固性疼痛時，需考慮手術(shù)治療。臨床上可采用不同的手術(shù)方式治療CP的疼痛，不同國家、不同醫(yī)生采取的術(shù)式也常不同。術(shù)式的選擇通?；谝认俦旧淼男螒B(tài)特征及其周圍器官的功能狀態(tài)，如炎癥的范圍，胰管擴張或膽總管、十二指腸狹窄的情況等。

4.1外科引流術(shù) 外科引流術(shù)即胰空腸吻合術(shù)，是伴有胰管擴張但胰頭正常的CP患者最常見的手術(shù)方式。動物試驗研究顯示，當(dāng)CP早期進行引流術(shù)時，可明顯改善胰腺形態(tài)學(xué)特征和胰腺外分泌功能［9］。Van等［10］證明施行胰空腸吻合術(shù)后，患者的復(fù)發(fā)率及病死率均明顯降低，約80%的患者在接受該手術(shù)后疼痛可達到迅速及持續(xù)緩解，而且這種手術(shù)方法可最大程度的保留胰腺實質(zhì)，從而更好地保護胰腺的正常功能。但是，外科引流術(shù)并不能解決CP持續(xù)性炎癥的問題，也不能讓大部分患者達到長期疼痛緩解的目的。雖然外科引流術(shù)已被證實在治療晚期慢性阻塞性胰腺炎患者中的療效優(yōu)于內(nèi)鏡下引流術(shù)，但在何時以及何種情況下采用內(nèi)鏡或手術(shù)干預(yù)方面尚未達成共識。

4.2引流與手術(shù)切除結(jié)合 對于炎癥范圍擴大、胰頭和胰管擴張的CP患者，引流聯(lián)合局部炎癥組織切除是一種有效的疼痛治療方法。它包括四種術(shù)式：Frey術(shù)式、Beger術(shù)式、Berne術(shù)式 和 Izbicki術(shù)式。其中，F(xiàn)rey術(shù)式包括胰空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)；Beger術(shù)式即完整的胰頭切除術(shù)（保留十二指腸）與胰空腸端端吻合術(shù)；Berne 和 Izbicki術(shù)式是前兩者的改進，其原則是保留盡可能多的胰腺組織。Berne術(shù)式包括胰頭局部切除術(shù)，但不包含整個胰腺的處理和胰空腸吻合術(shù)，Izbicki改良術(shù)包括胰腺腹側(cè)縱向V形切除術(shù)聯(lián)合縱向胰腸吻合術(shù)。Mihaljevic等［11］研究顯示，F(xiàn)rey與Beger術(shù)式在疼痛緩解，胰腺內(nèi)、外分泌功能不全和生活質(zhì)量改善方面無統(tǒng)計學(xué)差異，但Frey術(shù)式較Beger術(shù)式并發(fā)癥少；Beger術(shù)式有20%的術(shù)后復(fù)發(fā)率，而Frey術(shù)式僅9%。K?ninger等［12］發(fā)現(xiàn)，Berne術(shù)式與胰十二指腸切除術(shù)疼痛緩解率相似，分別為85%和90%，但Berne術(shù)式擁有更短的手術(shù)時間及住院時間；而Izbicki改良術(shù)疼痛完全緩解率達73%。Keck等［13］還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)rey術(shù)式具有縮短手術(shù)時間和降低胰腺吻合口漏發(fā)生率的優(yōu)點。由此可以看出，不同的術(shù)式有不同的優(yōu)點，需針對疼痛特點及胰腺炎的病理特征進一步選擇。

4.3手術(shù)切除 手術(shù)切除包括胰十二指腸切除術(shù)、保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)（PPPD）、遠端胰腺切除術(shù)和胰島移植聯(lián)合全胰切除術(shù)。研究表明，胰十二指腸切除術(shù)和PPPD可使75%～95%的患者達到長期疼痛緩解，且病死率＜5%，但并發(fā)癥發(fā)生率較高約20%～40%。遠端胰腺切除術(shù)一般只適用于病變局限于胰尾的患者，該術(shù)式復(fù)發(fā)率15%～31%，術(shù)后疼痛緩解率57%～90%。另外，胰島移植聯(lián)合全胰切除術(shù)較少直接應(yīng)用于疼痛治療，當(dāng)上述術(shù)式無效時可考慮采用，其疼痛完全緩解率達81%［14］。Sutherland等［15］研究表明，在施行胰島移植聯(lián)合全胰切除術(shù)后2年，23%的患者術(shù)前、術(shù)后疼痛評分相差不大，40%的患者仍在使用阿片類鎮(zhèn)痛藥?？傊瑢τ谝恍┨厥獾暮桶橛蓄B固性疼痛的CP患者，手術(shù)治療雖是一種有效的疼痛緩解方式，但仍有一部分患者不能獲得滿意的療效。

4.4腹腔神經(jīng)叢阻滯或內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù) 目前，腹腔內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)和CT、超聲內(nèi)鏡下或經(jīng)皮腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)等微創(chuàng)治療正逐漸應(yīng)用于臨床，適用于既往藥物、內(nèi)鏡治療或手術(shù)干預(yù)失敗且疼痛仍劇烈的患者。腹腔內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)具有良好的短期疼痛緩解效果，并可延緩疾病惡化及進展，平均成功率達62%［16］。Kaufman等［17］研究稱，腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)可使50%～60%的患者短期疼痛緩解，在疼痛緩解時間方面，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的方法明顯優(yōu)于CT引導(dǎo)下的腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)，但兩者均不能延緩疾病的進展。

晚期CP采用手術(shù)治療的患者，疼痛完全或部分緩解率明顯優(yōu)于內(nèi)鏡治療組。Laramee等［18］發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)論，而且手術(shù)治療比內(nèi)鏡更為快捷、方便。此外，大約有一半行內(nèi)鏡治療后的患者在隨訪期間需要再次接受手術(shù)治療。由此可見，手術(shù)治療可能優(yōu)于內(nèi)鏡治療。如果患者經(jīng)過內(nèi)鏡及外科治療后，疼痛仍未緩解，就需要疼痛或心理學(xué)醫(yī)師聯(lián)合診治。

5　展望

CP的疼痛治療在不斷發(fā)展，但復(fù)發(fā)、難治始終是不可避免的難題。臨床上治療方法主要涉及內(nèi)科、內(nèi)鏡、外科及綜合治療等，但目前研究CP的疼痛相關(guān)治療還存在諸多問題，如內(nèi)科給藥方式的優(yōu)化、治療持續(xù)時間、早期外科干預(yù)的時機等均有待進一步解決。另外，也還需要完善相關(guān)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。

1Olesen SS，Bouwense SA，Wilder-Smith OH，et al. Pregabalin reduces pain in patients with chronic pancreatitis in a randomized， controlled trial. Gastroenterology，2011，141（2）：536～543.

2Bhardwaj P，Garg PK，Maulik SK，et al. A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology，2009，136（1）：149～159.

3Dumonceau JM，Delhaye M，Tringali A，et al.Endoscopic treatment of chronic pancreatitis： European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE） Clinical Guideline. Endoscopy，2012，44（8）：784～800.

4Seven G，Schreiner MA，Ross AS，et al.Long-term outcomes associated with pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy for chronic calcific pancreatitis. Gastrointest. Endosc. 2012，75（5）：997～1004.

5Dumonceau JM，Costamagna G，Tringali A，et al. Treatment for painful calcified chronic pancreatitis： extracorporeal shock wave lithotripsy versus endoscopic treatment： a randomised controlled trial. Gut，2007，56（4）：545～552.

6Rosch T，Daniel S，Scholz M，et al. Endoscopic treatment of chronic pancreatitis： a multicenter study of patients with long-term follow-up. Endoscopy，2002，34（10）：765～771.

7Cahen DL，Gouma DJ，Nio Y，et al. Endoscopic versus surgical drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. N. Engl. J. Med. 2007，356（7）：676～684.

8Moon SH，Kim MH，Park do H，et al.Modified fully covered selfexpandable metal stents with antimigration features for benign pancreatic-duct strictures in advanced chronic pancreatitis， with a focus on the safety profile and reducing migration. Gastrointest. Endosc. 2010，72（1）：86～91.

9Lamme B，Boermeester MA，Straatsburg IH，et al.Early versus late surgical drainage for obstructive pancreatitis in an experimental model. Br. J. Surg. 2007，94（7）：849～854.

10Van der Gaag NA，Van Gulik TM，Busch OR，et al.Functional and medical outcomes after tailored surgery for pain due to chronic pancreatitis.Ann Surg，2012，255（4）：763～770.

11Mihaljevic AL，Kleeff J，F(xiàn)riess H.Beger's operation and the Berne modification：origin and current results.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2010，17（6）：735～744.

12Koninger J，Seiler CM，Sauerland S，et al.Duodenum-preserving pancreatic head resection--a randomized controlled trial comparing the original Beger procedure with the Berne modification （ISRCTN No. 50638764）. Surgery，2008，143（4）：490～498.

13Keck T，Wellner UF，Riediger H，et al.Long-term outcome after 92 duodenum-preserving pancreatic head resections for chronic pancreatitis：comparison of Beger and Frey procedures.J Gastrointest Surg，2010，14（3）：549～556.

14Forsmark CE.Management of chronic pancreatitis. Gastroenterology，2013，144（6）：1282～1291.

15Sutherland DE，Radosevich DM，Bellin MD，et al.Total pancreatectomy and islet autotransplantation for chronic pancreatitis.J Am Coll Surg，2012，214（4）：409～424.

16Issa Y，Ahmed Ali U，Bouwense SA，et al.Preoperative opioid use and the outcome of thoracoscopic splanchnicectomy in chronic pancreatitis：a systematic review.Surg Endosc，2014， 28（2）：405～412.

17Kaufman M，Singh G，Das S，et al.Efficacy of endoscopic ultrasoundguided celiac plexus block and celiac plexus neurolysis for managing abdominal pain associated with chronic pancreatitis and pancreatic cancer. J Clin Gastroenterol，2010，44（2）：127～134.

18Laramee P，Wonderling D，Cahen DL，et al.Trial-based costeffectiveness analysis comparing surgical and endoscopic drainage in patients with obstructive chronic pancreatitis.BMJ Open，2013，3（9）：e003676.

610075 成都中醫(yī)藥大學(xué)（陳利媛）610072 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（龔枚）