景曉楊,雷 燕,王 強(qiáng),修成奎

·綜述與進(jìn)展·

端粒、端粒酶與血管老化的關(guān)系

景曉楊1,雷 燕2,王 強(qiáng)3,修成奎3

研究伴隨增齡而出現(xiàn)的血管老化問(wèn)題已成為防治心血管疾病的新靶點(diǎn)。血管老化作為一種退行性疾病,其病理改變主要涉及內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的衰老。端粒學(xué)說(shuō)是被廣泛討論的衰老假說(shuō)之一,端粒長(zhǎng)度的縮短被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的開(kāi)始;端粒酶作為一種特殊的核糖核蛋白復(fù)合體,能夠有效維持端粒的長(zhǎng)度以延緩衰老,進(jìn)而推測(cè)端粒、端粒酶可能通過(guò)細(xì)胞衰老的形式與血管老化發(fā)生密切的聯(lián)系。

血管老化;端粒;端粒酶;衰老

隨著人口老齡化的加速發(fā)展,有關(guān)增齡在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被引起重視。血管老化作為一種退行性疾病,是人體衰老的關(guān)鍵始發(fā)因素,主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的衰老。根據(jù)其發(fā)病原因的不同,可以分為主要是由增齡導(dǎo)致的生理性老化和由多種血管疾病促發(fā)引起的病理性老化。在細(xì)胞衰老領(lǐng)域,端粒學(xué)說(shuō)一直廣受關(guān)注。端粒作為染色體末端的一段重復(fù)序列,會(huì)隨著細(xì)胞的有絲分裂而逐漸縮短,從而引發(fā)了細(xì)胞衰老,端粒酶的出現(xiàn)則能特定的延長(zhǎng)端粒的長(zhǎng)度,進(jìn)而提示在血管細(xì)胞衰老進(jìn)程中端粒和端粒酶起著關(guān)鍵的作用。

1 血管老化的概述

血管是由內(nèi)膜、中層和外膜所組成,構(gòu)成內(nèi)膜和中層的主要細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,它們是防御各種應(yīng)激因子的第一道防線,外膜主要由成纖維細(xì)胞構(gòu)成。血管老化是血管發(fā)生的一種緩慢的退行性變化,其病理改變主要涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老和功能障礙,平滑肌細(xì)胞的衰老、遷移和增殖,以及細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變和病理產(chǎn)物沉積。根據(jù)發(fā)病原因不同,

可分為主要由增齡導(dǎo)致的生理性老化和由多種血管疾病促發(fā)引起的病理性老化。生理性血管老化表現(xiàn)為隨著增齡而出現(xiàn)血管長(zhǎng)度和橫斷面的直徑增長(zhǎng),即血管擴(kuò)張和屈曲,與此同時(shí),血管壁發(fā)生了質(zhì)的變化;病理性血管老化是由高血壓病、高脂血癥、冠心病以及糖尿病等疾病引起的,它們共同表現(xiàn)為血管僵硬度增加,動(dòng)脈彈性和順應(yīng)性下降,動(dòng)脈供血減少,進(jìn)而引起機(jī)體功能降低。

2 端粒、端粒酶的結(jié)構(gòu)及其功能

2.1 結(jié)構(gòu) 端粒是真核細(xì)胞的染色體的末端結(jié)構(gòu),被形象地比喻為細(xì)胞內(nèi)染色體末端的“保護(hù)帽”,它由重復(fù)的DNA序列和端粒結(jié)合蛋白組成,是細(xì)胞必需的組分。端粒DNA序列既有高度的保守性,又有種屬特異性,但每種生物都有其特定的序列和平均長(zhǎng)度,如四膜蟲(chóng)重復(fù)序列為GGGGTT,草履蟲(chóng)為TTGGGG,人類和哺乳動(dòng)物為TTAGGG[1]。端粒結(jié)合蛋白是由稱為she lterin的六個(gè)蛋白的復(fù)合體組成,該復(fù)合體由TRF1、TRF2、TIN2、Rap1、TPP1、POT1組成,其中TRF1、TRF2直接識(shí)別單鏈和雙鏈TTAGGG端粒重復(fù)序列,并通過(guò)TIN2、Rap1、TPP1、POT1相互聯(lián)系。Shelterin comp lex能夠維持“T-環(huán)”結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,“T -環(huán)”結(jié)構(gòu)即3′末端突出的單鏈折疊并侵入端粒的雙螺旋結(jié)構(gòu)形成的;這個(gè)“T-環(huán)”有利于端粒在染色體末端形成帽子結(jié)構(gòu)[2],該復(fù)合體不僅可以阻止染色體末端DNA損傷反應(yīng)的激活,而且可以調(diào)節(jié)染色體末端端粒酶活性。依據(jù)結(jié)合特性端粒結(jié)合蛋白分為兩大類[3]:①雙鏈TBPs(doub le-strand TBPs),它在端粒長(zhǎng)度的維持中具有重要作用,而且對(duì)端粒具有保護(hù)和調(diào)節(jié)功能[4];②單鏈TBPs(sing le-strand TBPs),對(duì)于染色體末端的“戴帽”,以及端粒酶活性的調(diào)節(jié)具有重要作用[5]。

端粒的結(jié)構(gòu)決定了端粒具有許多重要的功能:①保護(hù)染色體末端,防止遺傳信息丟失。端粒DNA如帽子一般保護(hù)染色體末端免于被化學(xué)修飾或被核酶降解,從而防止染色體在復(fù)制過(guò)程中發(fā)生丟失或形成不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)[6,7]。此外端粒的存在能使得DNA復(fù)制從端粒開(kāi)始,避免染色體遺傳信息的丟失。②決定細(xì)胞壽命。正常體細(xì)胞端粒的長(zhǎng)度是有限度的,隨著年齡的增長(zhǎng)和細(xì)胞分裂次數(shù)的增多,端粒會(huì)逐漸縮短,一般丟失速度為(50~200)bp/次[8],當(dāng)端粒縮短至一定程度,細(xì)胞停止分裂,進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài),故有人稱端粒為正常細(xì)胞的分裂鐘(mistosis clock),因而端粒的長(zhǎng)度也就決定了細(xì)胞的壽命[9]。③端粒位置效應(yīng),這是由于端粒序列改變了染色體的結(jié)構(gòu),使得接近端粒處的染色體區(qū)域形成異染色質(zhì),而且這一區(qū)域位于核膜附近,離體條件下不易被DNaseⅠ接近,活體內(nèi)不易受到DNA修飾酶的作用。由于聚合酶和轉(zhuǎn)錄因子不容易接近,抑制了附近基因的表達(dá),這種現(xiàn)象稱為端粒的位置效應(yīng)[10]。

2.2 功能 端粒酶是一種特殊的核糖核蛋白酶復(fù)合體,具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性,它通過(guò)引物特異識(shí)別位點(diǎn),以自身RNA為模板,在染色體末端合成端粒DNA,使端粒得以延長(zhǎng)。人類端粒酶主要由RNA成分(hTR)、端粒酶相關(guān)蛋白1(hTEP 1)和催化亞單位(hTERT)三部分組成。hTR長(zhǎng)約5 6 0 nt,其中有1 1個(gè)堿基(5-CUAACCCUAA-3)與人類端粒序列5-TTAGGG-3互補(bǔ)[11],與此區(qū)互補(bǔ)的反義寡核苷酸能抑制端粒酶活性,而這段RNA的突變會(huì)導(dǎo)致端粒酶活性的改變[12]。hTEP1的mRNA表達(dá)并不限于有端粒酶活性的組織和細(xì)胞系,各組織的水平差異與端粒酶的活性無(wú)關(guān),因此,端粒酶活性表達(dá)并不是由TEP1決定的[13,14],但hTERT則是端粒酶活性所必需的。對(duì)端粒酶活性的表達(dá),hTR和hTERT兩種組分缺一不可,但它們的表達(dá)調(diào)控是分離的。因?yàn)閔TR在人的組織細(xì)胞中廣泛表達(dá),是一個(gè)普遍現(xiàn)象,端粒酶活性沒(méi)有平行關(guān)系;而hTERT只在有端粒酶活性的細(xì)胞中(如生殖細(xì)胞、各種具有分裂增殖能力的細(xì)胞和絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞)表達(dá),其表達(dá)與端粒酶活性呈正相關(guān)[15]。

端粒酶作為一種特殊的DNA聚合酶,有著非常重要的生物學(xué)功能[16],不僅使細(xì)胞分裂過(guò)程中縮短的端粒長(zhǎng)度得到補(bǔ)償,維持端粒的長(zhǎng)度,還能夠參與組織分化、細(xì)胞因子、胞漿Ca2+水平的調(diào)節(jié),并在一定程度上保護(hù)了線粒體,此外,端粒酶還參與細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)核信號(hào)的發(fā)放和細(xì)胞周期與細(xì)胞增殖的調(diào)控[17]。

3 端粒、端粒酶與血管老化的研究

生命機(jī)體由細(xì)胞構(gòu)成,生命機(jī)體的衰老是從細(xì)胞衰老開(kāi)始的。胡章雪[18]認(rèn)為端粒參與血管老化的機(jī)制,主要是通過(guò)細(xì)胞衰老的途徑發(fā)揮作用的。細(xì)胞衰老主要表現(xiàn)為端粒酶的活性明顯下降,端粒功能發(fā)生異常(包括端粒DNA受損、端粒結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化、端粒明顯縮短)和細(xì)胞停止生長(zhǎng)。內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞作為血管細(xì)胞的主要成分參與了血管老化的發(fā)生,內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的衰老與端粒、端粒酶有關(guān),即端粒的縮短、損傷,端粒酶活性的下降會(huì)導(dǎo)致相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的衰老,并且通過(guò)其衰老與心血管疾病的發(fā)生存在互為因果的關(guān)系。Minamino等[19]通過(guò)破壞端粒結(jié)構(gòu)完整性誘導(dǎo)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老,首先發(fā)現(xiàn)在人類動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)域有典型的衰老細(xì)胞特征,并發(fā)現(xiàn)抑制端粒酶可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞衰老,而促進(jìn)端粒酶表達(dá)可抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老,延長(zhǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)周期。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明端粒酶活性在血管平滑肌細(xì)胞增殖調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,過(guò)表達(dá)hTERT可以延長(zhǎng)血管平滑肌細(xì)胞壽命[20]。另一方面,楊淑均等[21]也指出端粒的過(guò)度損耗導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞衰老和功能障礙,進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化病理演進(jìn),最終引發(fā)冠心病、腦卒中等。黃華等[22]指出早期端粒酶活性增強(qiáng)及端粒長(zhǎng)度增加導(dǎo)致內(nèi)膜血管平滑肌增生是高血壓早期血管重塑的表現(xiàn)?？梢?jiàn)端粒和端粒酶的生物學(xué)功能發(fā)生異常是導(dǎo)致細(xì)胞衰老,以及血管老化的關(guān)鍵因素。

與此同時(shí),在研究有關(guān)端粒酶的端粒外作用機(jī)制的同時(shí),也發(fā)現(xiàn)端粒酶與氧化應(yīng)激關(guān)系密切。氧化應(yīng)激引起端粒損傷的重要表現(xiàn)之一是可改變端粒的長(zhǎng)度,使細(xì)胞端?？s短,進(jìn)而加速細(xì)胞衰老[23]。而通過(guò)檢測(cè)端粒DNA限制性酶切片段(te lomerase restriction fragment,TRF)的長(zhǎng)度,并結(jié)合熒光原位雜交實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)在高氧化應(yīng)激環(huán)境下的內(nèi)皮細(xì)胞,其端?？s短的速度加快[24]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)40%的高壓氧下細(xì)胞傳代次數(shù)降低,端?？s短速率增大,細(xì)胞出現(xiàn)衰老特征,端粒DNA上單鏈斷裂積累。由此推測(cè)端粒縮短的主要原因在于衰老過(guò)程中或氧脅迫下端粒DNA單鏈斷裂增多,使端粒末端單鏈片段在DNA復(fù)制時(shí)丟失[25]。此外,端粒酶轉(zhuǎn)基因鼠表現(xiàn)出明顯的抗氧化應(yīng)激能力,其干細(xì)胞的增殖分化能力也提高,而端粒酶基因敲除鼠則表現(xiàn)出較低的抗氧化應(yīng)激能力,并對(duì)化療藥物敏感[26,27]。端粒酶還與線粒體關(guān)系密切,但在氧化應(yīng)激狀態(tài)下,端粒酶線粒體定位的確切生理功能還需進(jìn)一步探討。Haendeler等[28]研究發(fā)現(xiàn)TERT進(jìn)入線粒體后定位在線粒體基質(zhì),結(jié)合mtDNA編碼區(qū)ND1和ND2區(qū),并認(rèn)為TERT的線粒體定位全面提高了呼吸鏈的活性,可以抵抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷。Ahmed等[29]發(fā)現(xiàn)在TERT過(guò)表達(dá)的細(xì)胞中,mtDNA被保護(hù),線粒體膜電位升高,線粒體超氧化產(chǎn)物和細(xì)胞過(guò)氧化水平降低,這些表明TERT表達(dá)下降能夠?qū)е露肆？s短和細(xì)胞衰老,使端粒酶活性下降,相反則能提高線粒體功能和減少不良反應(yīng),使線粒體處于一個(gè)溫和應(yīng)激狀態(tài)。

4 有關(guān)端粒、端粒酶與中醫(yī)研究的現(xiàn)狀

張先平等[30]實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)歸多糖(ASP)能夠拮抗X線誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞(HSC)衰老,其作用機(jī)制可能與增加端粒長(zhǎng)度及端粒酶活性、下調(diào)P53蛋白表達(dá)有關(guān)。周玥等[31]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg1可能通過(guò)激活端粒酶活性和減少端粒長(zhǎng)度縮短發(fā)揮延緩和治療造血干細(xì)胞(HSC)衰老的作用。張洪泉等[32]研究發(fā)現(xiàn),肉蓯蓉多糖(PCD)能拮抗自由基損傷,增強(qiáng)衰老小鼠心和腦組織端粒酶活性和機(jī)體免疫功能,對(duì)D-半乳糖所致的衰老有一定的改善作用。馬麗杰等[33]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),鎖陽(yáng)多糖(CSP)組可以通過(guò)抑制D-半乳糖衰老小鼠血細(xì)胞和腦細(xì)胞染色體末端端粒長(zhǎng)度的縮短,延緩組織細(xì)胞的衰老進(jìn)程。楊靖等[34]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),四君子湯能拮抗自由基損傷,減少D-gal衰老模型小鼠心、肝、腦組織丙二醛(MDA)含量,并能提高心、腦組織端粒酶活性,但對(duì)肝組織端粒酶活性無(wú)影響[34]。目前在中醫(yī)藥領(lǐng)域缺乏有關(guān)端粒、端粒酶和血管老化的直接研究,有必要進(jìn)行加強(qiáng)以闡明其中的關(guān)系。

5 結(jié) 語(yǔ)

血管老化作為一種緩慢的進(jìn)行性疾病和老齡化社會(huì)亟待解決的問(wèn)題,值得大家廣泛關(guān)注。端粒長(zhǎng)度的縮短引發(fā)了衰老,而端粒酶的存在能夠通過(guò)延緩細(xì)胞衰老,提高細(xì)胞抗氧化應(yīng)激水平來(lái)延緩衰老,進(jìn)而可能延緩血管老化,但是仍然存在一些問(wèn)題。第一,有研究表明端粒長(zhǎng)度可能和海拔有關(guān),影響衰老和血管老化[35],如何用藥物代替海拔對(duì)端粒長(zhǎng)度的影響而延緩血管老化值得進(jìn)一步的研究。第二,如何控制端粒酶的過(guò)度表達(dá)是一個(gè)有待解決的問(wèn)題。端粒酶一方面可以維持端粒的長(zhǎng)度,有效延緩衰老,同時(shí)也會(huì)增加細(xì)胞癌變的機(jī)會(huì),這其中的臨界點(diǎn)需要解決。第三,正常情況下端粒長(zhǎng)度隨著細(xì)胞分裂不斷縮短,縮短到一定的程度會(huì)引發(fā)衰老,但是沒(méi)有確切的長(zhǎng)度標(biāo)準(zhǔn)。

生命機(jī)體的衰老是生物整個(gè)生命機(jī)體形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能逐漸衰退的綜合現(xiàn)象,是一個(gè)非常復(fù)雜的進(jìn)程,端粒僅是其眾多影響因素之一。自從發(fā)現(xiàn)端粒丟失同衰老相關(guān)以來(lái),端粒與細(xì)胞衰老的研究不斷深入,但在中醫(yī)藥領(lǐng)域有關(guān)端粒、端粒酶同血管老化的研究并不多,故希望通過(guò)加強(qiáng)此方面的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其中的相關(guān)性。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,我們相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)就可以在不引發(fā)腫瘤的前提下,能夠通過(guò)干預(yù)端粒酶適時(shí)適度地作用于端粒,使之延長(zhǎng)并延緩血管老化,從而達(dá)到有效控制心血管疾病發(fā)生的目的,提高人類的生活質(zhì)量和壽命。

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Relationship between Telomere,Telomerase and Vascu lar Aging

Jing Xiaoyang,Lei Yan,Wang Qiang,Xiu Chengkui
Experimental Research Center,China Academy of Chinese Medica l Sciences,Beijing 100700,China Corresponding Author:Lei Yan

The research of vascular aging problemwith age has become a new target for the prevention and treatment of cardiovascular disease.Vascular aging,which pathological changes mainly involved in endothelial cells and smooth muscle cells senescence,is a degenerative disease.The telomere hypothesis is one of the widely discussed hypothesis of senescence,the shortening of telomere length is considered to be the start of cellu lar senescence;telomerase is a ribonuc leoprotein complex special,which can effectively maintain telomere length in order to delay aging.And then we specu lated that telomere and telomerase may be contact closely with vascular ageing through the formof cell senescence.

telomere;te lomerase;vascu lar aging;aging

R541 R256

:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.011

1672-1349(2015)07-0893-04

2014-10-30)

(本文編輯王雅潔)

國(guó)家自然科學(xué)資助項(xiàng)目(No.81273976);中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院自主選題(No.ZZ 2013002)

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心在讀碩士研究生,中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心(北京100700);2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心; 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心博士研究生

雷燕,E-mail:jingxy321@163.com