嚴豪杰，崔乃強，張淑坤，趙二鵬，崔云峰，么國旺

綜述

脂質(zhì)代謝異常與膽固醇結石相關性研究進展

嚴豪杰1，2，崔乃強1，張淑坤3，趙二鵬1，崔云峰1，么國旺1

膽結石是一種常見病、多發(fā)病。流行病學調(diào)查顯示，隨著人口的老齡化，肥胖、糖尿病和高血脂發(fā)病率的升高，膽固醇結石的發(fā)病率也有逐年升高的趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇結石的發(fā)生與全身脂質(zhì)代謝異常尤其是膽固醇酯代謝異常有著密切的關系。本文就膽固醇結石和脂質(zhì)代謝紊亂的關系做一綜述。

高脂血癥；載脂蛋白；脂蛋白；膽結石

目前對于膽固醇結石發(fā)病機制的研究，已從Admirand和Small基于膽汁熱力學的生理化學闡釋轉(zhuǎn)移到多種因素綜合作用的結果，如膽汁成分的改變，肝臟代謝紊亂分泌過飽和膽汁，促/抗成核因子的相互作用，腸道過多吸收膽固醇等。近年很多學者發(fā)現(xiàn)，膽囊膽固醇結石患者中，多數(shù)存在脂代謝方面的異常。脂代謝異常主要表現(xiàn)為血中甘油三酯、膽固醇、載脂蛋白和脂蛋白含量升高。根據(jù)血中脂質(zhì)成分測定結果，習慣于將脂代謝異常分為高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和甘油三酯、膽固醇均高的混合型高脂血癥。研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇酯代謝異常與膽固醇結石的形成關系密切。

1　高甘油三酯血癥增加膽石病的發(fā)生率

有學者在做“老年膽石癥與高脂血癥相關性分析”過程中，發(fā)現(xiàn)膽固醇結石患者中血清甘油三酯明顯高于正常人[1]。認為可能原因是，甘油三酯能促進膽固醇的吸收，從腸道及組織中進入肝臟的膽固醇絕大部分在肝內(nèi)降解為膽汁酸，隨膽汁經(jīng)膽道排入小腸。其中小部分降解為膽汁酸鹽，從糞便中排出。大部分重吸收回入肝，形成腸肝循環(huán)。高甘油三酯血癥患者體內(nèi)，膽酸池容量增大，膽酸的吸收障礙，腸肝循環(huán)發(fā)生障礙，使肝HMGCOA還原酶活性增加。其結果使膽固醇合成亢進，膽汁中膽固醇過飽和明顯，增加膽固醇結石的發(fā)生率。

文獻報道，升高的甘油三酯通過與血漿中的瘦素（leptin）結合或直接作用于瘦素受體，抑制瘦素在血腦屏障的轉(zhuǎn)運和信號傳遞。從而影響瘦素對下丘腦的作用和反饋調(diào)節(jié)，形成瘦素抗抵，造成血清瘦素水平升高[2]。瘦素可通過清除脂肪組織中過量膽固醇、增加血膽固醇排泄，導致膽汁膽固醇飽和。也可通過降低膽囊膽汁中膽鹽的疏水性，縮短膽囊肌細胞長度和降低對膽囊收縮素反應性等作用，影響膽囊內(nèi)膽固醇的飽和狀態(tài)和膽囊動力從而引發(fā)膽囊內(nèi)結石的形成[3]。

近年來也有一些研究[4]提示，膽固醇結石患者血甘油三酯水平升高與正常對照組無統(tǒng)計學意義。故高甘油三酯血癥與膽固醇結石的關系仍有待更多的研究來明確。

2　膽固醇代謝異常促進結石形成

2.1肝臟與膽固醇代謝異常肝臟是膽汁的主要來源，肝臟的異常分泌引起膽汁成分的變化，導致膽固醇的過飽和結晶析出，是膽固醇結石形成的一個重要條件[5]。（1）肝臟對膽固醇合成與分解代謝異常，包括合成和分解異常。羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（hydroxymethylglutaryl-CoA reductase，HMGR）、7α-羥化酶（7 alpha hydroxylase，7AH）、?；o酶A（Acyl-CoAacetyl-CoA acyltransferase，ACAT）、膽固醇?；D(zhuǎn)移酶分別是合成膽固醇、膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸、膽固醇酯化的限速酶。Handelsma等[6]發(fā)現(xiàn)，膽固醇結石患者HMGR活性比一般人群高，其mRNA水平也顯著高于一般人群。Zak等[7]研究發(fā)現(xiàn)，C7H的活性與膽固醇結石密切相關。Buhman等[8]研究發(fā)現(xiàn)ACAT2缺乏的小鼠對高膽固醇膳食誘導結石不敏感。這三種酶在膽固醇結石形成的過程中角色非常復雜，至于哪種酶的作用更占優(yōu)勢迄今尚無定論。（2）肝臟對膽固醇轉(zhuǎn)運的異常。參與肝臟對膽固醇轉(zhuǎn)運的載體包括ABCG5/ABCG8、BⅠ類清道夫受體（scavenger receptor class B typeⅠ，SRBI）、膽固醇載體蛋白2（sterol carrier protein 2，SCP2）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和其受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）、尼曼匹克C1樣蛋白1（NPC1L1）。膽固醇由肝細胞向膽汁的跨膜轉(zhuǎn)運，是近年來膽固醇結石成因研究的一大突破。ABCG5/ ABCG8對膽固醇從肝臟到膽汁的分泌起著決定性的作用。Yu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ABCG5/ABCG8基因缺陷的小鼠，膽汁膽固醇分泌急劇減少。ABCG5/ABCG8轉(zhuǎn)基因鼠，明顯存在膽汁膽固醇過飽和。蔣兆彥等[10]研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇結石患者肝臟膽小管側膜膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白ABCG5和ABCG8表達明顯高于正常人群。ABCG5/ABCG8的表達直接受到肝臟X受體（lver X receptors，LXRs）的調(diào)控，被認為是小鼠致石基因Lith9的候選基因[11]。給予LXRs激動劑，喂養(yǎng)的小鼠肝臟ABCG5與ABCG8表達明顯升高[12]。LXRs等核受體的藥理研究，有望為膽固醇結石的防治提供新的方向。SRBI是迄今發(fā)現(xiàn)的惟一細胞表面高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）受體。它通過選擇性的攝取膽固醇和膽固醇酯，使膽固醇以血漿HDL的形式通過肝臟進入膽汁。多項研究發(fā)現(xiàn)，肝臟SRBI基因過度表達的小鼠，其血漿HDL膽固醇通過SRBI被肝臟攝取而進入膽汁，從而使膽汁中膽固醇濃度增加[13]。相反，SRBI基因缺陷的小鼠，血漿膽固醇水平升高，而膽汁膽固醇的分泌減少[14]。SCP2是一種可溶性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，參與肝細胞內(nèi)膽固醇向微管膜的轉(zhuǎn)運[15]，它能將肝臟新合成的膽固醇直接從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)快速轉(zhuǎn)運至膽汁，促進成石性膽汁的分泌，在新合成的膽固醇轉(zhuǎn)運至膽汁的過程中是必不可少的[16]。Fuchs等[17]通過動物模型觀察到，在膽固醇結石形成過程中SCP2表達水平升高，SCP2 mRNA含量與SCP2含量同步升高。推測SCP2 DNA轉(zhuǎn)錄的上調(diào)導致了SCP2含量的增多，引起肝臟向膽汁內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運增加，進而促進了膽固醇結石的形成。LDL和LDLR參與膽固醇的代謝，但目前的研究表明，LDL源性膽固醇并非膽汁膽固醇分泌的主要來源。因此認為，LDL和LDLR在膽固醇結石形成過程的作用甚微。尼曼匹克C1樣蛋白1（Niemann-Pick C1 Like protein 1，NPC1L1）是小腸膽固醇吸收的主要轉(zhuǎn)運蛋白。在嚙齒類動物，NPC1L1僅在小腸和膽囊表達，而在人類，NPC1L1也在肝臟組織表達，參與人體肝細胞對膽汁膽固醇含量的調(diào)節(jié)[18]。Yu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，當肝細胞內(nèi)膽固醇含量降低，NPC1L1能遷至細胞膜側，參與攝取細胞外膽同醇，以維持細胞內(nèi)正常的膽固醇含量和生理功能。Temel等[18]采用轉(zhuǎn)基因技術，使小鼠肝臟過度表達人類NPC1L1基因，在致石飼料喂養(yǎng)下，并未發(fā)現(xiàn)膽汁膽同醇分泌相應的增加。證實膽小管側膜NPC1L1的作用是將膽汁中膽固醇重新攝取進入肝細胞內(nèi)，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)和膽汁中膽固醇含量的平衡。NPC1L1基因表達在轉(zhuǎn)錄水平受轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的調(diào)控，如LXRs[20]與過氧化物增殖體激活受體（peroxide proliferation activation receptor，PPAR）[21]。人體肝細胞NPC1L1基因受（sterol regulating element binding protein 2，SREBP2）以及肝核因子1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[22]。通過研究這些轉(zhuǎn)錄因子對NPC1L1表達調(diào)節(jié)，可望發(fā)現(xiàn)新的藥物來調(diào)控NPC1L1基因表達以增加肝臟對膽汁膽固醇的攝取，為膽固醇結石的防治提供新的靶點。

2.2膽囊與膽固醇的代謝異常正常的膽囊上皮細胞可以選擇性吸收膽汁膽固醇和磷脂，Corradini等[23]通過離體的人膽囊模型研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇結石患者膽囊上皮細胞選擇性吸收膽汁膽固醇和磷脂能力明顯減弱。膽固醇結石病患者的膽囊黏膜ABCG5/ABCG8基因表達上調(diào)，限制了膽囊上皮對膽固醇的吸收，使膽汁過飽和狀態(tài)得以維持[24]。炎癥和膽汁中高濃度的膽固醇可以導致膽囊上皮功能受損，影響膽固醇的吸收，引起膽固醇飽和指數(shù)升高，促進結石的發(fā)生。人膽囊上皮細胞亦可表達NPC1L1[22]，目前對于NPC1L1的研究主要在小腸和肝臟，其是否調(diào)控膽囊上皮細胞對膽固醇的吸收轉(zhuǎn)運尚需進一步的研究。

2.3小腸與膽固醇的吸收、轉(zhuǎn)運異常昔日對膽固醇結石成因的研究大多定位在肝臟和膽囊功能的異常，新近有文獻報道，腸道對脂質(zhì)特別是膽固醇的代謝異常在膽固醇結石的形成過程也起到了很重要的作用。體內(nèi)膽固醇的來源主要分為兩部分，20%～25%膽固醇由肝臟合成，其余由腸道食物吸收而來。NPC1L1是小腸吸收膽固醇的主要轉(zhuǎn)運蛋白，該蛋白在小腸細胞頂端膜側表達，其表達從小腸近端向遠端呈逐漸降低趨勢[25]。表達遞減趨勢的特征與小腸攝取膽固醇的能力相關聯(lián)。蔣兆彥等[26]研究膽固醇結石患者近段空腸黏膜參與膽固醇攝取的相關基因表達，發(fā)現(xiàn)膽固醇結石患者NPC1L1基因的mRNA表達增加，提示小腸NPC1L1可能參與了膽固醇結石患者攝取過多腸腔內(nèi)膽固醇。在小鼠模型應用Ezetimibe通過抑制腸道NPC1L1來減少膽固醇的吸收，可以預防膽固醇結石的發(fā)生[27]。ABCG5/ABCG8在小腸上皮細胞表達，能夠減少小腸對膽固醇的吸收。Yu等[9]將人類ABCG5和ABCG8基因轉(zhuǎn)入小鼠中，發(fā)現(xiàn)飲食中膽固醇吸收減少，而膽汁膽固醇水平增加，肝臟膽固醇合成也增加。在ABCG5和ABCG8基因敲除小鼠中，Yu等[28]發(fā)現(xiàn)血漿膽固醇明顯增加，膽汁膽固醇濃度極低。正常飼料時小鼠血漿和肝臟膽固醇水平減少50%，但致石飼料時血漿和肝臟膽固醇水平分別增加2.4和18倍。此外，小腸黏膜膽固醇酯化關鍵酶ACAT2的mRNA表達增加，可促進游離膽固醇被小腸細胞攝取后迅速酯化，形成乳糜微粒并攝人體內(nèi)，增加血漿膽固醇濃度，促進膽固醇結石的發(fā)生[29]。

3　載脂蛋白與結石形成

ApoA1主要存在于HDL，它具有激活卵磷酯膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）的功能，參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。使膽固醇酯化增加，并使磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字?。另一方面，有人發(fā)現(xiàn)肝臟選擇性地利用HDL中的膽固醇即HDLc來合成膽汁酸，而ApoA1恰存在于HDL中。因此，ApoA1含量的減少可能通過上述機制導致膽汁中膽汁酸與磷脂含量的減少，膽固醇含量則增加，將十分有利于膽固醇結石的形成。另外，ApoA1在膽汁中主要存在于非微膠粒脂質(zhì)粒子中，可使該脂質(zhì)粒子處于穩(wěn)定狀態(tài)，從而抑制成核過程。可見ApoA1在膽汁脂類代謝以及膽汁析出結晶成核的過程兩個不同方面，都起到抑制結石形成的作用。膽固醇結石病人與健康人的ApoAI-CIII-AIV 基因多態(tài)性情況的對比研究發(fā)現(xiàn)，女性患者攜帶Xmn I片段基因的概率明顯較健康人大，認為ApoAI-CIII-AIV基因中的Xmn I片段在一定程度上有膽固醇結石的發(fā)生有一定得聯(lián)系[30]。

Apo B是LDL的主要載脂蛋白。肝LDL-Apo B受體的活性是肝臟膽固醇攝人和血清膽同醇水平的主要決定因素。有人在通過小鼠實驗研究Apo B與膽固醇結石的關系，發(fā)現(xiàn)Apo B48缺乏的小鼠同Apo B48正常的小鼠對比，膽固醇的吸收明顯減少，從而使膽固醇結石的發(fā)生率減低[31]。在對載脂蛋白B基因XbaI、EcoRI位點多態(tài)性的研究中[32]，提示Xba IX+等位基因和EcoR IE-等位基因可能為膽石病的易感基因。有學者認為，上述基因變異是通過ApoB分子數(shù)量的增加，肝細胞表面LDL受體向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運的膽同醇增加，分泌人膽汁的膽固醇增多，膽汁酸合成減少，從而導致膽汁膽固醇過飽和，增加膽汁的致石性。國外對膽囊結石病人Apo B基因多態(tài)性研究結果表明，Apo B基因中SNPs可能也是引起膽囊膽固醇結石的危險因素[33]。

4　脂蛋白異常影響結石形成

國外有研究發(fā)現(xiàn)，在膽石病患者中，極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）水平升高[34]。德國東北部一個大規(guī)模的調(diào)查研究證明，HDL水平低也是膽石病的獨立危險因素[35]。所以有學者提出，脂蛋白代謝可以通過影響膽汁酸、膽固醇等的合成及分泌，進而影響結石的形成。

4.1脂蛋白代謝影響膽汁酸的合成和分泌HDL在機體膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運中起重要作用。肝細胞HDLR與HDL結合后，其膽固醇酯經(jīng)質(zhì)膜的酯酶水解后直接產(chǎn)生游離膽固醇，后者主要用于膽汁酸的合成，這是體內(nèi)膽固醇分解排出的重要方式。研究發(fā)現(xiàn)，膽囊膽固醇結石患者血漿HDL較非膽石組患者顯著性降低，可能是HDL水平低導致肝臟合成膽汁酸減少，從而導致膽汁膽固醇過飽和，有利于結石的形成。有學者對高密度及低密度脂蛋白受體在兔膽囊結石成石中的變化及意義研究中發(fā)現(xiàn)，膽固醇結石成石中存在HDLR異常。認為可能是HDLR及LDLR活性改變，可影響肝臟膽固醇的攝取及生物轉(zhuǎn)化，進而影響膽汁酸代謝。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膽汁中膽固醇飽和指數(shù)（cholesterol saturation index，CSI）與血HDL-C水平呈負相關，而與血LDH-C水平呈正相關?；A研究表明，HDL不僅能夠刺激肝細胞合成膽汁酸，而且肝細胞能選擇性利用HDL-C合成膽汁酸。

4.2脂蛋白代謝影響膽固醇的合成及分泌脂蛋白代謝異?？赡芨淖兡懼心懝檀嫉暮?，進而影響膽固醇結石的形成。血中LDL是含膽固醇最多的脂蛋白，從LDL攝取的膽固醇可用于膽汁酸的合成或直接分泌人膽汁。LDL-C可能是膽汁中膽固醇的主要來源。肝細胞通過LDL受體攝取血漿LDL等脂蛋白增加，相應地使分泌入膽汁的膽固醇量增多。同時，肝細胞內(nèi)外源性膽固醇增加，將抑制膽固醇的合成。由于內(nèi)源性膽固醇是膽汁酸合成的底物，膽固醇合成的抑制會導致膽汁酸合成的減少。肝細胞的膽固醇增多，還可直接抑制膽固醇7a-羥化酶活性，減少膽汁酸的生成。由于膽汁中膽固醇增加或膽汁酸減少，都可使膽汁膽固醇飽和度增加，結石形成。

經(jīng)過幾十年的探索，人們對膽石病形成機制的認識不斷深入。當前膽固醇結石成因的研究，有關肝臟膽固醇代謝導致膽汁膽固醇過飽和機制以及致石基因的研究是重點。目前脂質(zhì)代謝與膽固醇結石研究的理論體系已經(jīng)基本形成，其最新參考文獻及研究成果甚少，需進一步探索及總結。隨著研究的深入，以及其他一些脂代謝相關疾病如冠心病、糖尿病、代謝綜合征等研究的相互滲透，將對膽固醇結石的發(fā)病機制的認識會進一步的提高，并將對膽固醇結石病的防治起到積極的作用。

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（收稿：2014-12-26修回：2015-07-02）

（責任編輯張靜喆）

R657.4+2

A

1007-6948(2015)04-0419-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.04.029

1.天津市南開醫(yī)院普外科（天津 300100）

2.天津中醫(yī)藥大學（天津 300193）

3.天津市南開醫(yī)院急腹癥研究所（天津 300100）

崔乃強，E-mail：nctsui@126.com