張勝佳田洪清

·綜述·

梅毒細(xì)胞免疫機(jī)制研究進(jìn)展

張勝佳1田洪清2?

梅毒發(fā)病以及病程的遷延與機(jī)體細(xì)胞免疫機(jī)制有著重要關(guān)聯(lián)，主要包括Th1/Th2反應(yīng)的平衡，CD4＋和CD8＋T細(xì)胞，Th17和Th22，細(xì)胞因子(IL－33、IL－35、IL－37、IL－38)，本文對(duì)其作一綜述。

梅毒； 細(xì)胞免疫

梅毒是由蒼白螺旋體引起的一種慢性性傳播疾病，幾乎可侵犯全身各器官，產(chǎn)生多種癥狀和體征。梅毒根據(jù)傳染途徑分為后天梅毒(獲得性梅毒)和先天梅毒(胎傳梅毒)；根據(jù)不同病期，2年以?xún)?nèi)為早期梅毒(一期和二期梅毒)2年以上為晚期梅毒(三期梅毒)；根據(jù)有無(wú)臨床表現(xiàn)，可分為顯性梅毒和潛伏梅毒(隱性梅毒)。梅毒的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，免疫機(jī)制一直是梅毒發(fā)病研究的熱點(diǎn)，尤其是在細(xì)胞免疫機(jī)制方面的研究取得了很大進(jìn)展。梅毒復(fù)雜的免疫機(jī)制變化也是梅毒發(fā)病，病程遷延以及梅毒一直沒(méi)有得到良好控制的重要原因之一。本文將從以下幾個(gè)方面對(duì)機(jī)體免疫機(jī)制與梅毒發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行闡述。

1 Th細(xì)胞的漂移

機(jī)體的T細(xì)胞免疫是清除梅毒螺旋體的主要方式，T細(xì)胞免疫的抑制也是梅毒發(fā)病、病程遷延的主要原因。1CD4＋T細(xì)胞即Th細(xì)胞在梅毒免疫過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。Th細(xì)胞根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同可分為T(mén)h1和Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，與DTH、CTL成熟、NK細(xì)胞的激活等有關(guān)，參與抗腫瘤病毒等作用；Th2細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，與移植物耐受、妊娠、自身免疫反應(yīng)有關(guān)。21992年，外國(guó)學(xué)者Fitzgerald提出了隨著梅毒病程的遷延，Th1型反應(yīng)向Th2型反應(yīng)遷移的學(xué)說(shuō)，3后來(lái)越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)此結(jié)論進(jìn)行了證實(shí)。理論上梅毒螺旋體的清除應(yīng)以Th1細(xì)胞免疫為主，一旦Th1/Th2失衡向著Th2方向漂移，機(jī)體的細(xì)胞免疫必將受到抑制造成梅毒病程的遷延。梅毒患者體內(nèi)Th1/Th2反應(yīng)的平衡失調(diào)(克隆漂移)是造成梅毒病程遷延同時(shí)也是潛伏梅毒和血清固定形成的重要原因。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者用實(shí)驗(yàn)的方法檢測(cè)梅毒患者外周血中具有典型代表性的細(xì)胞因子(IL－2、TNF－α、IFN－r等代表Th1型反應(yīng)；IL－4、IL－10等代表Th2型反應(yīng))在梅毒各個(gè)階段的表達(dá)水平并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異性比較，進(jìn)一步印證Th細(xì)胞的漂移學(xué)說(shuō)。4，5

2 抑制性T細(xì)胞

自然存在的CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以抑制病原體的入侵，限制感染后引起的過(guò)度免疫反應(yīng)，CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的缺乏或功能缺陷會(huì)影響自身免疫環(huán)境的自穩(wěn)定，但它的過(guò)度升高會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能低下，不利于病原體的清除。6在梅毒患者外周血中，許多研究已經(jīng)證實(shí)CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯高于正常對(duì)照組且有顯著性差異。7，8梅毒患者外周血中CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的明顯增高，造成了機(jī)體免疫力的抑制從而削弱了機(jī)體對(duì)梅毒螺旋體的抵抗力，這也許是梅毒病程遷延和病情反復(fù)的原因之一。

正常人體外周淋巴器官中，約有百分之一的外周血淋巴細(xì)胞表達(dá)αβrTCR＋而不表達(dá)CD4 CD8，這小部分細(xì)胞稱(chēng)為雙陰性T細(xì)胞(DNT細(xì)胞)。最近的研究表明人類(lèi)的DNT細(xì)胞也具有一定的免疫抑制功能，是一種新的調(diào)節(jié)免疫T細(xì)胞。從轉(zhuǎn)基因小鼠中純化的DNT細(xì)胞可清除CD8＋T細(xì)胞，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者DNT高于正常人，在體外激活后可產(chǎn)生IL－4和IL－10等抑制性細(xì)胞因子。進(jìn)一步印證了人類(lèi)DNT細(xì)胞在免疫方面的抑制功能。有學(xué)者通過(guò)流式細(xì)胞技術(shù)研究表明梅毒患者的DNT細(xì)胞明顯高于對(duì)照組，也進(jìn)一步印證了梅毒患者的免疫功能是受到抑制

的。9

3 樹(shù)突狀細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是迄今為止功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞(APC)，在加工處理抗原、T細(xì)胞活化、啟動(dòng)特異性免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用。10DC不僅可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，更是機(jī)體免疫的啟動(dòng)者，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2之間的平衡來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)。11研究顯示DC參與了梅毒發(fā)病的免疫過(guò)程，梅毒患者中存在著Th1/Th2失衡的現(xiàn)象，而DC則可以通過(guò)其表型的特點(diǎn)，影響Th細(xì)胞的分化從而調(diào)節(jié)Th1/ Th2的平衡關(guān)系而調(diào)節(jié)梅毒患者的機(jī)體免疫功能。12DC還可與TP(梅毒螺旋體)產(chǎn)生相互作用。TP侵犯機(jī)體時(shí)，DC是首先接觸TP的免疫細(xì)胞并對(duì)TP產(chǎn)生吞噬作用。反過(guò)來(lái)TP可以刺激并活化體內(nèi)的DC從而提高了對(duì)淋巴細(xì)胞的刺激能力進(jìn)而在梅毒的Th反應(yīng)體系中發(fā)揮著重要作用。13DC作為體內(nèi)重要的APC，其免疫學(xué)功能具有兩重性。一方面它可以處理抗原活化T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答；另一方面它也可以抑制T細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受。DC產(chǎn)生什么樣的免疫效應(yīng)還要取決于它所處的微環(huán)境以及所識(shí)別的相關(guān)病原分子。在梅毒復(fù)雜的免疫機(jī)制網(wǎng)絡(luò)中DC本身是否存在抑制狀態(tài)以及在梅毒不同階段病程中所發(fā)揮的具體效應(yīng)還需進(jìn)一步的科學(xué)研究進(jìn)行探索。

4 CD4＋和CD8＋T細(xì)胞

T細(xì)胞免疫在梅毒的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，CD4＋和CD8＋T細(xì)胞的平衡和穩(wěn)態(tài)在維持機(jī)體正常的免疫功能中起了重要作用。14國(guó)外學(xué)者用實(shí)驗(yàn)室方法檢測(cè)了梅毒患者和正常人外周血CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞以及CD4＋和CD8＋T細(xì)胞之間的比值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)梅毒患者外周血中CD4＋T細(xì)胞、CD4＋T/CD8＋T比值明顯降低而CD8＋T細(xì)胞則明顯高于正常對(duì)照組。15國(guó)內(nèi)學(xué)者的許多實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)論。16梅毒患者機(jī)體內(nèi)CD4＋T、CD8＋T的表達(dá)異常以及兩者比值的失衡造成機(jī)體的T細(xì)胞免疫的輔助功能下降而抑制功能增加，從而造成梅毒患者機(jī)體免疫功能的紊亂和低下不利于梅毒螺旋體的清除造成病程的反復(fù)和遷延。

5 Th17和Th22

Th17和Th22是新近發(fā)現(xiàn)的不同于Th1、Th2具有獨(dú)立功能的細(xì)胞亞群。它們?cè)谧陨砻庖咝约膊　⒏腥?、腫瘤等疾病中發(fā)揮著重要作用。17，18實(shí)驗(yàn)研究對(duì)Th17和Th22在梅毒患者血中的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示它們的表達(dá)水平相對(duì)于正常人是升高的。此外研究還發(fā)現(xiàn)Th17與Th22呈正相關(guān)而Th17與Th1呈負(fù)相關(guān)的現(xiàn)象。19Th1可以抑制Th17的分化，隨著Th1向Th2的轉(zhuǎn)移，Th2又可以促進(jìn)Th17的分化。Th17和Th22與Th1、Th2以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相互調(diào)節(jié)在機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要作用，它們?cè)跈C(jī)體抗梅毒螺旋體和梅毒免疫致病機(jī)制方面可能起著重要作用。

6 新型細(xì)胞因子

作為新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子(IL－33、IL－35、IL－37、IL－38)等，它們所具有的功能和作用也許在梅毒病程中發(fā)揮著一定的作用。IL－33可以促使體內(nèi)的Th1反應(yīng)向Th2轉(zhuǎn)變，促進(jìn)機(jī)體免疫對(duì)抗感染，與Th17反應(yīng)相互作用，尤其IL－33/ST2通路在Th1、Th2反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。20IL－35在抑制Th17分化，是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮作用重要的因子。21IL－37的免疫和炎癥抑制作用，以及對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用。22IL－38在抑制Th17反應(yīng)方面伴有重要作用。23這些細(xì)胞因子的功能與梅毒發(fā)病的免疫機(jī)制有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，至于它們?cè)诿范静〕讨邪缪葜裁唇巧?，需要更多的科學(xué)研究來(lái)證實(shí)和探討。

小結(jié) 梅毒的免疫機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，文中所述都是關(guān)于細(xì)胞免疫機(jī)制方面的研究進(jìn)展。作為研究頗少的體液免疫和新型細(xì)胞因子也許會(huì)為我們的研究提供一個(gè)新的突破點(diǎn)。需要更多的研究進(jìn)一步為臨床上尋找新的替代療法，確立藥物靶點(diǎn)，實(shí)行臨床干預(yù)以及提供新的分子生物學(xué)治療措施打下基礎(chǔ)。

1Peeling RW，Hook EW 3rd.The pathogenesis of syphilis:the greatmimicker，revisited.JPathol，2006，208(2):224－232.

2Ezquer F，Ezquer M，Contador D，et al.The antidiabetic effect ofmesenchy－mal stem cells is unrelated to their trans differentiation potential but to their capabili－ty to restore Th1/Th2 balance and tomodify the pancreaticmicroenvironment.Stem Cell，2012，30(8):1664－1674.

3 Fitzgerald TJ.The Thl/Th2－1ike switch in syphilitic infection:is it detrimental.Infect Immun，1992，60(9):3475－3479.

4 Fany M，Zou XH，Wu ZH，et al.Analysis of Th1/Th2 and Tc1/Tc2 and Tc1/Tc－2 balance from peripheral blood in patients with secondary early syphilis.Chin J Sex Transm Infect，2004，4(2):72－77.

5 Salazar JC，Hazlett KR，Radoly JD.The immune response to infection with Treponema pallidum，the stealth pathogen.Microbes Infect，2002，4(11):1133－1140.

6Sewgobind VD，van der Laan LJ，Kho MM，etal.Characterion of ra bbit antithymocyte globulins－induced CD25＋regulatory T cells from cells of patiets with end－stage renal disease.Transplantation，2010，89(6):655－666.

7 Taylor AL，Llewelyn MJ.Superantigen－induced proliferationof human CD4CD25－Tc－ell is followed by a swith to a functional regulatory phenotype.J Immunol，2010，185(11):6591－6598.

8孫澍彬，歐健梅，莊慈妹，等.CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)T細(xì)胞在梅毒血清固定患者外周血中的表達(dá)及意義.皮膚性病診療學(xué)雜志，2012，19(1):1674－8486.

9 Lev A，Simon AJ，Amariglio N.Hymic functions and gene expression profile distinct double－negative cells from single positive cells in the autoimmune lym phoproliferat－ive syndrome. Autoimmunity Reviews，2012，10:723－730.

10 Reis E，Sousa C.Harnessing dendritic cells.Semin Immunol，2011，23(1):1044－5323.

11 Banchereau J，Briere F，Caux C，etal.Immunobiology of dendritic cells.Annu Rev Immunol，2000，18:767－811.

12 Shin JL，Chung KY，Kang JM，et al.The effects of treponema pallidum on dendritic cells.Yonsei Medical Journmal，2004，45 (3):515－552.

13 Koga T，Duan H，Moroi Y，et al.Actiaved and mature CD83－positiveden dritic cells a－nd interferon－gamma－positive cells in skin eruptions of secondary syphilis.Acta Derm Venereol，2003，83(3):214－217.

14 Roncarolo MG，Levings MK.The role of different subsets of T regulatory cells in controlling autoimmunity.Curr Opin Immunol，2000，12(6):676－683.

15 Fan YM，Zeng WJ，Wu ZH，et al.Immunophenotypes，apoptosis，and expression of Fasand Bcl－2 from peripheral blood lymphocytesin patients with secondary early s－yphilis.Sex Transm Dis，2004，31(4):221－224.

16李秋濤，樊曼云，張秋堂，等.梅毒患者細(xì)胞免疫功能的檢測(cè).中華皮膚科雜志，2002，35(3):183－184.

17Weaver CT，Harrington LE，Mangan PR，etal.Th17:an effector CD4 T cell ties.Immunity，2006，24(6):677－688.

18 Zheng Y，Valdez PA，Danilenko DM，et al.Interleukin－22 mediates early host defens－e against and effacing bacterial pathogens.Nat Med，2008，14(3):282－289.

19 Zhu A，Han H，Zhao H，et al.Increased frequencies of Th17 and Th22 c－ells in the peripheralblood of patientswith secondary syphilis.FEMS Immunol Med Microbiol，2012，66(3):299－306.

20 Komai－Koma M，Damo XU，Yubin Li，et al.IL－33 is a chemoattractant for huma－n Th2 cells.Eur J Immunol，2007，37: 2779－2786.

21NiedbalaW，Wei XQ.IL－35 isa novel cytokinewith therapeutic eff－ects against collagen－induced arthritis through the expansion of regulatory T cells and suppression of Th17 cells.J Immunol，2007，37:3021－3029.

22 Boraschi D，Lucchesi D，Hainzl S，et al.IL－37:a new antiinflammatory cytokine of the IL－1 family.Eur Cytokine Netw，2011，22(3):127－147.

23 Dinarello CA.Interleukin－1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory dise－ase.Blood，2011，117:3720－3732.

(收稿:2014－08－06 修回:2014－09－17)

Update of cellular imm unemechanism in syphilis

ZHANG Sheng-jia，TIAN Hong-qing.School ofMedical and Life Science，University of Jinan，Jinan，250062

The onsetof syphilis is correlated with the cellular immunemechanism，including Th1/Th2 balance，and involvement of CD4＋and CD8＋T cells，Th17 cells and Th22 cells，cytokines(IL－33、IL－35、IL－37、IL－38)，which was reviewed in this paper.

syphilis；cellular immunity

山東省自然科學(xué)基金資助(編號(hào):ZR2013HM076)

1濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南，250062 2山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022?通信作者