趙海清 ，吳志勇 ，鄧 杰 ，伍建宇

（1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853； 2.山西省神池縣人民醫(yī)院，山西 忻州 036100；3.云南省腫瘤醫(yī)院，云南 昆明 650118）

患者，男，64歲，因診斷“右肺下葉腺癌，右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移10天”于2014年3月12日入院。既往無基礎(chǔ)疾病，無食物藥物過敏史。治療前血常規(guī)、血生化指標(biāo)均在正常范圍。3月16日在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科行第1周期化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療），方案為注射用培美曲塞二鈉（禮來制藥有限公司，規(guī)格為每支 500 mg，批號(hào)為 J160925)800 mg+注射用順鉑（凍干型，齊魯制藥有限公司，規(guī)格為每支10 mg，批號(hào)為4120411DB)110 mg，化療前3 d開始給予補(bǔ)充葉酸400 μg／d口服，維生素B12注射液肌肉注射1 mg預(yù)防培美曲塞的血液學(xué)毒性?；煹?天出現(xiàn)腹瀉，水樣便，最多每日12次，化驗(yàn)大便常規(guī)未見白細(xì)胞，立即給予止瀉對(duì)癥治療，急查血常規(guī)結(jié)果無異常。第5天出現(xiàn)高熱，體溫最高39℃，再次復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.08×109／L，中性粒細(xì)胞75%，血小板下降為89×109／L，立即給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和重組人促血小板生成素注射液升白細(xì)胞和升血小板治療，抽取血培養(yǎng)并化驗(yàn)大便，并給予亞胺培南預(yù)防感染。化療第6天白細(xì)胞下降至 4度（白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.44×109／L，中性粒細(xì)胞0）?；煹?7天血小板下降至 49×109／L，在原治療基礎(chǔ)輸注血小板。在止瀉、升白細(xì)胞、升血小板、預(yù)防感染等對(duì)癥治療下，白細(xì)胞及血小板無回升（白細(xì)胞下降至4度持續(xù)4 d），發(fā)熱、腹瀉無好轉(zhuǎn)?；煹?0天在原治療基礎(chǔ)上加用亞葉酸鈣解救治療（首劑100 mg／m2，后 50 mg／m2每 6 h 1 次）。第 11 天發(fā)熱及腹瀉明顯好轉(zhuǎn)，化驗(yàn)白細(xì)胞及血小板稍有上升。第12天無發(fā)熱、腹瀉，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞上升至 5.18 ×109／L，血小板計(jì)數(shù) 75 ×109／L，停用亞葉酸鈣解毒治療，繼續(xù)給予升白細(xì)胞及升血小板治療。第13天化驗(yàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù) 12.49×109／L，中性粒細(xì)胞 75%，血小板計(jì)數(shù)103×109／L，停止升白細(xì)胞及升血小板治療。于3月31日順利出院，囑其院外監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

討論：培美曲塞是新型的人工合成多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，對(duì)多個(gè)葉酸依賴酶有很強(qiáng)的抑制作用，可從多個(gè)途徑抑制嘌呤和嘧啶的合成，從而起到抗腫瘤作用[1－2]。培美曲塞相對(duì)比其他治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的3類新藥毒性小、耐受性、安全性好，與鉑類藥物聯(lián)用治療晚期NSCLC目前受到推崇[3]。早期的臨床試驗(yàn)中，培美曲塞所致的不良反應(yīng)嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道毒性，藥物相關(guān)的死亡率高達(dá)4%[4]。補(bǔ)充葉酸和維生素B12可大大減輕其骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)，且不影響療效。補(bǔ)充方法，在培美曲塞使用前7 d(至少4 d)開始口服葉酸350～1 000 μg，持續(xù)至治療結(jié)束后21 d停服;在培美曲塞首次給藥前1周內(nèi)予維生素B12肌肉注射1 g，此后每3個(gè)周期注射1次。培美曲塞出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后應(yīng)立即給予亞葉酸鈣治療，推薦首劑 100 mg／m2靜脈給藥 1次，后以 50 mg／m2每6 h給藥 1次，治療8 d。該患者在培美曲塞治療前僅用3 d葉酸，出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制考慮可能與葉酸補(bǔ)充不足致培美曲塞毒性增加有關(guān)；出現(xiàn)骨髓抑制、腹瀉后給予升白細(xì)胞、升血小板、止瀉等對(duì)癥處理，一般狀況未明顯改善，但在應(yīng)用亞葉酸鈣解救治療后血常規(guī)及腹瀉明顯好轉(zhuǎn)。此患者提醒臨床，使用培美曲塞時(shí)必須正確補(bǔ)充葉酸及維生素B12以預(yù)防其不良反應(yīng)，不能心存僥幸，且在出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)予亞葉酸鈣解救治療。

[1]Hazarika M，White RM，Johnson JR，et al.FDA drug approval summaries:pemetrexed(Alimta)[J].Oncologist，2004，9(5):482 － 488.

[2]馬 飛，李樹婷，孫 燕.2006年培美曲塞研究新進(jìn)展 [J].癌癥進(jìn)展雜志，2006，4(6):523 －528.

[4]孫 燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:840－846.