張 靜,張國瑞,王立君,杜 超

過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑研究進(jìn)展

張 靜,張國瑞,王立君,杜 超

2型糖尿病;過氧化物酶體增殖物激活體;進(jìn)展

2型糖尿病(T2DM)是主要心血管危險因素之一。70%以上T2DM患者死于心血管并發(fā)癥,T2DM已被列為冠心病(CHD)的等危癥[1],控制血糖水平是預(yù)防T2DM患者心血管并發(fā)癥的重要手段,除此之外,還應(yīng)干預(yù)高血壓、血脂異常、腹型肥胖、代謝綜合征等。STENO-2研究發(fā)現(xiàn),綜合干預(yù)T2DM患者的多種心血管危險因素可顯著改善患者預(yù)后[2]。因此,國內(nèi)外學(xué)者努力開發(fā)可控制心血管多重危險因素的降糖新藥。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是核受體超家族中的一類配體依賴的核轉(zhuǎn)錄因子,其亞型的配體激動劑不僅可以改善包括T2DM、高血壓和肥胖等在內(nèi)的胰島素抵抗(IR)綜合征,還可減緩動脈粥樣硬化(AS)的進(jìn)程。本文就PPARs激動劑的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PPARs概述

PPARs屬于Ⅱ型核激素受體超家族,主要包括3種亞型,即PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ。PPAR-α主要表達(dá)于肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞等;PPAR-γ主要在大腸和脂肪組織中表達(dá);PPAR-δ表達(dá)較廣泛,在腦、結(jié)腸和皮膚中表達(dá)較高。PPARs是人類代謝相關(guān)性疾病防治藥物的重要靶點,參與調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖、能量代謝、細(xì)胞分化以及炎癥反應(yīng)等,與許多病理生理過程如肥胖、胰島素抵抗、高血壓、T2DM、AS及腫瘤等相關(guān)。PPAR-α激動劑貝特類藥和PPAR-γ激動劑噻唑烷二酮類(TZD)已廣泛應(yīng)用于臨床。PPAR-δ是抗T2DM藥物作用的靶點,隨著T2DM形成機(jī)制研究的不斷深入,PPARs雙重或多重激動劑已成為近年來研發(fā)的熱點。

1.1 PPAR-α激動劑的相關(guān)研究PPAR-α激動劑激活后可降低三酰甘油(TG)和極低密度脂蛋白(VLDL-C)水平,升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和載脂蛋白A-Ⅰ水平,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出及體內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運,抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)[3]。貝特類調(diào)脂藥是最早的PPAR-α人工合成激動劑,以貝特藥物為代表,是全身性脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。貝特類藥物能激活主要分布在肝臟、骨骼肌、心肌中的PPAR-α,延緩AS進(jìn)展[4]。VA-HIT研究表明吉非貝齊可降低合并T2DM患者的CHD死亡率及腦卒中發(fā)生率[5]。BIP試驗結(jié)果顯示苯扎貝特可使HDL-C上升18%,TG降低21%,非致死性心肌梗死和猝死減少9.4%,當(dāng)基線TG≥2.26 mmo l/L時,苯扎貝特使患者主要心血管終點事件累計減少39.5%。該研究還發(fā)現(xiàn),苯扎貝特可顯著減少代謝綜合征患者主要心血管終點死亡[6,7]。非諾貝特是新一代苯氧芳酸衍生物類調(diào)脂藥物,廣泛應(yīng)用于臨床。FIELD研究顯示,在既往無心血管疾病的亞組中非諾貝特使主要CHD終點事件減少19% (P=0.01)。同時該研究還提示貝特類藥物可使TG水平升高的患者更多獲益[8]。然而ACCORD血脂控制試驗中并未獲得明顯心血管益處,故不建議在T2DM患者中常規(guī)使用他汀加貝特類藥物治療[9]。

貝特類藥物不僅有效調(diào)節(jié)血脂水平,同時還具有抗炎、抗AS等多重作用,但由于該類藥物缺乏療效和安全性的大型臨床數(shù)據(jù)等原因,PPAR-α激動劑臨床應(yīng)用一直不理想。

1.2 PPAR-γ激動劑的相關(guān)研究PPAR-γ是高水平表達(dá)于脂肪組織的轉(zhuǎn)錄因子,在糖脂代謝、脂肪細(xì)胞分化過程中起重要作用,且與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[10]。PPAR-γ最受關(guān)注的生物學(xué)作用是其對胰島素敏感性的調(diào)節(jié),活化的PPAR-γ可抑制脂肪細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子-A,減輕后者誘發(fā)的IR,并通過增加胰島素受體底物-2的水平,增強(qiáng)胰島素的信號傳導(dǎo)[11]。常見PPAR-γ激動劑主要包括羅格列酮、吡格列酮等。

羅格列酮對PPAR-γ具有很強(qiáng)的激動能力,后者激活后可調(diào)控參與糖代謝的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄,近年來研究發(fā)現(xiàn)其尚可治療冠狀動脈粥樣硬化和防治心肌缺血后再灌注損傷的作用[12]。STARR研究顯示,羅格列酮可對頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)產(chǎn)生有益的影響[13];而采用血管內(nèi)超聲對自身冠狀動脈和冠脈橋血管的結(jié)構(gòu)特點進(jìn)行評價顯示,羅格列酮對AS的進(jìn)展沒有產(chǎn)生有益的影響[14]。RECORD研究早期分析結(jié)果顯示[15],羅格列酮并沒有增加心源性死亡率及住院率,但心衰事件和骨折的發(fā)生率增加。一些小樣本研究將羅格列酮的代謝作用直接與安慰劑或其他藥物比較,匯總分析顯示羅格列酮引起高達(dá)1.8倍的缺血性心血管事件[16]。一項納入227 571病例患者(年齡≥65歲)的研究顯示,與吡格列酮治療組相比,羅格列酮組T2DM患者心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心臟衰竭以及死亡風(fēng)險升高18%[17]?；诙囗椦芯拷Y(jié)果,2010年美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)宣布對羅格列酮的臨床應(yīng)用進(jìn)行限制,僅限于其他藥物無法控制血糖的T2DM患者使用。經(jīng)對RECORD臨床試驗數(shù)據(jù)再分析,FDA審查后認(rèn)定,與標(biāo)準(zhǔn)的T2DM藥物二甲雙胍和磺脲類藥物相比,羅格列酮不會增加心臟病發(fā)作的風(fēng)險。FDA此次還同時宣布羅格列酮(文迪雅)在心血管方面的安全性的后續(xù)研究不必繼續(xù)進(jìn)行。因此取消對這類藥物在處方和配藥方面的限制[18]。

吡格列酮可有效降低血糖,提高血管壁HDL-C水平,延緩T2DM患者IMT和冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展速度[19]。吡格列酮臨床研究的薈萃分析顯示,吡格列酮可降低死亡、心肌梗死、中風(fēng)事件發(fā)生[20]。然而在一項大型臨床研究中并沒有證實患者從吡格列酮中獲得更多益處。該研究顯示,心血管事件只是非顯著性下降了10%,缺血硬終點事件(死亡、心肌梗死、中風(fēng))發(fā)生率減少15%和既往發(fā)生過心肌梗死高?；颊叩膹?fù)合心血管終點事件減少19%,此研究推測吡格列酮缺乏臨床獲益[21]。

美國糖尿病學(xué)會(ADA)2014年會公布的一項研究表明,與二甲雙胍相比,口服降糖藥噻唑烷二酮(TZD)和磺脲類降糖藥可升高骨折風(fēng)險,危險比分別為1.40(P<0.0001)和1.09(P=0.0054)。臨床上處方該類降糖藥時應(yīng)考慮這一風(fēng)險,尤其對骨折高危的患者[22]。

PPAR-γ激動劑在某些方面作用不同甚至相反,第一代的曲格列酮由于嚴(yán)重的肝臟毒性被撤市;吡格列酮可能對心血管起保護(hù)作用,但證據(jù)不足;羅格列酮曾報道潛在的心血管危害。這些差異可能與其作用機(jī)制不同有關(guān),如對PPAR-γ受體親和力不同。PPAR-γ激動劑不良反應(yīng)較多,如骨折、黃斑水腫、血漿體積膨脹和膀胱癌發(fā)病風(fēng)險,在臨床應(yīng)用時應(yīng)引起更多關(guān)注。盡管基礎(chǔ)研究顯示PPAR-γ激動劑具有多種生物學(xué)作用,但由于其臨床研究所得結(jié)果差異較大,近期相關(guān)臨床研究報道的不良反應(yīng),同樣限制了PPAR-γ激動劑臨床中的廣泛應(yīng)用。

1.3 PPAR-δ 激動劑的相關(guān)研究PPAR-δ在糖脂代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞存活、創(chuàng)傷愈合、胚胎移植和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育等多方面都有重要作用[23]。PPAR-δ激動劑GW 501516,GW 0742已被證實可降低T2DM動物模型血糖、血脂,改善IR,并使鼠骨骼肌游離脂肪酸的氧化明顯增加[24]。研發(fā)PPAR-δ激動劑已成為預(yù)防和治療以脂代謝紊亂和IR為主要特征的代謝性疾病的新方向。目前多種PPAR-δ激動劑尚處于研究階段,我們期待該類藥物在改善糖脂代謝方面有更突出的表現(xiàn),早日應(yīng)用于臨床。

2 PPAR-α/γ雙重激動劑相關(guān)研究

PPAR-α/γ雙重激動劑結(jié)合了PPAR-α激動劑和PPAR-γ激動劑的雙重作用。理論上講,該類PPAR雙重激動劑不但能有效控制血糖水平,還能有效調(diào)節(jié)脂代謝,從而對T2DM患者的心血管并發(fā)癥具有防治作用。目前所知的PPARα/γ雙重激動劑主要包括Tesag litazar、Naveglitazar、Murag litazar、Aleg l-i tazar。Tesag litaza r因在Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其可能引起腎功能不全被終止研發(fā)[25];Naveg litazar因在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)有致膀胱癌風(fēng)險,而被終止進(jìn)一步研究[26];Mu rag litazar具有較好的降脂作用,可使TG水平降低27%、HDL-C水平升高16%;然而,匯總分析顯示Murag litazar可增加主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險而被停止研發(fā)[27]。

Aleglitazar是近期新研發(fā)的PPARα/γ雙重激動劑,其發(fā)展備受關(guān)注。Aleglitazar可顯著降低TG、LDL-C和LDL-C,升高HDL-C,減輕體重,改善胰島素敏感性,降低空腹血糖而不導(dǎo)致低血糖,不引起外周水腫,具有較好的心血管安全性,提示其可能對T2DM患者血糖、血脂及心血管并發(fā)癥的綜合管理有益[28]。AleglitazarⅠ期臨床研究顯示,Aleglitazar可降低T2DM患者的TG、LDL-C、血壓和血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1),升高HDL-C,改善IR,且與暴露量呈劑量依賴關(guān)系。研究中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,無藥物體內(nèi)積累現(xiàn)象[29]。Aleg litaza rⅡ期臨床研究(SYNCHRONY)顯示,Aleg litazar可顯著降低T2DM患者異常升高的空腹血糖而不導(dǎo)致低血糖,有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c),改善胰島素敏感性,降低TG、LDL-C和LDL-C,升高HDL-C;此外Aleglitazar還可降低C反應(yīng)蛋白、PAI-1和纖維蛋白原,并可輕微降低收縮壓及舒張壓;研究還發(fā)現(xiàn),Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效應(yīng)與吡咯列酮(45 mg/d)相當(dāng),但改善血脂譜的效應(yīng)則更強(qiáng),而引起雙下肢水腫的概率與安慰劑組相當(dāng),促進(jìn)體重增加的幾率低于吡咯列酮;研究還提示Aleg litaza r是一種安全有效的PPARα/ γ雙重激動劑,并具有良好的心血管安全性,可能對T2DM患者的心血管并發(fā)癥的防治有益[30]。AleCard io研究旨在探討T2DM患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用Aleglitazar是否可降低急性冠脈綜合征后再發(fā)心血管事件風(fēng)險。結(jié)果顯示:盡管Aleglitazar可降低HbA1c,改善血清HDL-C和TG水平,但它并未顯著降低心血管事件、心肌梗死及卒中死亡率。Aleg litaza r組出現(xiàn)外周性水腫(P<0.0 01),體重增加(P< 0.001)的風(fēng)險也更高,心衰發(fā)生率略高,但無統(tǒng)計學(xué)意義;胃腸道出血(HR=1.44,P=0.03)和可逆性腎損害(肌酐水平升高)(HR=2.85,P<0.001)發(fā)生率顯著增高;低血糖發(fā)生率顯著高于安慰劑組(HR=1.60, P<0.001)[31]。因此該研究被提前終止。

曾被寄予厚望的PPAR-α、γ雙重激動劑再次因AleCardio研究結(jié)果而終止研發(fā),或許也預(yù)示著PPARs雙重激動劑干預(yù)T2DM心血管風(fēng)險理念的失敗。AleglitazarⅢ期臨床試驗的提前終止,將在很大程度上挫傷臨床醫(yī)生以及藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)對于PPAR雙重或多重激動劑的熱情,但控制心血管多重危險因素的降糖新藥的研發(fā)不會停止腳步。

3 總 結(jié)

PPARs激動劑具有降低血脂、改善IR、減輕炎癥反應(yīng)、抗AS等多種生物學(xué)效應(yīng)。PPARα和PPARγ的激動劑已廣泛應(yīng)用于臨床,并取得了良好的療效。PPARs雙重激動劑為降低T2DM患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險提供了新思路,對其深入研究將對T2DM、代謝綜合征及其心血管并發(fā)癥的防治具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價值。然而截止到目前并沒有發(fā)現(xiàn)PPARs雙重激動劑能夠減少臨床硬終點事件,卻發(fā)現(xiàn)該類藥物的多種嚴(yán)重不良反應(yīng),也因此PPAR-α/γ雙重激動劑Aleglitazar以及其他幾種同類藥物的慘淡退場。以PPARs為干預(yù)靶點進(jìn)行新藥研發(fā)存在風(fēng)險,其最終的臨床作用難以預(yù)測。與單靶點干預(yù)相比,雙重或多重PPARs激動劑臨床作用的不可預(yù)測性大,繼續(xù)研發(fā)以PPARs為靶點的降糖新藥應(yīng)慎重。

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:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.017

1672-1349(2015)07-0911-03

2015-04-09)

(本文編輯王雅潔)

石家莊市第三醫(yī)院(石家莊050011)

張國瑞,E-mail:woaihebei2006@163.com