孫振曉 于相芬

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005）

精神藥物致Brugada波及Brugada綜合征綜述

孫振曉 于相芬

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005）

Brugada綜合征是一種與心臟性猝死密切相關(guān)的離子通道疾病。精神藥物在常規(guī)或過(guò)量使用時(shí),可引起心電圖Brugada波及Brugada綜合征。為提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，對(duì)Brugada波與Brugada綜合征的概念、精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征的診斷、鑒別診斷、病理生理機(jī)制及處理等作一綜述。

精神藥物；Brugada波；Brugada綜合征；藥品不良反應(yīng)

Brugada綜合征是一種與心臟性猝死密切相關(guān)的離子通道疾病?；颊叩男呐K結(jié)構(gòu)多正常，典型的心電圖表現(xiàn)為右胸導(dǎo)聯(lián)（V1～ V3）ST段呈下斜型或鞍型抬高，臨床常因心室顫動(dòng)或多形性室性心動(dòng)過(guò)速引起反復(fù)暈厥，甚至猝死[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，精神藥物在常規(guī)或過(guò)量使用時(shí)，可引起心電圖Brugada波及 Brugada綜合征，但較為少見(jiàn)，為了提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，本文對(duì)精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征作一綜述。

1 概念

Brugada綜合征于 1992年由西班牙 Brugada P和Brugada J兩兄弟[2]首先報(bào)道，患者臨床上有多形性室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)發(fā)作，心電圖表現(xiàn)為正常Q T間期，右束支阻滯（RBBB）和右胸前導(dǎo)聯(lián)（V1～ V3）ST段持續(xù)性抬高，經(jīng)心臟超聲，心室造影甚至右室心肌活檢，心臟無(wú)異常改變。分為3種心電圖類型[3]：1型特征為ST段起始部分顯著抬高：J點(diǎn)或ST段抬高（≥2 m m），形成穹隆型ST段，繼以倒置T波，無(wú)明顯的等電線。2型也是ST段起始部位顯著抬高，但在此型中，抬高的J點(diǎn)（≥2 m m）后為逐漸下降的、抬高的ST段 （比基線抬高≥1 m m），繼以正向或雙向的T波。這種ST-T改變被稱為馬鞍型。3型為穹隆或馬鞍型，ST段抬高＜ 1 m m。2001年H urst JW將Brugada描述的V1～ V3導(dǎo)聯(lián)特征性心電圖改變稱為Brugada波，其典型心電圖表現(xiàn)為：由抬高的ST段和RBBB共同組成，典型者常伴倒置的T波，三者稱為“右胸導(dǎo)聯(lián)三聯(lián)征”或“Brugada波三聯(lián)征”[4]。可見(jiàn)，Brugada波是診斷Brugada綜合征的必備條件，但不是充分條件。Brugada綜合征為Brugada波伴致命性室性心律失常的臨床表現(xiàn)[4]。

2 精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征

2.1 抗精神病藥物

2.1.1 吩噻嗪類抗精神病藥物文獻(xiàn)報(bào)道，吩噻嗪類抗精神病藥物奮乃靜、氰甲丙嗪、三氟拉嗪等可引起B(yǎng)rugada綜合征[5-6]。

2.1.2 氯氮平黃利芬[7]報(bào)道氯氮平致Brugada波6例，均為男性，年齡20～ 43歲。臨床診斷：精神分裂癥5例，躁狂癥1例。服藥前心電圖除1例左心室高電壓外，余5例均正常。單用氯氮平（250～400 m g/d）5例；氯氮平（450 m g/d）合用碳酸鋰（1.0 g/d）1例。治療后，心電圖出現(xiàn)了Brugada波，其中5例符合1型改變，1例符合3型改變。心電圖及24小時(shí)心電監(jiān)護(hù)追蹤觀察，均未出現(xiàn)暈厥或室速、室顫等癥狀。實(shí)驗(yàn)室等相關(guān)檢查也排除了心室病變、急性心肌炎、電解質(zhì)失衡等所致的Brugada波，家族史也無(wú)類似病人。2例經(jīng)停藥、對(duì)癥處理后，心電圖恢復(fù)正常；3例經(jīng)減藥、對(duì)癥處理后心電圖恢復(fù)正常；1例門(mén)診患者經(jīng)減藥、停藥后，Brugada波持續(xù)存在，無(wú)不適主訴，能堅(jiān)持工作。

2.1.3 利培酮黃利芬[8]報(bào)道4例男性精神分裂癥患者，服藥前心電圖1例左心室高電壓、1例竇性心動(dòng)過(guò)速，其余正常。單用利培酮（2～4 m g/d）3例，利培酮（3 m g/d）合并氯氮平（50 m g/d）1例，在用藥3～ 95天后心電圖出現(xiàn)了Brugada波，其中2例符合1型改變，1例符合2型改變，1例兼有1型和2型的特點(diǎn)。心電圖及24小時(shí)心電監(jiān)護(hù)均未發(fā)現(xiàn)室速或室顫等，實(shí)驗(yàn)室及X線胸片、心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖等檢查也排除了軀體疾病所致的Brugada波，家族史也無(wú)類似病人。

2.2 抗抑郁藥物

2.2.1 三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）TCA的心血管不良反應(yīng)早已引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，其可通過(guò)減慢心室內(nèi)心肌細(xì)胞間的傳導(dǎo)速率，延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間，引起Q T間期延長(zhǎng)、Q RS波增寬，并可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室速，也可通過(guò)阻斷心肌細(xì)胞膜上的鈉通道引起B(yǎng)rugada波及Brugada綜合征[9]。已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道TCA過(guò)量時(shí)發(fā)生Brugada綜合征。G ol dgran-Tol edano D等[10]對(duì)98例TCA過(guò)量的患者研究發(fā)現(xiàn)，15例心電圖顯示Brugada波，所有患者總死亡率為3%，而心電圖顯示Brugada波者死亡率為6.7%。Bebart a V S等[11]報(bào)道402例吞服TCA中毒患者中，9例（2.3%）出現(xiàn)Brugada波，而且發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)Brugada波患者下列各項(xiàng)增多：癲癇發(fā)作[RR= 4，95%CI（1.5，10.8）]、Q RS波群增寬[RR=4.8，95%CI（1.8，12.9）]、低血壓[RR =3.8，95%CI（2.1，7.4）]。為了減少混合藥物中毒的影響，對(duì)所有單獨(dú)吞服TCA患者，與其中出現(xiàn)Brugada波患者的結(jié)局進(jìn)行比較，同樣發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)Brugada波患者下列各項(xiàng)仍增多：癲癇發(fā)作 [RR=3，95%CI（1.1，8.6）]、Q RS波群增寬 [RR=4.8，95%CI（1.5，15.1）]、低血壓[RR=3.4，95%CI（1.9，22.3）]。出現(xiàn)Brugada波患者無(wú)死亡或心臟節(jié)律障礙。提示吞服 TCA后出現(xiàn) Brugada波可能與中毒并發(fā)癥增多有關(guān)。M ont eban-K ooi st ra W E等[12]報(bào)道35例TCA中毒者，6例（17%）心電圖出現(xiàn)Brugada波。所涉及的藥物包括：阿米替林[5，13-14]、地昔帕明[15-17]、去甲替林[18-19]、氯丙咪嗪[9]等。

2.2.2 四環(huán)類抗抑郁藥Bol ognesi R等[6]報(bào)道馬普替林過(guò)量時(shí)發(fā)生Brugada綜合征1例。

2.2.3 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）已有氟西汀過(guò)量[5]、治療劑量帕羅西汀[20]、氟伏沙明[21]致心電圖Brugada波的報(bào)道。

2.3 心境穩(wěn)定劑

2.3.1 鋰鹽已有多例鋰鹽導(dǎo)致 Brugada綜合征的報(bào)道。如D aw ood D等[22]報(bào)道2例，1例系26歲的男性雙相障礙患者，應(yīng)用鋰鹽900 m g/d治療2個(gè)月后出現(xiàn)Brugada綜合征，后安裝埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD），應(yīng)用拉莫三嗪合并氯硝西泮治療。另1例為65歲男性雙相障礙患者應(yīng)用鋰鹽（1 200 m g/d）20年后，出現(xiàn)與病態(tài)竇房結(jié)綜合征相關(guān)的陣發(fā)性房顫，且患者有反復(fù)發(fā)作的暈厥史，心電圖檢查示 1型 Brugada綜合征，鋰鹽減至400 m g/d后心電圖恢復(fù)正常。Chandra PA等[23]報(bào)道1例38歲的男性雙相障礙患者應(yīng)用鋰鹽、拉莫三嗪及齊拉西酮后第2天，心電圖顯示Brugada波1型，其血電解質(zhì)及血鋰濃度正常。Fragaki s N等[24]報(bào)道鋰鹽與普羅帕酮合用致預(yù)激綜合征患者心電圖出現(xiàn)Brugada波1型。

2.3.2 拉莫三嗪Rodri gues R等[25]報(bào)道1例52歲的女性抑郁綜合征患者，應(yīng)用拉莫三嗪治療5個(gè)月后心電圖出現(xiàn)1型Brugada波，停藥后恢復(fù)。

3 病理生理機(jī)制

精神藥物引起B(yǎng)rugada波及Brugada綜合征的病理生理機(jī)制尚未完全闡明。Brugada波的出現(xiàn)與心肌鈉通道異常導(dǎo)致心臟復(fù)極障礙有關(guān)[9]?？咕癫∷幬飳?duì)心臟產(chǎn)生奎尼丁樣作用而引起心肌復(fù)極障礙，還通過(guò)抑制N a+-K+-A TP酶阻止鈉離子進(jìn)入細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)鉀離子降低導(dǎo)致心律失常[26]。TCA如阿米替林可通過(guò)阻滯鈉通道，使犬浦肯野纖維動(dòng)作電位0期的最大上升速度（V m ax）降低，具有與Ⅰ類抗心律失常藥物相似的作用。氟西汀等SSRIs具有與阿米替林相似的作用，該類藥物可抑制心肌細(xì)胞的鈉離子及鈣離子通道活性，并被證實(shí)可以明顯縮短心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程。吩噻嗪類抗精神病藥物亦可以使V m ax降低，并縮短動(dòng)作電位2相復(fù)極時(shí)程[9]。鋰鹽對(duì)鈉通道有阻滯作用[27]，將SCN 5A基因轉(zhuǎn)染至中國(guó)蒼鼠卵巢細(xì)胞并使之表達(dá)，在給予低于治療劑量的鋰劑后即對(duì)鈉通道產(chǎn)生阻滯作用[22]。

4 診斷與鑒別診斷

4.1 診斷

在應(yīng)用精神藥物前基礎(chǔ)心電圖正常，而在應(yīng)用精神藥物后出現(xiàn)Brugada波及Brugada綜合征，且能夠排除某些軀體疾病、早期復(fù)極綜合征、致心律失常性右心室心肌病或其他藥物等其他原因，通過(guò)減量或停藥及對(duì)癥處理后多可恢復(fù)，重新用藥后再現(xiàn)，可以診斷為精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征。

4.2 鑒別診斷

4.2.1 某些軀體疾病某些軀體疾病，如急性心包炎、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤、急性前間壁心肌梗死、左心室壁瘤、左心室肥厚、右心室梗死、D uchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良、遺傳性運(yùn)動(dòng)失調(diào)、縱膈轉(zhuǎn)移瘤壓迫右心室流出道、高鈣血癥、高鉀血癥、維生素B1缺乏等均可引起ST段抬高。局部或全身感染、發(fā)熱、低體溫、高血胰島素水平，甚至體外電復(fù)律后都可出現(xiàn)類似Brugada綜合征樣ST段抬高的心電圖表現(xiàn)，在考慮Brugada綜合征的臨床診斷時(shí)必須排除以上情況[28-29]。

4.2.2 早期復(fù)極綜合征過(guò)去認(rèn)為早期復(fù)極是一種正常的心電圖變異，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)早期復(fù)極可能與猝死、惡性心律失常的發(fā)生有一定關(guān)系，ST段在V2～V6抬高，T波多呈正向高聳，R波降支有切跡，即有明顯的 J波，J波與ST段分界明顯，發(fā)作性暈厥罕見(jiàn)[29]。

4.2.3 致心律失常性右心室心肌病致心律失常性右心室心肌病表現(xiàn)右束支傳導(dǎo)阻滯波形，Q RS波終末部分可見(jiàn)一直立的E波（epsi l on波），室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作時(shí)，常呈左束支阻滯圖形，單型性，T波在多個(gè)胸導(dǎo)聯(lián)常呈負(fù)向，超聲心動(dòng)圖可見(jiàn)右心室擴(kuò)張或室壁瘤[29]。

4.2.4 其他藥物誘發(fā)許多藥物可引起 Brugada波樣心電圖改變：①抗心律失常藥：鈉離子通道阻滯劑：IC類（氟卡尼、吡西卡尼、普羅帕酮）；IA類（阿義馬林、普魯卡因胺、雙異丙吡胺、西苯唑林）；鈣離子通道阻滯劑：維拉帕米；β受體阻滯劑：普萘洛爾等。②抗心絞痛藥：鈣離子通道阻滯劑：硝苯地平、硫氮酮；硝酸鹽：硝酸異山梨酯、硝酸甘油；鉀離子通道開(kāi)放劑：尼可地爾。③其他藥物：乘暈寧、可卡因中毒、乙醇中毒[28]。

5 處理

一旦懷疑精神藥物所致Brugada波及Brugada綜合征，應(yīng)立即將致病藥物減量或停用，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖。某些患者停用精神藥物后心電圖可恢復(fù)至用藥前水平，有助于避免室性心律失常及心臟性猝死的發(fā)生[30]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，碳酸氫鈉可提高TCA與血漿蛋白的結(jié)合率，對(duì)抗藥物對(duì)鈉通道的阻斷作用，改善心室內(nèi)傳導(dǎo)功能，并降低細(xì)胞外鉀離子濃度。因此，碳酸氫鈉可使部分藥物性 Brugada綜合征患者心電圖恢復(fù)至基線水平。M ont eban-K ooi st ra W E等[12]報(bào)道6例TCA中毒出現(xiàn)Brugada波患者，在應(yīng)用碳酸氫鈉治療后迅速緩解。Bebart a V S等[31]報(bào)道1例阿米替林中毒所致心電圖Brugada波應(yīng)用碳酸氫鈉治療無(wú)效。對(duì)此，尚需進(jìn)一步研究。

異丙腎上腺素可有效預(yù)防和減少心電圖Brugada波患者室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的發(fā)作，在精神藥物所致Brugada波恢復(fù)正常前可臨時(shí)應(yīng)用[32]。

盡管精神藥物所致Brugada波患者的預(yù)后較好，但如果患者既往曾出現(xiàn)Brugada波相關(guān)的癥狀（如暈厥、心跳驟停）或家族中有類似病例，則發(fā)生惡性心臟事件的可能性較高。對(duì)于此類患者，無(wú)論其基礎(chǔ)心電圖是否正常以及是否攜帶 SCN 5A突變基因，一旦在使用精神藥物過(guò)程中心電圖出現(xiàn) Brugada波均應(yīng)作為高危病例，必要時(shí)植入ICD以防猝死的發(fā)生[33]。

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A Review of Brugada Electrocardiogram Patterns and Brugada Syndrome Induced by Psychotropic Drugs

Sun Zhenxi ao，Y u X i angfen （D epart m ent of Psychi at ry of Li nyi M uni ci pal M ent al H eal t h Cent er of Shandong Provi nce，Shandong Li nyi 276005，Chi na）

Brugada syndrom e i s an i on channel di sease cl osel y associ at ed w i t h sudden cardi ac deat h.Psychot ropi c drugs coul d i nduce Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e at rout i ne dose or overdose.In order t o m ake a bet t er underst andi ng of psychot ropi c drug-i nduced Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e i n cl i ni cal pract i ce，t hi s art i cl e m ade a revi ew on t he defi ni t i on of Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e，di agnosi s，di fferent i al di agnosi s，pat hom echani sm and t he t reat m ent of psychot ropi c drug-i nduced Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e.

Psychot ropi c D rug；Brugada El ect rocardi ogram Pat t erns；Brugada Syndrom e；A dverse D rug React i on

10.3969/j.i ssn.1672-5433.2015.04.009

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-m ai l：szx.yw k@163.com