程永清綜述，田有勇審校

帕金森病(PD)是全球第二大神經(jīng)變性病，尚缺乏有效的治療方法，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。但研究表明，PD 發(fā)生與基因、環(huán)境、自然老化等多因素相關(guān)［1］。而吸煙與帕金森病的關(guān)系受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)就吸煙對PD 影響方面相關(guān)研究作一綜述。

1 吸煙對PD 具有神經(jīng)保護(hù)作用

1959 年，研究首次發(fā)現(xiàn)PD 患者吸煙的比例高于非PD患者［2］，1968 年Nefzger MD 第一次報(bào)道吸煙可能是PD 的保護(hù)因素［3］。近幾十年，超過60 個流行病學(xué)研究證明，吸煙能減低PD 的發(fā)病風(fēng)險及病情嚴(yán)重度［4］。且有研究報(bào)道，吸煙量越大、時間越長，則患者PD 發(fā)生率越低，對于已經(jīng)戒煙者，隨著戒煙時間的延長，其對PD 保護(hù)作用減低。但這些研究結(jié)果并不具有完全一致性［5］。為進(jìn)一步明確吸煙與PD 之間的關(guān)系，Kiyohara 等［6］對54 項(xiàng)流行病學(xué)研究進(jìn)行了meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前吸煙者罹患PD 風(fēng)險較不吸煙者低63%，而既往吸煙者(現(xiàn)已戒煙)較不吸煙者低41%。該研究結(jié)果顯示吸煙是PD 的保護(hù)因素，同時也表明當(dāng)前吸煙比既往吸煙對PD 的保護(hù)作用更顯著。

此外，有關(guān)于被動吸煙與PD 相關(guān)性的流行病學(xué)研究表明被動吸煙有減低PD 發(fā)病風(fēng)險的趨勢［7，8］。另有研究報(bào)道，PD 者比正常人更易戒煙，且戒煙越早的人罹患PD 風(fēng)險越高，這提示戒煙或可增加PD 發(fā)病風(fēng)險。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PD 戒煙年限平均約為10 y 左右，剛好對應(yīng)了PD 患者Hoehn-Yahr 分期1、2 兩期，從而有人提出新假說:易于戒煙可能是PD 的一個極早期非運(yùn)動方面的表現(xiàn)，類似于PD 早期嗅覺減退、便秘等癥狀。他們同樣大膽提出，諸多流行病學(xué)研究證實(shí)的吸煙的積極作用很可能是逆向的因果關(guān)系，而不是吸煙的保護(hù)作用［5，9，10］。

近期有研究報(bào)道，吸煙對PD 嗅覺減退有保護(hù)作用。既往認(rèn)為吸煙本身對嗅覺可能產(chǎn)生不利影響，但研究發(fā)現(xiàn)，PD吸煙者的嗅覺評分明顯好于不吸煙者，而在正常對照組中卻沒有明顯差異或吸煙者更差［11］。其具體機(jī)制尚不清楚，但二者是否具有明確相關(guān)性，目前缺乏大樣本研究支持，有待進(jìn)一步研究。

2 相關(guān)作用機(jī)制研究

吸煙的神經(jīng)保護(hù)作用更多的被歸功于尼古丁，但其實(shí)香煙中含有成百上千種物質(zhì)，其神經(jīng)保護(hù)相關(guān)作用機(jī)制尚不明確，現(xiàn)在多認(rèn)為其主要通過煙堿型膽堿能受體(nAChRs)途徑發(fā)揮作用。

2.1 煙堿型膽堿能受體(nAChRs)途徑 研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁可作用于腦部紋狀體、黑質(zhì)、皮質(zhì)、小腦等多處神經(jīng)細(xì)胞使之抵御包括谷氨酸鹽、β 淀粉酶、乙醇等誘發(fā)神經(jīng)損害。這提示，尼古丁對腦部各區(qū)域環(huán)境毒素?fù)p害具有廣泛保護(hù)作用［12］。

尼古丁通常通過激動外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的nAChR 發(fā)揮作用。與PD 病理最為相關(guān)的是存在于紋狀體束中的受體，紋狀體黑質(zhì)通路中表達(dá)著多種多樣的受體亞型，其中主要的是α7 與β2nAChR，后者又常與α4、α6 結(jié)合形成主要的亞種群。

尼古丁乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)腦部許多區(qū)域突觸傳導(dǎo)和突觸重塑，通過激動多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞膜的nAChRs 可直接促進(jìn)多巴胺(DA)的釋放。而這些受體鈣、鈉、鉀等離子門控通道的激活能增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平引起細(xì)胞膜去極化，進(jìn)一步促進(jìn)其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。此外，突觸后膜nAChR 的激活，可刺激下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在細(xì)胞水平增加磷脂酰激酶PI3K、Akt 蛋白、Bcl 蛋白的相關(guān)表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)退行性變有保護(hù)作用［5，13］。

尼古丁可激活膽堿能抗炎通路發(fā)揮抗炎作用。研究表明，通過作用于α7nAChR，可抑制相關(guān)炎癥因子［如巨噬細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子-kB(NFkB)等］的激活及免疫細(xì)胞腫瘤壞死因子(TNF)等的釋放［14］。動物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，伴α7nAChR遺傳基因缺失的小鼠，其相關(guān)炎癥因子，如TNF-α、γ-IFN、IL-6 等顯著增加。這表明，α7nAChRs 與細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生相關(guān)。

有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尼古丁增加成纖維細(xì)胞生長因子2 及其他衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)。且這種上調(diào)作用會被nAChR拮抗劑所拮抗。這進(jìn)一步表明，尼古丁的神經(jīng)保護(hù)影響是由于nAChRs 的激活，增加了多巴胺神經(jīng)元的存活(通過激活抗凋亡因子)，防止紋狀體的神經(jīng)性退變，從而對抗PD。

正因?yàn)閚AChR 的激活可促進(jìn)DA 釋放、激活抗炎反應(yīng)及增加神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，且促進(jìn)受到PD 累及的腦區(qū)的神經(jīng)元的存活。許多的nAChR 亞型(例如α7、α6β2、α4β2)被認(rèn)為可以作為PD 的一個治療靶點(diǎn)。

2.2 非nAChRs 途徑 尼古丁除了發(fā)揮膽堿能作用，還可減少腦內(nèi)有毒蛋白α 突觸核蛋白、Aβ 蛋白等的沉積。研究發(fā)現(xiàn)，煙草中的尼古丁及低濃度對苯二酚等能穩(wěn)定α-突觸核蛋白的可溶性寡聚形式從而抑制突觸蛋白纖維形成。同樣的研究還發(fā)現(xiàn)它們同樣能抑制體內(nèi)外Aβ 沉積［15］。另有研究發(fā)現(xiàn)尼古丁可吸附于α 突觸核蛋白從而引起其結(jié)構(gòu)改變，這一變化會影響蛋白的沉積［16］。最近，還有人提出，炎癥反應(yīng)會促進(jìn)胃腸道α 突觸蛋白的沉積，吸煙可通過改變胃腸道菌群減少胃腸道炎癥反應(yīng)，從而減少α 突觸蛋白的沉積及蛋白向中樞的傳導(dǎo)［17］。這一影響可明顯減低發(fā)生PD 及其他神經(jīng)退行性病變的風(fēng)險。此外，尼古丁還可作為一種抗氧化劑，抑制線粒體復(fù)合物1 活性，從而減少氧自由基的形成，抑制氧化應(yīng)激對神經(jīng)細(xì)胞的損害。

除了尼古丁，煙草中的一些其它成分也可通過非nAChRs 途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。例如2，3，6-三甲基-1，4-萘醌(TMN)，這是一種單胺類氧化酶(MAO)A 和B 的抑制劑，動物實(shí)驗(yàn)表明它能抵御1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，減少內(nèi)源性多巴胺代謝及氧化應(yīng)激反應(yīng)。同時它還可阻斷MAO 介導(dǎo)的外源性毒素反應(yīng)。MAO-B 抑制劑能改善PD 癥狀，減慢多巴胺代謝延緩PD 進(jìn)展，治療作用明確，已被廣泛用于臨床［18］。

煙草中還含有成百上千種其他不同的物質(zhì)，這些物質(zhì)與PD 是否具有相關(guān)性及其具體的作用機(jī)制目前尚不明確，還有待更進(jìn)一步的研究。

3 潛在治療作用

3.1 對PD 運(yùn)動癥狀的治療作用 目前已知吸煙和PD發(fā)生率之間存在負(fù)相關(guān)性，尼古丁能調(diào)節(jié)多巴胺從紋狀體的釋放。增強(qiáng)的突觸多巴胺能水平，理論上有改善黑質(zhì)紋狀體損傷而引起的運(yùn)動癥狀的可能。

有學(xué)者對果蠅進(jìn)行試驗(yàn)表明，尼古丁可減少果蠅的壽命及相關(guān)的運(yùn)動癥狀。為了明確尼古丁是否能減輕PD 運(yùn)動損傷，還有人利用PD 大鼠和猴子的動物模型進(jìn)行了相關(guān)研究，但結(jié)果缺乏一致性。有結(jié)果顯示，無論P(yáng)D 大鼠還是猴子動物模型，尼古丁并不改善或者惡化PD 黑質(zhì)紋狀體損傷相關(guān)的運(yùn)動功能障礙［19］。也有研究表明，運(yùn)用尼古丁微泵作用于PD 大鼠模型，可改善其前肢活動障礙及步態(tài)異常［20］。

此外，大量臨床研究也已開展，只有約一半的研究回報(bào)了陽性的結(jié)果。結(jié)果的不一致性可能與各項(xiàng)研究中尼古丁使用形式、使用劑量、使用時間的差異性相關(guān)，還可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)相關(guān)，而安慰劑作用可能也對結(jié)果有一定影響。要得出確切結(jié)論，更大型的雙盲對照試驗(yàn)可能仍是必要的。

3.2 尼古丁減少左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥 在探索尼古丁對于左旋多巴治療的PD 動物模型作用的同時，還檢測了它對于左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥發(fā)生率的影響。左旋多巴相關(guān)異動癥在大多數(shù)長期使用左旋多巴的患者中均出現(xiàn)，明顯影響患者生活質(zhì)量。金剛烷胺是少數(shù)幾個能治療左旋多巴相關(guān)異動癥的藥物，但其作用有限且作用時間短［1］。

利用PD 大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尼古丁使用可使異動癥的發(fā)生率減低50%。在PD 猴子模型中有著同樣的結(jié)果［12］。

一項(xiàng)最新實(shí)驗(yàn)，將兩種β2 nAChR 激動劑，ABT-089 和ABT-894，分別作用于有異動癥的PD 猴子模型。每組均設(shè)安慰劑治療組、nAChR 激動劑治療組、尼古丁治療組。結(jié)果與安慰劑組相比ABT-089 者異動癥發(fā)生率減低30%～50%，尼古丁使用者減低70%，與尼古丁類似，ABT-894 使用者也減低70%。這一證據(jù)表明，尼古丁作為一種nAChRs 激動劑，可減輕PD 左旋多巴誘發(fā)的異動癥［21］。

3.3 尼古丁不能修復(fù)已經(jīng)形成的神經(jīng)損傷 尼古丁對PD 有明確的神經(jīng)保護(hù)作用，但其能否修復(fù)已經(jīng)形成的神經(jīng)損傷尚不清楚。為此，有學(xué)者利用經(jīng)典的6 羥基多巴胺(6-OHDA)大鼠和MPTP 猴子模型進(jìn)行了對照研究［19］，在大鼠組中，利用6-OHDA 對大鼠特定腦區(qū)造成損傷，其中一組在損傷前及損傷后均給予尼古丁處理，另一組在損毀后2 w 給予尼古丁處理。結(jié)果，在損毀前后均給予尼古丁處理的大鼠，其行為學(xué)損傷及紋狀體多巴胺缺失的程度方面均較低，另外一組，當(dāng)6-OHDA 誘導(dǎo)的神經(jīng)退變已經(jīng)形成后，尼古丁并不能改善這些評估指標(biāo)。同樣的在MPTP 猴子模型中也證實(shí)，尼古丁對于先前已經(jīng)存在的黑質(zhì)紋狀體的損傷不具有神經(jīng)保護(hù)作用［22］。

這些研究數(shù)據(jù)表明尼古丁并不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的多巴胺神經(jīng)元損傷，但是它能影響神經(jīng)退變的進(jìn)程，延緩疾病進(jìn)展。香煙中的多種物質(zhì)對PD 具有明確神經(jīng)保護(hù)作用，減低PD 發(fā)病風(fēng)險，或許還能減輕PD 相關(guān)非運(yùn)動癥狀，如嗅覺障礙。尼古丁還可明顯減低左旋多巴誘發(fā)的異動癥，但對改善PD 運(yùn)動癥狀作用尚不明確。尼古丁對PD 具有一定潛在治療作用，但其是否具有被用于臨床的可能性尚待更深入研究。

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