·綜述·

直腸前切除綜合征的研究進(jìn)展

劉曉波童衛(wèi)東

作者單位：400042 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所普通外科

隨著全直腸系膜切除(Total mesorectal excision，TME)、新輔助治療理念在直腸癌外科治療中的規(guī)范化應(yīng)用，以及各種微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用，直腸癌患者五年預(yù)期生存率達(dá)70%，局部復(fù)發(fā)率小于10%，同時(shí)直腸癌保肛率已經(jīng)達(dá)到80%以上。其中絕大部分為直腸前切除后低位或超低位吻合的病人，這部分病人中90%在術(shù)后存在不同程度的排便功能障礙，如便意頻繁、排便頻率增加、便急、排出困難、肛門墜脹、排便失禁等。直腸癌根治低位或超低位吻合術(shù)后出現(xiàn)的這一系列排便困難癥狀群，稱為前切除綜合征(Anterior resection syndrome，ARS)。部分學(xué)者認(rèn)為ARS也可以簡單定義為直腸切除術(shù)后結(jié)直腸及排便功能紊亂導(dǎo)致生活質(zhì)量下降的一組癥狀[1]。其發(fā)生機(jī)制與直腸切除重建腸道連續(xù)性后，新建直腸容積減小以及腸神經(jīng)系統(tǒng)的連續(xù)性被打斷有關(guān)[2]。

一段時(shí)間以來，ARS被認(rèn)為是暫時(shí)性的，大部分患者的癥狀能夠在術(shù)后12個月內(nèi)緩解。但研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者在術(shù)后15年仍有排便困難等癥狀存在。盡管隨著時(shí)間的推移ARS的癥狀可能有所減輕，但總體來說ARS是一個永久性的結(jié)果而不是短暫的術(shù)后應(yīng)激性改變[3]。

長期以來人們更多地注重腫瘤的規(guī)范化治療、手術(shù)技術(shù)與生存率等，對術(shù)后排便功能的恢復(fù)以及生活質(zhì)量狀況關(guān)注不夠。本文對ARS的病理生理機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)因素以及防治措施綜述如下。

一、ARS產(chǎn)生的原因與機(jī)制

(一)新建直腸的容量和順應(yīng)性變化

部分或者大部分直腸切除后，一般采用降結(jié)腸或者乙狀結(jié)腸與末段直腸吻合。因此，新的直腸其實(shí)是由降結(jié)腸或者乙狀結(jié)腸所替代形成的，原本無儲存糞便的功能，其腸腔直徑小于直腸，并存在吻合口瘢痕的限制，容量顯著下降。排糞造影也顯示新建直腸比正常直腸容積小，肛管測壓顯示最大耐受容積也顯著降低[4]。另外，結(jié)腸的感覺功能、運(yùn)動及張力不同于直腸，導(dǎo)致新直腸的順應(yīng)性降低，對腸內(nèi)容物的感知功能嚴(yán)重削弱。

直腸前切除術(shù)后新直腸的儲便功能受到了極大的削弱，充滿糞便的新建直腸可刺激引起腸道收縮，因?yàn)樾陆ㄖ蹦c的容量和順應(yīng)性都受到削弱，大便次數(shù)不可避免的增多，出現(xiàn)便意頻繁。這也是臨床上有時(shí)采用乙狀結(jié)腸貯袋增加新建直腸容量以防治ARS的原因[5]。肛管直腸角是肛管與直腸形成的自然夾角。正常狀況下較為銳利并處于折疊狀態(tài)。排糞過程中，其角度變寬變鈍有利于糞便排出。排糞造影研究顯示ARS病人肛管直腸角增大，腸系膜位于新建直腸之后，在新建直腸后部盆壁之間形成一個空間，導(dǎo)致新建直腸與肛管形成肛管直腸角是鈍角，部分患者甚至近乎直線(180度)。也有部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)中游離直腸周圍間隙，術(shù)后炎性反應(yīng)可導(dǎo)致新建直腸的彈性下降[6]。Iizuka等[7]研究認(rèn)為ARS的便頻和便急癥狀與乙狀結(jié)腸到新建直腸的傳輸波消失同時(shí)出現(xiàn)的痙攣波有關(guān)。TABE等[8]將20只健康狗分為對照、去神經(jīng)組、腸橫切組和直腸前切除組(橫切加去神經(jīng))，通過計(jì)算結(jié)腸遷移性運(yùn)動復(fù)合波(colonic migrating motorcomplexes，CMMCs)和結(jié)腸非遷移性運(yùn)動復(fù)合波(colonic non-migrating motorcomplexes，CNMCs)比較它們術(shù)后的腸道動力和排便紊亂情況，結(jié)果顯示排便紊亂主要與腸動力改變有關(guān)，而去神經(jīng)支配可能是主要原因。他們的試驗(yàn)顯示直腸前切除術(shù)組的動物結(jié)腸傳輸速度加快，導(dǎo)致腸內(nèi)容物呈現(xiàn)水樣便。

(二)肛管括約肌功能損傷

肛管括約肌復(fù)合體包括功能完整的內(nèi)括約肌、外括約肌、聯(lián)合縱肌等。腔內(nèi)超聲可檢測括約肌的完整性，而肛管直腸測壓法可評估肛管括約肌的功能狀況。內(nèi)括約肌主要維持肛管的閉合狀態(tài)，內(nèi)外括約肌共同收縮使得肛管在安靜情況下處于一種高壓狀態(tài)，形成高于直腸靜息壓的肛管靜息壓，這形成了阻擋糞便與氣體的天然屏障。內(nèi)括約肌屬于平滑肌，接受盆腔內(nèi)臟神經(jīng)的副交感神經(jīng)支配，不能隨意控制。外括約肌屬于橫紋肌，可自我控制，受陰部神經(jīng)第一支直腸下神經(jīng)支配。神經(jīng)與內(nèi)括約肌的直接損傷可導(dǎo)致被動失禁(直腸內(nèi)容物的無意識失禁)；而外括約肌損傷通常導(dǎo)致糞便的急性失禁(不能控制的迫切的有意識的失禁)。對手術(shù)前后括約肌功能的評測研究發(fā)現(xiàn)，直腸切除術(shù)后肛管靜息壓下降，隨著時(shí)間的推移并沒有完全恢復(fù)，且最大收縮壓也下降(反應(yīng)外括約肌壓力)。肛管括約肌功能降低可能由于盆壁分離時(shí)損傷了相應(yīng)的支配神經(jīng)或者超低位吻合時(shí)切除了部分的內(nèi)括約肌，或者使用吻合器時(shí)損傷了內(nèi)括約肌。

研究顯示吻合口以下存留3~3.5 cm直腸粘膜的患者生活質(zhì)量結(jié)局明顯優(yōu)于存留2~3 cm的患者[9]。Tomita等[10]觀察了38例直腸癌術(shù)后吻合口高度對排便功能的影響，發(fā)現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)糞便污染的病人平均離肛緣吻合口高度低于無糞便污染的病人。有時(shí)吻合口缺血、吻合腸道過短導(dǎo)致系膜張力過大也影響括約肌功能。

(三)肛管直腸抑制反射等神經(jīng)通路的異常

直腸肛門反射(rectalanal reflexes，RAR)包括直腸肛門收縮反射(rectalanal Contraction reflexes，RACR)和直腸肛管抑制反射(Rectoanal inhibitory reflex，RAIR)，這兩種反射在大便節(jié)制功能中起著重要的作用。正常的RAIR是由直腸內(nèi)容物充盈膨脹所誘發(fā)的反射，這是一下行性傳出氮能神經(jīng)在肛管直腸通路的表現(xiàn)。直腸癌根治手術(shù)后導(dǎo)致下行神經(jīng)通路被破壞，該反射消失。RAIR被破壞的后果是大腦皮層對某些腸內(nèi)容物的認(rèn)知削弱，比如直腸內(nèi)氣體或者糞便，這樣直腸協(xié)同運(yùn)動的整體被破壞，甚至可以出現(xiàn)反常收縮，大大影響了肛門的排便節(jié)制功能。

低位前切除手術(shù)尤其是超低位前切除術(shù)，由于較低位的橫斷了直腸，使得直腸的傳入神經(jīng)纖維破壞，腸壁的感受器也隨之減少，使肛門直腸反射中斷或部分中斷，而且術(shù)中分離盆腔也導(dǎo)致了部分支配腸壁的神經(jīng)受損。Horgan等[11]在犬ARS模型的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6~10個月通過微型傳感器可以測量到RAIR有恢復(fù)現(xiàn)象，而且組織染色觀察到經(jīng)由吻合疤痕的腸壁內(nèi)自主神經(jīng)的再生，這一現(xiàn)象可能是RAIR再現(xiàn)的形態(tài)學(xué)依據(jù)。直腸癌手術(shù)時(shí)還可能損傷腸系膜下動脈周邊和直腸后方的交感性下腹下神經(jīng)叢，以及直腸側(cè)方的交感副交感混合性盆神經(jīng)叢、直腸前方的海綿體神經(jīng)等。這些損傷可能影響患者的泌尿生殖功能。

直腸癌行TME手術(shù)時(shí)，隨著腸系膜下動脈根部的離斷，左半結(jié)腸的交感神經(jīng)支配幾乎被完全離斷，去神經(jīng)的左半結(jié)腸與新建直腸的功能必然受到影響。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)左半結(jié)腸游離和脈管系統(tǒng)結(jié)扎導(dǎo)致一個顯著的抑制性交感神經(jīng)破壞和外源性去神經(jīng)改變，同時(shí)遠(yuǎn)端結(jié)腸運(yùn)動增高。

(四)肛管排便感覺改變

研究發(fā)現(xiàn)肛管的感覺依賴機(jī)械感受器的調(diào)控[6]，特別是通過肛管臨界地帶的受體如齒狀線上方2 cm處的上皮內(nèi)感覺神經(jīng)末梢器Krause終體與Gloom-Masz-zoni、pacinian小體，允許區(qū)分氣體、液體和固體糞便。切除肛管比如經(jīng)括約肌間切除會損傷肛管感覺，因此會引起便急和夜間性排糞失禁。

(五)其他原因

荷蘭的數(shù)據(jù)庫1996~1999年所登記的患者TME實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示便頻和大便失禁的嚴(yán)重程度在短期術(shù)前放療的患者中更為嚴(yán)重[13]。短期放療對性功能也有負(fù)面影響。Bregendahl等[14]通過大樣本的問卷調(diào)查研究后認(rèn)為新輔助治療和TME手術(shù)是ARS癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

另外，一部分患者在術(shù)前可能就已經(jīng)存在直腸排便功能紊亂、包括排便困難的一系列癥狀群，包括便頻、排便不盡、排便費(fèi)時(shí)費(fèi)力以及肛門墜脹等，少數(shù)患者還出現(xiàn)明顯的會陰下降綜合征，以及恥骨直腸肌的反?；蛎苄允湛s。對于這部分患者，術(shù)前應(yīng)鑒別這種排便障礙究竟是由于腫瘤的原因還是因?yàn)樾g(shù)前存在的其他導(dǎo)致排便紊亂的因素，這對于決定是否保肛治療尤為重要[15]。

二、ARS的評估與處理現(xiàn)狀

(一)ARS評估體系

Meta分析研究顯示術(shù)后1年內(nèi)ARS患者的癥狀最為明顯[16]。在接受直腸癌手術(shù)治療的病人中，術(shù)后便頻、不完全排便感覺對他們的社會功能有著相當(dāng)大的負(fù)面影響。目前臨床常用的便秘、失禁評分系統(tǒng)均可用于評估ARS。常用的評分系統(tǒng)有：Wexner便秘與失禁評分[17]、SF-36生活質(zhì)量評分[18]、MSKCC評分工具(the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)[19]、歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)的QLQC30與QLQCR38生活質(zhì)量評分[20]。這類評分系統(tǒng)對于排便失禁的評估十分有用，但因?yàn)椴煌脑u分標(biāo)準(zhǔn)無法進(jìn)行Meta分析，因此需要一種基于癥狀的相關(guān)生活質(zhì)量的ARS評分標(biāo)準(zhǔn)。Tina等[21]設(shè)計(jì)了一種包含5個條款的ARS簡單問卷，通過對961名病人與58位專家的驗(yàn)證，證實(shí)了其有效性。這些量表用來評估ARS病人的腸道功能及對他們的日常生活情況提供信息。

(二)ARS處理現(xiàn)狀

迄今為止，由于ARS的發(fā)生機(jī)制仍然不完全清楚，所以對其防治缺乏共識或者指南。臨床上通常以綜合的保守治療為主，必要時(shí)才考慮外科手術(shù)的可能[2]。保守治療的方法包括：飲食、中西醫(yī)結(jié)合藥物調(diào)理、生物反饋治療、骶神經(jīng)刺激調(diào)節(jié)治療等。

飲食及藥物調(diào)理一般針對表現(xiàn)為大便次數(shù)增加、便稀、部分性失禁等患者，鼓勵高纖維飲食，并通過應(yīng)用洛哌丁胺增加括約肌張力。盆底肌肉鍛煉也能改善失禁率[22-24]，還可選擇固本益腸片或小麥纖維素等中藥調(diào)理。

有關(guān)5-HT受體激動劑與拮抗劑在改善ARS癥狀方面的研究有較多報(bào)道。研究的較為廣泛的是5-HT4受體，部分5-HT4受體激動劑被用來治療便秘與內(nèi)臟疼痛，如替加色羅、普盧卡必利等。最近Hoffman等[25]研究認(rèn)為腸腔內(nèi)應(yīng)用5-HT4受體激動劑可以增加上行性收縮和下行性舒張的蠕動排便反射，可以提升腸道動力和減輕內(nèi)臟疼痛。5-HT4受體激動劑莫沙必利已經(jīng)廣泛用在功能性消化不良和腸易激綜合征便秘型(IBS-C)，Takaki等[26]發(fā)現(xiàn)莫沙必利可以上調(diào)5-HT4受體mRNA的表達(dá)，促進(jìn)遠(yuǎn)端腸蠕動反射的恢復(fù)，介導(dǎo)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在腸吻合口肉芽組織中的恢復(fù)與再生。

5-HT3受體拮抗劑在臨床用于治療腸易激綜合征腹瀉型(IBS-D)是有效的。術(shù)后新建直腸的高反應(yīng)性可能是ARS的其中一個原因，有些癥狀類似于IBS-D，而5-HT3受體拮抗劑可以減慢結(jié)腸傳輸。最近Itagaki等[27]用5-HT3受體拮抗劑雷莫司瓊治療了25名有排便失禁、便急癥狀的ARS男性病人，效果良好，但僅建議用于男性病人，還需進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗(yàn)和大樣本驗(yàn)證。

骶神經(jīng)刺激治療用于治療排便失禁已經(jīng)15年了，有大量的證據(jù)能證明其治療排便功能障礙的有效性[28]，其可能機(jī)制是肛管括約肌來增加靜息壓和壓榨壓[29]，也可能減弱了順行性結(jié)腸運(yùn)動和增加逆行性運(yùn)動[30]。Dner[31]在一個小樣本病例范圍內(nèi)隨訪的基礎(chǔ)上驗(yàn)證了骶神經(jīng)刺激治療ARS癥狀的有效性；Rosen等對經(jīng)肛門逆行結(jié)腸灌溉治療嚴(yán)重的ARS癥狀做了一個小樣本的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)該療法能顯著改善ARS癥狀和患者的生活質(zhì)量[32]。

最近Visser等[33]對ARS的非手術(shù)治療進(jìn)行了一個綜述，他們認(rèn)為目前對ARS仍然無具體的治療方案，但是，骨盆平面康復(fù)包括骨盆平面肌肉訓(xùn)練、生物反饋訓(xùn)練、直腸氣囊訓(xùn)練，已被接受作為用于治療排便失禁的一個標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。其中骨盆平面肌肉訓(xùn)練主要用于恢復(fù)肌肉強(qiáng)度、協(xié)調(diào)肌肉相互作用與排便次數(shù)；生物反饋訓(xùn)練可以獲取骨盆平面肌肉活動的視覺信息；直腸氣囊訓(xùn)練用來增加直腸的膨脹感覺。骨盆平面康復(fù)是一種非侵入性、價(jià)格低廉、不需要復(fù)雜設(shè)備、幾乎無副作用的針對直腸癌保肛術(shù)后出現(xiàn)的ARS相應(yīng)技術(shù)。

Boyle等[34]的研究顯示經(jīng)皮脛骨神經(jīng)刺激是一種微小的侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，原來是用于膀胱失禁所做的治療，用以改善便急、便頻的癥狀，臨床已證實(shí)了其用于ARS的有效性，其機(jī)制類似于骶神經(jīng)刺激，可能經(jīng)由脛骨后神經(jīng)逆向刺激了盆腔神經(jīng)。Maeda等[35]使用肛管內(nèi)膨脹劑聚糖酐用來治療括約肌功能變?nèi)醯谋粍有允Ы@得不同程度的成功；Pathi等人[36]報(bào)道損傷的肛管外括約肌內(nèi)注射間葉細(xì)胞來源的干細(xì)胞能夠改善外括約肌的收縮功能。這些方面為治療ARS提供了新的視野和觀點(diǎn)，但這些領(lǐng)域需要更進(jìn)一步的研究。

三、小結(jié)

ARS對直腸癌術(shù)后患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響，應(yīng)該引起外科醫(yī)生的高度關(guān)注。規(guī)范合理的手術(shù)與輔助治療、盡量保護(hù)植物神經(jīng)可能有助于減少或減輕ARS癥狀。需要考慮的是：對于一部分患者，是接受ARS所產(chǎn)生的失禁、便急、便頻、墜脹等癥狀還是接受不保留肛門而進(jìn)行的永久性造口，哪個能獲得更好的生活質(zhì)量有待研究。

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(本文編輯：張騫)

劉曉波，童衛(wèi)東.直腸前切除綜合征的研究進(jìn)展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2015，4(2)：166-169.

(收稿日期：2015-03-23)

通訊作者：童衛(wèi)東，Email：vdtong@163.com

基金項(xiàng)目：第三軍醫(yī)大學(xué)留學(xué)回國啟動基金(2011XHG08)

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.02.12