牛 諍 盧 莎 仝進(jìn)毅

術(shù)前血清生物標(biāo)志物對(duì)上皮性卵巢癌預(yù)后判斷應(yīng)用價(jià)值

牛 諍 盧 莎 仝進(jìn)毅

上皮性卵巢癌；血清生物標(biāo)志物；術(shù)前；預(yù)后

卵巢癌是嚴(yán)重危害女性健康及生命安全的惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)，每年約有225 500例新發(fā)病例，其中有140 200例為死亡病例，居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的前列[1]，而上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）占卵巢惡性腫瘤的85%～90%。近幾十年來，盡管醫(yī)療水平和技術(shù)不斷提高，但卵巢癌死亡率仍居于所有婦科惡性腫瘤的首位，其5年生存率也一直徘徊在30%～40%[2]。上皮性卵巢癌目前的治療方法為早期（FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期）分期手術(shù)、晚期行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并輔以術(shù)后化療。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是盡最大努力切除卵巢癌之原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，使殘余腫瘤直徑＜1cm。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)癌癥的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后為選擇手術(shù)時(shí)機(jī)，制定個(gè)性化的治療方案，選擇化療藥物以及確定隨訪周期提供科學(xué)依據(jù)，因此顯得尤為重要。隨著對(duì)血清生物標(biāo)志物認(rèn)識(shí)的不斷深入，其在上皮性卵巢癌的診斷、治療及預(yù)后的判斷方面發(fā)揮著越來越重要的作用[3]。對(duì)此，本文就近年來血清生物標(biāo)志物中對(duì)上皮性卵巢癌的預(yù)后判斷的相關(guān)研究的進(jìn)展做一綜述。

1 血清標(biāo)志物

1.1 CA125 血清中的CA125是與苗勒管分化有關(guān)的一種表面抗原，在卵巢上皮形成早期消失，但在卵巢癌等惡性腫瘤或某些反應(yīng)性疾病中會(huì)重新出現(xiàn)[4]。隨著對(duì)CA125基本結(jié)構(gòu)及生理學(xué)功能研究的不斷深入，血清CA125已經(jīng)成為卵巢癌診斷和治療過程中應(yīng)用最為廣泛的生物標(biāo)志物之一，同時(shí)也為預(yù)測(cè)治療效果提供了可能性。

1.1.1 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前血清CA125對(duì)預(yù)后的判斷價(jià)值 研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CA125水平與卵巢癌的組織類型、腫瘤分化程度以及FIGO分期都有一定相關(guān)性，在一定程度上反映了癌癥患者的腫瘤負(fù)荷，因而曾被認(rèn)為是滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果的預(yù)測(cè)因子[5]。2000年Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Chi等[6]報(bào)道，在回顧性分析100例晚期卵巢癌患者手術(shù)前CA125水平與手術(shù)效果的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA125＜500U/mL的45例患者中有33例（73%）達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅效果，而＞500U/mL的55例患者中只有12例（22%）達(dá)到滿意的細(xì)胞減滅效果。因此以500U/mL作為劃分標(biāo)準(zhǔn)可以較好的預(yù)測(cè)手術(shù)效果，其靈敏度和特異度分別為78%和73%。

然而隨著超放射細(xì)胞減滅術(shù)在臨床的應(yīng)用，不斷有研究對(duì)術(shù)前CA125水平能否準(zhǔn)確預(yù)測(cè)細(xì)胞減滅術(shù)的療效提出質(zhì)疑。2010年，Kang等[7]采用Meta分析的方法對(duì)采用標(biāo)準(zhǔn)療法的術(shù)前血清CA125與腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的手術(shù)效果進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，共有14項(xiàng)公開發(fā)表的研究結(jié)果及2項(xiàng)未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)被納入分析，共計(jì)2192例卵巢癌患者。研究發(fā)現(xiàn)以500U/ mL作為劃分標(biāo)準(zhǔn)，合并的靈敏度為68.9%（95%CI 62.0%～75.1%），而合并的特異度為63.2%（95%CI 53.7%～71.7%）。雖然結(jié)果顯示高CA125水平可以顯著增加腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后腫瘤細(xì)胞減滅效果差的可能性（OR=3.69，95%CI 2.02～6.73），但是考慮到其較低的陽性預(yù)測(cè)概率和較高的陰性概率，術(shù)前CA125在預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)效果中作用并不明顯。

1.1.2 間隔手術(shù)前血清CA125對(duì)預(yù)后的判斷價(jià)值

晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)療法已被廣泛應(yīng)用，但是受腫瘤大小、位置和醫(yī)師手術(shù)經(jīng)驗(yàn)等因素的影響較大，能接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者僅占42%左右[8]。為解決無法切除腫塊或身體素質(zhì)較差的患者的治療問題，晚期上皮性卵巢癌患者首先實(shí)施幾個(gè)療程的化療，隨后予以間隔手術(shù)，多項(xiàng)研究提示[9-10]新輔助化療能夠改善手術(shù)條件，增加手術(shù)滿意度，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后，是晚期卵巢癌的一種新的治療策略。

療效證明新輔助化療結(jié)合間隔手術(shù)的治療方案對(duì)于晚期上皮性卵巢癌的治療是可行的。因此研究間隔手術(shù)前血清CA125水平與手術(shù)預(yù)后效果也是重要的一個(gè)方面。2007年，Le等[11]回顧性分析了91例接受新輔助化療的卵巢癌患者的CA125水平，在3個(gè)療程化療結(jié)束后有83%的患者血清CA125降到基線水平的50%以下，但是并未發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA125降低與患者無進(jìn)展生存期之間存在顯著關(guān)聯(lián)。但是減滅術(shù)后CA125及術(shù)后化療后的CA125降低水平是生存時(shí)間長短的預(yù)測(cè)因子。

隨后Le[12]又對(duì)90例接受新輔助化療的上皮性卵巢癌患者進(jìn)行了回顧性分析，所有患者都接受了3個(gè)療程的卡鉑和紫杉醇的化療，并在癌癥確診時(shí)、每個(gè)化療療程開始前及間隔手術(shù)前測(cè)定血清CA125的水平。研究擬合Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型后，結(jié)果顯示與化療結(jié)束后CA125恢復(fù)正常的卵巢癌患者相比，CA125未恢復(fù)正常患者的無進(jìn)展生存期及總生存期均顯著縮短，CA125恢復(fù)正常患者的平均生存期為72.0個(gè)月（95%CI 64.6～79.4），而CA125持續(xù)高水平的卵巢癌患者平均生存期僅為46.8個(gè)月（95%CI 38.2～55.3）。

1.1.3 CA125與其它血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的價(jià)值

在上皮性卵巢癌的臨床治療中，術(shù)前一些生物標(biāo)志物的水平可能可以作為預(yù)后的有效預(yù)測(cè)因子。但是，單一使用一種標(biāo)志物作為預(yù)測(cè)因子的靈敏度和特異度并不能令人滿意，以至于影響到這些血清標(biāo)志物在臨床的應(yīng)用價(jià)值。最近的研究更趨向于多種血清標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)的方案，例如De Jong等[13]的研究稱血清CA125和白蛋白水平聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果可以很好的預(yù)測(cè)腫瘤減滅效果，提示可以采用多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的方法以達(dá)到提高靈敏度和特異度的目的。同時(shí)Risum等[14]通過對(duì)單獨(dú)檢測(cè)CA125和用蛋白組學(xué)芯片聯(lián)合檢測(cè)7個(gè)血清標(biāo)志物水平對(duì)比，發(fā)現(xiàn)對(duì)于減滅術(shù)有效性判斷的特異度和靈敏度分別從71%和57%，提高到73%和70%。但是，蛋白質(zhì)組芯片高昂的檢測(cè)費(fèi)用和復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)模型應(yīng)用，使這項(xiàng)技術(shù)尚不能成熟地應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。

1.2 人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4） 首次由Kirchhof等[15]從人的附睪遠(yuǎn)端上皮中發(fā)現(xiàn)，是HE4基因編碼的一種蛋白酶抑制劑，并可能與精子的成熟相關(guān)。隨后的研究中，Hellstrom等[16]發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者血清中的HE4蛋白定量明顯升高，而正常人血清中的HE4蛋白水平很低，因此認(rèn)為HE4可以作為一種有效的卵巢腫瘤標(biāo)志物。在不同類型的卵巢癌組織中HE4的表達(dá)也不盡相同。Drapkin等[17]研究發(fā)現(xiàn)HE4在漿液性卵巢癌、卵巢內(nèi)膜樣癌組織及透明細(xì)胞癌中表達(dá)高，但在黏液性卵巢癌中幾乎無表達(dá)。

Kalapotharakos等[18]指出術(shù)前高水平的HE4血清濃度可以獨(dú)立提示卵巢癌患者的不良預(yù)后。Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，漿液性卵巢癌患者術(shù)前高水平的HE4濃度提示總生存率下降（P=0.003），而在其他非漿液性卵巢癌患者中，未發(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性。Braicu等[19]通過對(duì)275例接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及鉑類為基礎(chǔ)的化療治療方案的卵巢癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高濃度的HE4與腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中肉眼殘留病灶增加（P＜0.001）及鉑類耐藥性的增加（P=0.009）相關(guān)。并且發(fā)現(xiàn)術(shù)前聯(lián)合檢測(cè)HE4與CA125對(duì)預(yù)后的判斷優(yōu)于單獨(dú)的檢測(cè)，只有當(dāng)兩者均為陰性時(shí)，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后有殘余病灶的風(fēng)險(xiǎn)是低的，但是當(dāng)兩者中只要有一項(xiàng)在術(shù)前檢測(cè)升高時(shí)，術(shù)后有殘余病灶的風(fēng)險(xiǎn)是相當(dāng)?shù)摹?/p>

1.3 細(xì)胞角蛋白片段抗原21-1 以溶解形式存在的細(xì)胞角蛋白片段，是組成細(xì)胞骨架的重要成分，其廣泛存在于肺、膀胱、胃、宮頸以及卵巢來源的多種上皮性惡性腫瘤中，其血清水平與腫瘤細(xì)胞的增殖分裂有關(guān)，從而可以反映腫瘤疾患的臨床進(jìn)展。Gadducci等[20]在對(duì)59例晚期卵巢癌患者與60例卵巢良性疾病為對(duì)照的研究中發(fā)現(xiàn)，CYFRA 21-1不能提示卵巢癌患者的預(yù)后,但可以作為患者對(duì)化療反應(yīng)性的提示（P=0.007）。但是Wu等[21]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清高水平（＞3.0ng/mL）的CYFRA21-1提示較短的無瘤生存期（P=0.001）及總生存期（P=0.007），并且發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1血清水平、腫瘤細(xì)胞低分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與鉑類耐藥相關(guān)。

1.4 人類組織激肽釋放酶（hK） hK家族最初由Werle等于19世紀(jì)30年代從胰腺中分離，是絲氨酸蛋白酶的一個(gè)亞家族，迄今為止已發(fā)現(xiàn)這個(gè)家族有15個(gè)成員。它們中的一些成員與腫瘤細(xì)胞生長的調(diào)控及腫瘤的轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為有關(guān)[22]。一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在上皮性卵巢癌組織中有部分hK表達(dá)增高，并可能作為預(yù)測(cè)卵巢癌預(yù)后的一個(gè)因子[23]。Diamandis等[24]首次采用免疫熒光法來定量體液中的hK6，對(duì)正常人、卵巢癌、乳腺癌、髓樣甲狀腺癌、胃腸道腫瘤、前列腺癌、肺癌等378份血漿測(cè)定，結(jié)果血清hK6水平較高（4.4μg/L）的患者無進(jìn)展生存期（Relative Risk[RR]=4.86，P=0.036）及總生存期（RR=5.08，P= 0.038）都較短。而且，在Luo等[25]運(yùn)用PCR和免疫組化方法檢測(cè)卵巢癌患者血清和卵巢組織中hK10濃度后得出結(jié)論，hK10表達(dá)水平與疾病晚期、漿液性上皮組織學(xué)類型、大的殘余灶（直徑＞1cm）和對(duì)化療低反應(yīng)密切相關(guān)（P＜0.001）。在血清中高濃度的hK10可以提示復(fù)發(fā)及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高（RR分別為2.59和3.15，P＜0.003）。Kountourakis等[26]的研究報(bào)告按照hK8水平的四分位數(shù)分組，與高表達(dá)組相比低表達(dá)組可以提示較好的預(yù)后（P=0.0319）。

1.5 白細(xì)胞介素（Interleukin，IL） IL于1971年開始命名，是指由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或其它非單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在（白）細(xì)胞間相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血及炎癥過程中起重要調(diào)節(jié)作用。IL-6可增加卵巢癌細(xì)胞的趨化性、黏附性和腫瘤特異性抗原的表達(dá)，從而影響腫瘤的進(jìn)展[27]。研究結(jié)果顯示，術(shù)前血清IL-6、IL-8水平升高與臨床分期呈正相關(guān)性，而卵巢癌化療的敏感性亦與IL-6、IL-8細(xì)胞因子水平相關(guān)。IL-6對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響可能包括降低細(xì)胞之間的黏附性，同時(shí)增加細(xì)胞活性，這些都是可能影響患者預(yù)后的因素[28]。Lambeck等[29]在關(guān)于14個(gè)細(xì)胞因子與上皮性卵巢癌預(yù)后相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高水平的IL-6、IL-7、IL-8和IL-10，與較短的生存期相關(guān)。并且IL-7可以作為一個(gè)判斷預(yù)后的獨(dú)立因子。

1.6 D-二聚體 D-二聚體是纖維蛋白在纖維蛋白酶作用下所產(chǎn)生的一種特異降解產(chǎn)物，其濃度增高提示體內(nèi)繼發(fā)性纖溶增強(qiáng)，可以作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的標(biāo)志之一，也可幫助腫瘤的診斷。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)D-二聚體在卵巢癌第1～3年內(nèi)是一個(gè)有力的預(yù)后預(yù)測(cè)因子，在腫瘤患者隨訪的1～3年中凝血活性指標(biāo)包括D-二聚體與生存率有較強(qiáng)的相關(guān)性[30]。Koh等[31]對(duì)35例卵巢癌患者進(jìn)行三年隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)前升高的D-二聚體水平與三年期生存率有較強(qiáng)的相關(guān)性。但也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前的D-二聚體水平與上皮性卵巢癌的預(yù)后、化療的療效及生存率并沒有相關(guān)性[32]。

2 展望

綜上所述，血清生物標(biāo)志物單獨(dú)或其聯(lián)合監(jiān)測(cè)可能對(duì)上皮性卵巢癌的預(yù)后判斷有一定作用。血清生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)有其無創(chuàng)、可重復(fù)、長期監(jiān)測(cè)的特點(diǎn)，如果可以證實(shí)其作用，對(duì)臨床卵巢癌的治療將帶來更廣闊的前景。當(dāng)前對(duì)于卵巢癌預(yù)后預(yù)測(cè)的挑戰(zhàn)仍然存在，鑒于目前的研究幾乎都是回顧性研究，而且樣本量偏少，檢驗(yàn)效能偏低，還有待開展多中心大樣本的前瞻性研究，對(duì)應(yīng)用術(shù)前生物標(biāo)志物單獨(dú)或聯(lián)合其它相關(guān)標(biāo)志物在預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌治療效果中的價(jià)值進(jìn)行深入探討。隨著一些新技術(shù)如質(zhì)譜法的應(yīng)用，預(yù)料將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多與卵巢癌有關(guān)的新的生物標(biāo)志物。聯(lián)合使用多種生物標(biāo)志物，包括CA125、CYFRA21-1等其他相關(guān)標(biāo)志物對(duì)上皮性卵巢癌治療效果進(jìn)行預(yù)測(cè)將是今后的一個(gè)研究方向。

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（收稿：2014-06-18 修回：2014-10-19）

杭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（杭州 310006）

仝進(jìn)毅，Tel：13588818180