石成，張利勇

（樂(lè)清市人民醫(yī)院，浙江樂(lè)清325600）

·診治分析·

替羅非班聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療老年急性冠脈綜合征的臨床療效觀察

石成，張利勇

（樂(lè)清市人民醫(yī)院，浙江樂(lè)清325600）

目的觀察老年急性冠脈綜合征（ACS）患者應(yīng)用替羅非班、氯吡格雷及阿司匹林三種抗血小板藥物的臨床療效。方法選擇120例老年ACS患者，依據(jù)治療方案不同分為：雙聯(lián)抗血小板治療組，予以阿司匹林100mg/d及氯吡格雷75mg/d；三聯(lián)抗血小板治療組，在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上再予以替羅非班靜脈滴注治療。兩組患者均為60例，均予以低分子肝素等治療。比較兩組的臨床療效、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血功能指標(biāo)[包括血漿凝血酶原時(shí)間測(cè)定（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）]、最大血小板聚集率以及左室縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的差異。隨訪6個(gè)月，比較兩組患者各種不良反應(yīng)及主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生率差異。結(jié)果三聯(lián)抗血小板治療組的總有效率高于雙聯(lián)抗血小板治療組（P＜0.01）。兩組的PLT、PT、APTT、FIB以及最大血小板聚集率指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而三聯(lián)抗血小板治療組的LVFS和LVEF顯著高于雙聯(lián)抗血小板治療組（P＜0.05）。兩組的顱內(nèi)出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率以及MACE發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論老年ACS患者應(yīng)用替羅非班聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林三聯(lián)抗血小板藥物治療的臨床療效顯著，無(wú)不良反應(yīng)。

老年；急性冠脈綜合征；抗血小板藥；臨床療效

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)凝血系統(tǒng)過(guò)度激活、血小板聚集形成完全或不完全閉塞性血栓為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，因此臨床治療重要原則之一即是拮抗血小板聚集[1]。目前國(guó)內(nèi)外臨床ACS治療指南均是要求予以阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療，但是臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，由于老年患者的機(jī)體均處于高凝狀態(tài)，雙聯(lián)抗血小板對(duì)于老年ACS患者療效不理想。因此有臨床專家認(rèn)為應(yīng)該強(qiáng)化抗血小板治療，予以涵括替羅非班在內(nèi)的三重抗血小板治療，但是也有研究者認(rèn)為此治療方案可能會(huì)增加老年患者的出血性事件的幾率[2]。為此本文回顧性分析在本院治療的老年ACS患者臨床資料，以此探討抗血小板藥物最佳用藥選擇。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇自2012年1月～2013年12月在本院心內(nèi)科就診ACS老年患者120例作為觀察對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，其中不穩(wěn)定心絞痛43例，急性非ST段抬高型心肌梗死38例，急性ST段抬高型心肌梗死39例，男72例，女48例，年齡平均（69.4±5.2）歲，體質(zhì)量指數(shù)平均（25.38±3.71）kg/m2，所有患者均簽訂知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡范圍為60～75歲；（2）急性冠脈綜合征臨床診斷根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA/ACC）相關(guān)急性冠脈綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）能堅(jiān)持定期隨訪，且臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞75歲；（2）6個(gè)月內(nèi)罹患腦出血、并發(fā)重度心力衰竭以及嚴(yán)重肝臟腎臟等重要臟器疾??；（3）罹患急性感染性疾病及晚期腫瘤等；（4）對(duì)抗血小板藥物過(guò)敏或不能耐受者。

1.2方法

1.2.1分組 入院后患者在常規(guī)給予硝酸酯類、低分子肝素等治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為兩組，分別為：雙聯(lián)抗血小板治療組，住院即刻予以阿司匹林腸溶片（德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)）300mg及氯吡格雷片（杭州

賽諾菲民生制藥有限公司生產(chǎn)）300mg，經(jīng)急診PCI術(shù)或溶栓后予以阿司匹林腸溶片100mg/d及氯吡格雷片75mg/d；三聯(lián)抗血小板治療組，在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上，住院即刻予以替羅非班注射液（遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)）靜脈滴注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/（kg·min），起始輸注量完成后繼續(xù)以0.1μg/（kg·min）的速率維持48小時(shí)滴注。兩組患者均為60例，均按照治療指南予以低分子肝素抗凝治療、急診溶栓或急診PCI治療。

1.2.2觀察指標(biāo) 兩組患者治療后于空腹12小時(shí)后清晨臥位從肘靜脈部位采血，血小板計(jì)數(shù)（PLT）和凝血功能使用德國(guó)AMAX200全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)。比較兩組患者的PLT、血漿凝血酶原時(shí)間測(cè)定（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間 （activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）指標(biāo)差異。血小板聚集率檢測(cè)：抽取2mL靜脈血，應(yīng)用3.8%枸櫞酸抗凝，立即送檢，以2μmol/L腺苷二磷酸（ADP）為誘導(dǎo)劑，測(cè)定血小板最大聚集率。彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)兩組患者行心臟彩色多普勒超聲檢查，測(cè)算左室縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）即左室短軸縮短率，其計(jì)算公式為（左心室舒張末期內(nèi)徑-左心室收縮末期內(nèi)徑）/左心室舒張末期內(nèi)徑、以及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.3療效判斷 所有患者均在治療2周后，對(duì)兩組患者的臨床癥狀及體征改變情況進(jìn)行療效評(píng)定，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為[3-4]：（1）顯效：ACS的典型臨床癥狀或體征基本消失，ECG中異常改變恢復(fù)正?；蚧菊?；（2）有效：ACS的典型臨床癥狀及體征程度減輕明顯，心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少且程度也顯著緩解，ECG中ST段下移的幅度減少至少0.05 mV或平坦的T波轉(zhuǎn)為直立；（3）無(wú)效：ACS的典型臨床癥狀及體征無(wú)改善，ECG中異常改變無(wú)明顯變化，甚至惡化?？傆行蕿轱@效和有效的例數(shù)占總例數(shù)的百分比。

1.2.4不良反應(yīng) 兩組患者在院期間以及隨訪6個(gè)月期間內(nèi)，記錄出現(xiàn)顱內(nèi)出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反應(yīng)的例數(shù)，并計(jì)算各自的發(fā)生率。

1.2.5預(yù)后指標(biāo) 兩組患者出院后均隨訪時(shí)間6個(gè)月，隨訪間隔為2個(gè)月，記錄發(fā)生不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）的例數(shù)，并計(jì)算其發(fā)生率，不良心臟事件主要是指出院后新近發(fā)生的心肌梗死、頑固心絞痛及心源性猝死等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0版本的統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（）表示，應(yīng)用成組t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 雙聯(lián)抗血小板治療組與三聯(lián)抗血小板治療組在性別比例、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2臨床療效 三聯(lián)抗血小板治療組總有效率高于雙聯(lián)抗血小板治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01），見(jiàn)表2。

2.3臨床指標(biāo) 治療后兩組患者的PLT、PT、APTT、FIB以及最大血小板聚集率指標(biāo)組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05），但三聯(lián)抗血小板治療組患者的LVFS及LVEF顯著高于雙聯(lián)抗血小板治療組 （P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床指標(biāo)的比較（）

與雙聯(lián)抗血小板治療組比較*P＜0.05

組別 n PLT（×109/L） PT（s） APTT（s） FIB（g/L） 最大血小板聚集率 LVFS（%） LVEF（%）雙聯(lián)抗血小板治療組 60 18.0±4.6 19.1±6.8 25.1±4.3 28.4±7.3 0.30±0.13 30.4±3.3 56.9±5.2三聯(lián)抗血小板治療組 60 16.8±4.2 18.6±7.2 23.6±6.6 29.2±6.5 0.29±0.11 39.8±4.5*64.2±4.6*

2.4不良反應(yīng)及預(yù)后 兩組的顱內(nèi)出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率以及不良心血管事件發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

急性冠脈綜合征的發(fā)病率和死亡率較高，是臨床工作中較為常見(jiàn)的急危重癥。近年來(lái)，隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，認(rèn)為急性冠脈綜合征的患者有著共同的作用機(jī)制[4]：斑塊的不穩(wěn)定破裂，冠脈痙攣，血小板活化聚集，急性血栓形成，病變血管不同程度的阻塞。其中，血小板聚集起關(guān)鍵作用。因此，抗血小板藥物治療是急性冠脈綜合征患者內(nèi)科治療的主要手段。目前的常規(guī)抗血小板藥物主要有氯吡格雷和阿司匹林。氯吡格雷通過(guò)不可逆地抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的活化血小板。阿司匹林通過(guò)不可逆抑制血栓素A2介導(dǎo)的血小板聚集。兩者聯(lián)用可顯著降低患者的血栓形成或介入術(shù)后的遠(yuǎn)期心腦血管事件的發(fā)生率。但是，由于有些患者對(duì)氯吡格雷或阿司匹林存在反應(yīng)低下或抵抗[5]，以及上述兩種抗血小板藥物只能分別阻斷血小板活化途徑中的一條，再考慮到與中青年急性冠脈綜合征患者相比，老年患者血栓事件循環(huán)纖維蛋白原水平顯著增加，血液粘稠度水平較高，血小板活化顯著易聚集，導(dǎo)致老年急性冠脈綜合征患者發(fā)生血小板聚集程度較中青年患者更為明顯[2]，因此，對(duì)這類患者雙聯(lián)抗血小板藥物治療可能存在一定局限，不能充分抑制血小板聚集，仍有血栓事件發(fā)生的可能性。

替羅非班是新一代的抗血小板藥物，其作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合位點(diǎn)，抑制纖維蛋白原對(duì)GPⅡb/Ⅲa糖蛋白受體的活化作用，阻斷血小板聚集最后共同通路，抑制多種途徑所誘導(dǎo)的血小板聚集[6]。因此是一種強(qiáng)有力的抗血小板藥物，其療效較二聯(lián)抗血小板治療效果顯著增強(qiáng)，能進(jìn)一步減少血栓事件的發(fā)生率。臨床試驗(yàn)證實(shí)替羅非班對(duì)中長(zhǎng)期30天內(nèi)主要不良心臟事件發(fā)生率能明顯降低，但是5天內(nèi)短期主要不良心臟事件發(fā)生率則無(wú)顯著差異[7-8]，有研究表明，在ACS患者雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用替羅非班能明顯減少主要不良心臟事件發(fā)生率[9-10]。除對(duì)血小板功能作用外，近來(lái)有研究表明替羅非班還可以改善心肌的再灌注水平以及左心室功能[11]，并且對(duì)冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能具有保護(hù)作用。由此可見(jiàn)，在急性冠脈綜合征患者常規(guī)雙聯(lián)抗血小板藥物基礎(chǔ)上加用替羅非班即三聯(lián)抗凝，能更徹底的抑制血小板活化聚集，更有效的防治血栓形成，最終能減少主要不良心臟事件的發(fā)生以及死亡率[12]。但是同時(shí)三聯(lián)抗血小板治療帶來(lái)的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)也引起關(guān)注，尤其對(duì)于老年急性冠脈綜合征患者。

本文結(jié)果表明，三聯(lián)抗血小板治療較雙聯(lián)抗血小板治療的總有效率更高，在隨訪6個(gè)月內(nèi)三聯(lián)抗血小板治療患者的主要不良心臟事件的發(fā)生率也低于雙聯(lián)抗血小板治療患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的顱內(nèi)出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且發(fā)生率均較低可控，血小板計(jì)數(shù)及凝血功能的指標(biāo)檢測(cè)以及心臟彩超顯示，三聯(lián)抗血小板治療均較佳，可見(jiàn)，三聯(lián)抗血小板治療老年ACS患者的療效可

靠，預(yù)后結(jié)局較佳。

綜上所述，替羅非班聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療老年ACS患者的臨床療效更顯著，為臨床更加合理的抗血小板治療提供循證依據(jù)。但是考慮到本文受試對(duì)象的樣本量偏小，其結(jié)論尚需大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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