陳曉迪，彭俊陽，李愛麗

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長春130041）

血清同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平與腦血管病的關(guān)系

陳曉迪，彭俊陽，李愛麗

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長春130041）

腦血管?。╟erebrovAscular diseAse，CVD）是腦血管病變所引起的腦功能障礙，近年來CVD的發(fā)病率逐年增高并且表現(xiàn)出明顯的年輕化趨勢。1969年Mc Cully對2例患有高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）的兒童進(jìn)行尸體解剖發(fā)現(xiàn)廣泛的動脈血栓和動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As），并發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥和胱硫醚尿癥可引起全身As并促進(jìn)血栓形成，從而提出了同型半胱氨酸與As可能有關(guān)的觀點(diǎn)［1］。多年來在此基礎(chǔ)上國內(nèi)外學(xué)者對血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）進(jìn)行了多項(xiàng)研究，并表明Hcy與CVD有關(guān)。1999年Hcy被WHO列為心腦血管疾病可控的危險因素。葉酸、維生素B12是Hcy代謝的維生素類輔酶，兩者與Hcy的代謝有關(guān)。

1 Hcy、葉酸及維生素B12的生物學(xué)特性

1.1 Hcy代謝及生物學(xué)特性

血清Hcy是同型半胱氨酸、同型胱氨酸、同型半胱氨酸－胱氨酸混合物的總和。Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，人體無法合成，只能通過食物中的蛋氨酸在肝臟、肌肉及其他組織中去甲基化轉(zhuǎn)變而來，是蛋氨酸代謝循環(huán)的重要中間產(chǎn)物。正常人空腹Hcy血漿濃度為5－15μmol／L，由于各種原因?qū)е碌腍cy濃度持續(xù)高于正常值，即可稱為HHcy［2］。蛋氨酸可在ATP及甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為S－腺苷Hcy，最終生成Hcy。Hcy代謝途徑有3種①轉(zhuǎn)硫化途徑：在胱硫醚B合成酶催化下，以維生素B6為輔酶，Hcy可以和絲氨酸縮合形成胱硫醚。②直接釋放到細(xì)胞外基質(zhì)：Hcy可以直接釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中，細(xì)胞外Hcy的增加可反映細(xì)胞內(nèi)Hcy生成和代謝的紊亂。③再甲基化途徑：在甲硫氨酸合成酶作用下，以亞甲基四氫葉酸為甲基供體，在維生素B12的輔助下，再甲基化形成甲硫氨酸，此過程可發(fā)生在任何組織中。而當(dāng)甲基供體是甜菜堿，在甜菜堿Hcy轉(zhuǎn)化酶催化下完成甲硫氨酸合成Hcy的途徑僅肝臟發(fā)生［3，4］。

1.2 葉酸生物學(xué)特性

葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸結(jié)合而成，是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、生化特征相近的化合物的統(tǒng)稱［5］。葉酸由a－氨基－4－羥基蝶啶與對氨基苯甲酸相連接，再以－NH－CO－鍵與谷氨酸連接組成，是一種黃色或橙黃色的晶體或晶體粉末，無臭無味，無固定熔點(diǎn)，當(dāng)加熱到250°時即可分解。葉酸溶于熱水及碳酸鉀等堿性溶液，微溶于水。在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，PH＜4.5時被完全破壞，強(qiáng)光易分解［6］。

1.3 維生素B12生物學(xué)特性

維生素B12是人和動物體內(nèi)非常重要的水溶性維生素之一，參與體內(nèi)一碳基團(tuán)的代謝，主要起轉(zhuǎn)移甲基的作用。體內(nèi)缺乏時會導(dǎo)致食欲下降、貧血、表皮炎、毛發(fā)粗糙、廢絕以致死亡。維生素B12為深紅色結(jié)晶體，熔點(diǎn)高，無臭無味，溶于水、乙醇，不溶于氯仿、乙醚，結(jié)構(gòu)性質(zhì)穩(wěn)定；在中性溶液中耐熱、酸、堿，日光、氧化劑和還原劑均能使其破壞［7，8］。

1.4 葉酸、維生素B12與Hcy在體內(nèi)含量的關(guān)系

Hcy水平與葉酸和維生素B12有關(guān)，葉酸是甲基的間接供體，維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶，二者缺乏可阻礙蛋氨酸代謝，造成Hcy的蓄積。Hcy的濃度與維生素B12、葉酸濃度呈非線性負(fù)相關(guān)，維生素B12、葉酸攝入不足可導(dǎo)致Hcy的增高，通過飲食或增加維生素B12及葉酸的攝入量可降低Hcy水平，從而降低CVD的發(fā)病率［9］。薛琴等發(fā)現(xiàn)隨著大鼠血清葉酸濃度降低，血清Hcy水平逐漸升高［10］。莊愛霞等發(fā)現(xiàn)服用葉酸、維生素B12可使Hcy水平明顯下降，第12月最明顯，第23、36個月效果降低［11］。Riggs KM等發(fā)現(xiàn)葉酸、維生素B12與血清Hcy水平呈負(fù)相關(guān)［12］。為研究三者之間的關(guān)系湯群等應(yīng)用高效液相色譜（HPLC）熒光檢測法測定688個正常人血漿Hcy水平，用放射免疫方法測定葉酸及維生素B12水平，用96孔板微生物學(xué)法測定血清維生素B6水平提示：血漿Hcy水平與維生素B12及葉酸水平呈負(fù)相關(guān)。HHcy患者較非HHcy血癥者血清維生素B12、葉酸水平明顯降低［13］。John Gommans等人發(fā)現(xiàn)服用維生素B12的人群比服用安慰劑的人群血清Hcy水平低3.8μmmol／L［14］。多項(xiàng)研究表明葉酸及維生素B12在多種CVD患者體內(nèi)均與血清Hcy呈負(fù)相關(guān)，且補(bǔ)充葉酸、維生素B12在這些疾病的治療中均有積極意義。

2 Hcy引起CVD的機(jī)制

HHcy導(dǎo)致CVD的機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚不十分清楚，可能與刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖氧化、內(nèi)皮損傷和功能失調(diào)、體內(nèi)凝血纖溶系統(tǒng)失衡、影響脂質(zhì)代謝等有關(guān)。

2.1 血管內(nèi)皮損傷

國內(nèi)外多項(xiàng)研究均表明Hcy對血管內(nèi)皮有損傷作用。Daoyin Dong通過將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）暴露在0.01、0.1、1mM的Hcy中發(fā)現(xiàn)隨著濃度的升高HUVECs存活率不斷降低而凋亡率不斷升高，經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)Hcy可以引起細(xì)胞內(nèi)銅分布異常，并且影響銅伴侶蛋白COX17的活性從而導(dǎo)致細(xì)胞色素c氧化酶的丟失及線粒體膜電位崩潰從而導(dǎo)致線粒體功能障礙及血管內(nèi)皮的損傷［15］。Stranger O等人研究發(fā)現(xiàn)Hcy能降低谷胱甘肽過氧化物酶在細(xì)胞內(nèi)的濃度，造成NO氧化失活，導(dǎo)致H2O2、脂質(zhì)過氧化物等在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)蓄積，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷［16］。國內(nèi)有學(xué)者通過連續(xù)4周給大鼠服用高劑量蛋氨酸的飼料成功誘導(dǎo)HHcy，并發(fā)現(xiàn)血漿NO水平明顯降低和內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能明顯受損［17］。有研究表明Hcy可以通過脂質(zhì)磷酸化，激活蛋白激酶C，使C－fos和C－mys在血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生［18］。張向陽、加娜提等發(fā)現(xiàn)HHcy患者，血漿內(nèi)皮素I升高而NO水平降低，兩者之間的動態(tài)平衡被打破，證實(shí)血管內(nèi)皮功能受損與Hcy有關(guān)［19］。

2.2 脂質(zhì)代謝異常

劉偉彥，管學(xué)能等檢測160例急性腦梗死患者的Hcy及血脂水平并發(fā)現(xiàn)輕中度HHcy腦梗死患者脂質(zhì)代謝無明顯異常而重度HHcy腦梗死患者血漿HDL及ApoaI濃度明顯降低，從而發(fā)現(xiàn)Hcy可影響腦梗死患者脂質(zhì)代謝［20］。Lu Hao等發(fā)現(xiàn)Hcy和脂質(zhì)代謝異常在中風(fēng)的發(fā)病中起協(xié)同作用［21］。血清Hcy主要以氧化形式存在，可促進(jìn)脂蛋白沉積和泡沫細(xì)胞的形成；Hcy還可與LDL載脂蛋白B的游離氨基酸形成肽鍵半胱氨酸，導(dǎo)致細(xì)胞攝取并聚集LDL、膽固醇。Hcy促進(jìn)氧化LDL的生成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞直接損傷，加速泡沫細(xì)胞的生成。

2.3 平滑肌細(xì)胞增生

平滑肌細(xì)胞增生并向內(nèi)膜下遷移是As發(fā)生的中心環(huán)節(jié)及動脈硬化性疾病的顯著特征。Shirpoor等對大鼠的實(shí)驗(yàn)表明乙醇可以通過增加Hcy以及氧化型LDL的濃度增加大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞的增生［22］。國內(nèi)有研究通過3H－TdR摻入、血小板衍化生長因子（PDGF）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生物活性檢測，觀察Hcy對平滑肌細(xì)胞增殖、PDGF和AngⅡ的影響，發(fā)現(xiàn)Hcy可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，使平滑肌細(xì)胞分泌PDGF、AngⅡ增加，二者均有劑量效應(yīng)關(guān)系，提示Hcy促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖是通過促使PDGF、AngⅡ分泌增加實(shí)現(xiàn)的［23］。

2.4 凝血功能異常

有學(xué)者認(rèn)為血漿Hcy濃度同凝血因子Ⅷ、vWF和凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物水平呈正相關(guān)。正常的紅細(xì)胞在電鏡下呈雙凹圓盤狀，且很少被乳凝集素標(biāo)記，Rui Xie等用不同濃度的Hcy（8，20，80，200，800μmol／L）處理紅細(xì)胞24小時，通過Alexa Fluor 488－lactadherin檢測磷脂酰絲氨酸的暴露及紅細(xì)胞來源微粒釋放發(fā)現(xiàn)磷脂酰絲氨酸及紅細(xì)胞來源微粒在Hcy的促凝活性中其關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)隨著Hcy濃度升高，被標(biāo)記的紅細(xì)胞逐漸增多，且有濃度依賴性，在Hcy達(dá)到800μmol／L標(biāo)記率達(dá)5%；Hcy可改變紅細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)尖刺狀突起物；凝血時間隨著Hcy濃度的升高而縮短［24］。國內(nèi)有研究也表明HHcy患者As斑塊的形成與患者體內(nèi)凝血因子水平改變有一定的相關(guān)性［25］。

3 CVD患者血清Hcy、葉酸及維生素B12含量的變化

有研究表明HHcy與As關(guān)系密切，大約42%CVD患著伴有HHcy［26，27］。Sachdevp對1966至2002醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、期刊報(bào)道、醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫中有關(guān)Hcy的文章進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HHcy可引起大腦受損、精神異常，提高多種CVD的發(fā)病率［28］。Elif Unal等對44名腦卒中患者和33名健康對照者進(jìn)行Hcy濃度檢測，發(fā)現(xiàn)腦卒中患者血清中Hcy為17.7 ±7.5，高于對照組14±7.2［29］。Poddar R等發(fā)現(xiàn)HHcy與其他致血栓因素共同導(dǎo)致As及缺血性腦卒中［30］。楊秀榮、劉志軍研究446名體檢者血清Hcy水平發(fā)現(xiàn)在高血壓、冠心病及腦卒中患者血漿Hcy水平均較對照組高，冠心病及腦卒中組Hcy水平高于高血壓組，冠心病組與腦卒中組Hcy水平未見明顯差異［31］。Lenicek Krleza J在研究克羅地亞兒童腦卒中和TIA病因時發(fā)現(xiàn)Hcy在發(fā)病兒童中普遍升高，說明Hcy升高與TIA和兒童腦卒中有關(guān)［32］。張繼龍、朱遂強(qiáng)檢測58例腦出血患者血清Hcy、葉酸、維生素B12顯示腦出血患者血清Hcy水平明顯高于對照組，而葉酸、維生素B12明顯低于對照組［33］。馮毅等檢測251例經(jīng)CT確診腦出血患者血清Hcy水平顯示有222例患者高于正常值范圍，男性120例，檢出率93.2%，女性102例，檢出率84.2%［34］。通過對家族型HHcy成員檢測Shen HC等發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致腦血管靜脈竇血栓形成最可能的原因是血脂及Hcy代謝異常［35］。經(jīng)過對1966－2013年聯(lián)機(jī)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)分和監(jiān)測系統(tǒng)及1980－2013年醫(yī)學(xué)文摘資料庫等數(shù)據(jù)庫有關(guān)腦靜脈血栓形成文章的分析Lauw MN等認(rèn)為腦靜脈血栓的發(fā)生與Hcy有關(guān)［36］。Cantu C等對59名大腦靜脈血栓患者進(jìn)行血清Hcy檢測得出相似的結(jié)論［37］；可見Hcy與大腦靜脈血栓形成關(guān)系密切。有研究認(rèn)為Hcy升高是血管性癡呆的危險因素，與認(rèn)知功能損害有關(guān)［38］；GislAson TB研究發(fā)現(xiàn)Hcy導(dǎo)致血管性癡呆的機(jī)制可能是Hcy能激活N－甲基－D－天冬氨酸受體，誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡［39］。

4 影響Hcy水平的因素

血清中80%的Hcy以二硫鍵與蛋白質(zhì)結(jié)合，大部分未結(jié)合的Hcy以胱氨酸或半胱氨酸－同型半胱氨酸形式存在，游離狀態(tài)很少，統(tǒng)稱為總Hcy。影響Hcy水平有以下幾個因素。

4.1 飲食、營養(yǎng)及環(huán)境因素

侯玥測定天津、廣州、成都三座城市的138名高級知識分子的血清Hcy水平，發(fā)現(xiàn)天津受試者的血清Hcy平均水平最高，廣州最低，提示地域環(huán)境及飲食習(xí)慣與血清Hcy有關(guān)；還發(fā)現(xiàn)40－49歲組受試者血清Hcy水平最高；男性血清Hcy平均水平高于女性；知識分子血清Hcy水平高于普通人，推測應(yīng)激、性別、年齡均能影響體內(nèi)Hcy水平［40］。Dierkes等認(rèn)為血漿Hcy在性別間的差異可能與性激素有關(guān)［41］。Panagiotakos DB等的研究發(fā)現(xiàn)在排除遺傳因素的干擾下營養(yǎng)狀況及外界環(huán)境因素與血清Hcy水平關(guān)系密切［42］。多項(xiàng)研究表明經(jīng)常引用咖啡、吸煙的人群Hcy水平容易升高；但是不影響葉酸、維生素B12、維生素B6的濃度［43、44、45］。

4.2 遺傳基因

遺傳基因?yàn)橛绊慔cy水平的不可控因素。Basil PaulK發(fā)現(xiàn)Hcy濃度存在晝夜規(guī)律，且這種規(guī)律與hCLOCK基因有關(guān)［46］。經(jīng)研究Sibani S發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶（MTFHR）在Hcy的代謝中起重要作用，MTFHR缺乏是遺傳性葉酸代謝障礙的常見原因，并發(fā)現(xiàn)有24個基因位點(diǎn)的突變可以引起MTHFR異常；其中N端的兩個位點(diǎn)（1762A－＞T，1134C－＞G）；C端的四個位點(diǎn)（1727C－＞T，1172G－＞A，1768G－＞A，and 358G－＞A）對MTHFR影響較大［47］。

5 存在的問題

盡管目前Hcy作為CVD的一項(xiàng)獨(dú)立危險因素已得到許多學(xué)者的認(rèn)可，但是仍有學(xué)者提出質(zhì)疑。Sepulveda－Sanchez JM等認(rèn)為As與Hcy升高無明顯關(guān)系，而是腦卒中極其危險因素（如高血壓、糖尿病等）導(dǎo)致Hcy升高，同時發(fā)現(xiàn)葉酸、維生素B12可以降低血清Hcy水平［48］。因此HHcy可能既是CVD病因，又是結(jié)果。目前對Hcy致腦血管疾病的機(jī)制尚不十分明確。大部分學(xué)者認(rèn)為補(bǔ)充葉酸和維生素B12能降低血清Hcy的濃度，但是其對降低CVD發(fā)生率的研究尚不明確。因此繼續(xù)對Hcy、葉酸、維生素B12進(jìn)行深入的研究對預(yù)防控制CVD具有重要的意義。

綜上所述Hcy是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其本身并不參與蛋白質(zhì)的構(gòu)成，因具有直接引起促進(jìn)氧化LDL形成、血管內(nèi)皮損害、血管平滑肌細(xì)胞增殖、血小板聚集等作用而促進(jìn)As的發(fā)生，是引起腦血管疾病的獨(dú)立危險因素。血清Hcy的水平與遺傳代謝、飲食營養(yǎng)、性別、地域等環(huán)境因素有關(guān)?？傊瓾Hcy與多種CVD的發(fā)生有關(guān)，而葉酸、維生素B12缺乏可導(dǎo)致HHcy。因此研究Hcy的代謝對研究CVD的發(fā)生和防治都具有重要的意義。

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陳曉迪（1990－），男，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事腦血管疾病的研究。

2014－03－06）

1007－4287（2015）02－0334－04

文章編號：1007－4287（2015）02－0338－03