鄒琳，周潔，王曉，張永清，Dan Staerk

(1.山東中醫(yī)藥大學藥學院，山東 濟南 250355；2.山東省分析測試中心 山東省科學院，山東 濟南 250014)

·綜述·

藥用植物次生代謝信號轉(zhuǎn)導研究進展△

鄒琳1，2，周潔2*，王曉2，張永清1，Dan Staerk2

(1.山東中醫(yī)藥大學藥學院，山東 濟南 250355；2.山東省分析測試中心 山東省科學院，山東 濟南 250014)

植物體內(nèi)的次生代謝產(chǎn)物通常是中藥材發(fā)揮臨床療效的物質(zhì)基礎，也是評價藥材質(zhì)量的重要指標。植物的次生代謝與環(huán)境密切相關，信號分子是聯(lián)系環(huán)境與次生代謝之間的紐帶和橋梁，因此揭示環(huán)境因子與藥用植物次生代謝之間的信號分子及其轉(zhuǎn)導機制是闡明藥材品質(zhì)形成的重要內(nèi)容。筆者綜述了近十年來植物次生代謝途徑中的信號分子及其迸發(fā)機理研究，并總結了植物響應外界環(huán)境刺激的次生代謝信號轉(zhuǎn)導機制，以期為從事相關研究的科研工作者提供參考。

藥用植物；次生代謝；信號分子；信號轉(zhuǎn)導

藥用植物體內(nèi)次生代謝產(chǎn)物通常是中藥材發(fā)揮臨床療效的物質(zhì)基礎，也是評價藥材質(zhì)量的重要指標。次生代謝是植物在進化過程中與環(huán)境共同作用的結果，環(huán)境因子被認為是開啟植物次生代謝的重要信號[1]，對次生代謝產(chǎn)物的形成具有顯著作用，因此環(huán)境對藥材品質(zhì)的形成具有重要的意義。近年來關于環(huán)境影響藥材品質(zhì)形成的機制成為研究熱點，目前大多數(shù)研究處于描述環(huán)境因子對藥效成分積累的影響階段，離闡明藥材質(zhì)量形成的機制還相差甚遠[2]。信號分子是連接環(huán)境與次生代謝的紐帶和橋梁，是揭示環(huán)境因子影響藥材品質(zhì)形成機制的重要環(huán)節(jié)。筆者對近十年來國內(nèi)外有關環(huán)境因子介導植物次生代謝途徑中參與的信號分子及其迸發(fā)機理等研究進展進行綜述，并總結歸納了藥用植物響應外界環(huán)境刺激的次生代謝信號轉(zhuǎn)導機制，以期為從事相關研究的科研工作者提供參考。

1 細胞信號分子及其應答機制研究

1.1 細胞信號分子及其合成機制

信號分子是細胞內(nèi)和細胞間的信息傳遞物質(zhì)，負責把胞外信號傳遞給靶細胞，通過信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控植物生長發(fā)育和應激反應。目前，公認的參與植物次生代謝的信號分子包括茉莉酸類(JAS)、水楊酸(SA)、活性氧(ROS)、Ca2+和一氧化氮(NO)。

JAS是茉莉酸、茉莉酸甲酯及其氨基酸衍生物的統(tǒng)稱，主要分布于植物的幼嫩組織、花和生殖器官中[3]，調(diào)節(jié)植物的生長發(fā)育、防御應答以及通過調(diào)節(jié)生長和脅迫應激的代謝流來調(diào)節(jié)次生代謝[4-5]。通常在逆境條件下脂肪酶活化后以不飽和脂肪酸為底物經(jīng)LOX、AOS和AOC等氧化酶催化生成環(huán)戊酮類化合物OPDA，再經(jīng)過OPR還原和β氧化生成茉莉酸[6]。SA為一種單元酚類化合物，廣泛存在于高等植物中，通過苯丙氨酸途徑和異分支酸途徑合成，其將病害和創(chuàng)傷信號傳遞到植物的其它部分引起系統(tǒng)獲得抗性參與植物防御應答[7]。ROS是在逆境條件下，外界刺激后ADPH氧化酶迅速活化后大量產(chǎn)生，它能夠從產(chǎn)生位點輸送到細胞的不同部位，參與植物抗逆反應[8]。Ca2+主要存在于成熟植物細胞的液泡中[9]，接受環(huán)境刺激后，細胞膜發(fā)生去極化或超極化，膜上Ca2+通道打開，胞外Ca2+內(nèi)流和胞內(nèi)鈣庫Ca2+釋放，胞質(zhì)中Ca2+濃度升高[10]。 NO是近年來備受關注的信號分子，它是一種脂溶性小分子物質(zhì)，普遍存在于原生動物、細菌、酵母和動植物中，在植物生長發(fā)育及防御反應中發(fā)揮重要作用。大量研究表明NO在植物生長發(fā)育、抗病和對抗環(huán)境脅迫中發(fā)揮重要作用，其合成途徑主要依賴酶促反應，即硝酸還原酶(NR)途徑、一氧化氮合酶(NOS)途徑和一氧化氮還原酶(Ni-NOR)途徑等[11]。到目前為止，國內(nèi)外學者對參與植物體抗逆反應中的信號分子及其合成機制的研究已取得一定進展，積累了豐富的資料，為信號轉(zhuǎn)導機制的探索提供了基礎。

1.2 信號分子轉(zhuǎn)導機制

信號轉(zhuǎn)導是植物體內(nèi)一種常見的生理生化現(xiàn)象，外界環(huán)境因子首先被細胞膜表面的受體識別，然后細胞中的受體激酶被激活后直接或間接地作用于相應的激活因子，胞內(nèi)信號分子感受并傳遞刺激后激活或抑制相應轉(zhuǎn)錄因子的活性來進一步擴大這種效應，最后引發(fā)下游基因表達改變，產(chǎn)生特定的次生代謝產(chǎn)物[12]，例如長春花植物遭受機械損傷后，誘導植株體內(nèi)茉莉酸JA含量迅速升高，JA進一步誘導長春花細胞內(nèi)AP2-域轉(zhuǎn)錄因子ORCA3的高表達，來正向調(diào)控長春花體內(nèi)萜類吲哚生物堿的合成與積累[13]。Hiroaki 等[14]發(fā)現(xiàn)MJ通過在上游調(diào)控提高香樹素合成酶和角鯊烯合成酶活性，來提高甘草植株體內(nèi)紫杉醇含量。Dong J等[15-17]在丹參細胞培養(yǎng)物中酚酸類成分合成途徑中的信號轉(zhuǎn)導研究時發(fā)現(xiàn)，丹參細胞受到外界刺激后，胞內(nèi)SA含量增加顯著激活細胞內(nèi)苯丙氨酸解氨酶PAL活性，PAL進一步刺激酚酸類物質(zhì)的積累[18]。煙草葉片感染煙草花葉病毒TMV后，植株體內(nèi)SA含量迅速增加，與CAT結合后抑制其活性，導致H2O2迅速積累并激活煙草細胞內(nèi)NPR1基因、TGA基因的表達和PRs蛋白的合成，從而避免了煙草病蟲害發(fā)生。ROS迸發(fā)是植物防御早期的一個重要反應，細胞內(nèi)ROS含量急劇升高，通過激活信號聯(lián)級反應中的相關酶基因GST1、GPX、PR1的表達，來啟動關鍵酶途徑或是通過修飾蛋白中關鍵氨基酸位點改變蛋白質(zhì)的結構與功能，例如人參懸浮細胞受到激發(fā)子刺激后活性氧首先爆發(fā)，進而激活NADPH氧化酶活性，導致H2O2產(chǎn)生，H2O2作為第二信使激活苯丙氨酸途徑，誘發(fā)人參皂苷的合成[19-20]，此外還有研究表明細胞內(nèi)超量的H2O2可以通過NADPH氧化酶和脂氧合酶途徑啟動茉莉酸生物合成，進而激活下游基因的表達，盡管ROS調(diào)節(jié)次生代謝途徑的機制尚不清楚，但是大量研究表明其迸發(fā)與次生代謝產(chǎn)物基因表達直接相關，是許多誘導代謝反應的關鍵信號分子。Ca2+信號傳遞是一個持續(xù)的過程，植物受到外界刺激后細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，然后與CaM結合形成Ca2+-CaM復合體，通過蛋白磷酸化/去磷酸化作用，參與調(diào)控植物抗逆性反應[10]。大豆細胞遭受高滲脅迫時，細胞中NOS被激活并依賴cGMP蛋白激酶與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶結合，cADPR濃度升高后誘發(fā)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高，誘導PAL和查爾酮合成酶(CHS)的表達，最終實現(xiàn)大豆抗逆反應[21]。總之，植株通過信號分子感受并傳遞外界刺激，經(jīng)過一系列的信號轉(zhuǎn)導途徑啟動和調(diào)節(jié)體內(nèi)的生理生化反應，從而實現(xiàn)對外界環(huán)境的適應。

2 藥用植物次生代謝信號分子及其轉(zhuǎn)導機制研究

藥用植物體內(nèi)的次生代謝產(chǎn)物是植物長期適應環(huán)境的結果，除了參與植物抗逆性脅迫外，一些次生代謝產(chǎn)物還具有藥用價值，因此加強藥用植物次生代謝產(chǎn)物的調(diào)控，對解決中藥栽培有效成分含量低，加快生產(chǎn)目標產(chǎn)物具有重要價值，而次生代謝途徑中信號轉(zhuǎn)導機制的研究為其中的一個重要研究方向，目前相關研究主要集中在兩個方面：(1)介導外界因子誘導藥用植物次生代謝產(chǎn)物積累的信號分子及其轉(zhuǎn)導機制的研究。茉莉酸類物質(zhì)是植物受到外界環(huán)境刺激后反應最快的信號分子，其作為信號分子參與的防御應答途徑也是植物次生代謝物質(zhì)積累的前提。感受到外界刺激信號后，茉莉酸類物質(zhì)通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子和關鍵酶基因表達來影響次生代謝。楊致榮等[22]報道長春花受到外界刺激后細胞中MEJA迅速積累，繼而誘導萜類吲哚生物堿前體代謝途徑中TDC、STR和D4H基因高表達，最終促進次生代謝產(chǎn)物生物堿的合成。還有報道，瓜果腐酶感染長春花細胞，JA大量積累后誘導轉(zhuǎn)錄因子ORCA3直接與STR基因啟動子JERE結合，從而控制長春花堿合成途徑中關鍵基因STR的表達，促進長春花堿的合成[23]。周潔等[24]發(fā)現(xiàn)稀土LaCl3能夠誘發(fā)黃芩幼苗體內(nèi)JA迸發(fā)和黃芩苷積累，并采用“l(fā)oss and gain”策略研究證實了JA作為信號分子參與LaCl3誘導黃芩苷合成的過程。Agrawal等[25-26]報道擬南芥受到昆蟲或病原菌入侵后，JA大量積累刺激吲哚類芥子油苷生物合成途徑中關鍵基因CYP79B2和CYP79B3的表達，最終誘導吲哚類芥子油苷合成量增加。SA是植物與病原菌相互作用的誘導產(chǎn)物，相關研究表明SA與一些次生代謝途徑中相關基因也具有一定的相關性，如SA能夠誘導毛果蕓香植物中毛果蕓香堿的積累[27]。最近研究報道，NO是介導植物細胞次生代謝產(chǎn)物合成的必須信號分子[28]。陶金華等[29]發(fā)現(xiàn)蒼術植物受到真菌誘導子脅迫后，細胞中NOS活性被激活，NO迸發(fā)觸發(fā)蒼術中ACC活化和蒼術素合成。(2)將信號分子作為外源誘導劑用于藥用植物組織培養(yǎng)從而促進有效物質(zhì)的積累。隨著分子生物學的發(fā)展，利用藥用植物細胞組織培養(yǎng)技術獲得次生代謝產(chǎn)物已成為目前研究的熱點。次生代謝產(chǎn)物低產(chǎn)現(xiàn)象是制約細胞培養(yǎng)生產(chǎn)次生代謝產(chǎn)物應用的核心問題。近幾年，隨著對參與調(diào)節(jié)次生代謝轉(zhuǎn)錄因子研究深入，發(fā)現(xiàn)許多次生代謝受細胞中一些內(nèi)源性信號分子調(diào)控，因此許多學者嘗試將信號分子作為刺激藥用植物次生代謝產(chǎn)物合成的外源化學誘導劑，利用細胞組織培養(yǎng)技術研究其對次生代謝產(chǎn)物合成的影響，發(fā)現(xiàn)單獨施加信號分子對次生代謝產(chǎn)物合成具有積極的促進作用。茉莉酸及其衍生物是一類廣泛參與植物代謝調(diào)控的信號分子，目前茉莉酸已被證實是提高細胞次生代謝產(chǎn)物生產(chǎn)的有效誘導子，孫彬賢和吳曉玲等[30-31]將MEJA添加到南方紅豆杉細胞懸浮液中，次生代謝產(chǎn)物紫杉醇含量提高了10倍；王學勇等[32]報道MEJA處理丹參毛狀根培養(yǎng)基第9天，隱丹參酮和丹參酮ⅡA含量分別是同時期對照組的24倍和4倍；Maes等[33]采用JA處理青蒿，發(fā)現(xiàn)JA顯著誘導青蒿素代謝途徑中關鍵酶基因ADS、CPR和DBR2的表達，促進了青蒿素的合成；王花紅等[34]發(fā)現(xiàn)用JA噴施青蒿植株8d后，青蒿中青蒿素含量提高了49%，與此同時青蒿素合成的前體物質(zhì)青蒿酸含量增加了80%，二氫青蒿酸增加了28%。張進杰[35]等報道在黃芩細胞生長對數(shù)中期加入10 μmol·L-1的MJ誘導黃芩苷合成效果最好，黃芩苷總量達到最高。李文淵等[36]在丹參葉片上分別噴灑MeJA、SA處理液，發(fā)現(xiàn)二者均能不同程度地促進丹參植株中迷迭香酸代謝途徑上關鍵酶基因酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶TAT基因的表達。另外還有研究表明在懸浮培養(yǎng)的人參、三七不定根中添加茉莉酸通過參與激發(fā)原人參二醇型皂苷合酶的信號轉(zhuǎn)導來促進不定根中皂苷類成分的積累，茉莉酸作為信號分子通過與轉(zhuǎn)錄因子間相互作用而調(diào)節(jié)次生代謝產(chǎn)物合成，但是有關JA在植物體內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的分子機制尚不清楚。NO作為近年來備受關注的信號分子，其作為外源誘導劑的研究也有一定進展，例如Xu等[37]將高濃度的NO供體亞硝基鐵氰化鈉添加到長春花懸浮培養(yǎng)細胞中，結果顯示NO供體顯著促進長春質(zhì)堿的生物合成；張磊等[38]在人參愈傷組織中加入0.5 mmol NO供體SNP溶液，人參皂苷含量顯著增加。此外，外源施加SA也可以有效誘導植物細胞中與次生代謝相關的酶基因的表達，提高次生代謝產(chǎn)物積累量。楊英等[39]在甘草細胞懸浮培養(yǎng)體系中添加10 mg·L-1SA提高了甘草中總黃酮產(chǎn)量；丹參細胞培養(yǎng)液中添加SA后，PAL和TAT被活化，次生代謝產(chǎn)物咖啡酸和丹酚酸 B含量顯著升高[40]。臧忠婧等[20]報道利用毛狀根培養(yǎng)體系培養(yǎng)Brugmansia candida生產(chǎn)東莨菪堿和莨菪堿時，SA能夠刺激兩種藥物在培養(yǎng)物中的釋放，認為在SA所誘導的信號通路中，SA誘導下游的磷脂酶D(PLD)參與誘導相關基因表達。

目前，信號分子作為外源誘導子用于調(diào)控藥用植物次生代謝途徑，提高次生代謝產(chǎn)物的能力已被證實，將信號分子作為外源誘導劑添加到藥用植物細胞培養(yǎng)體系中是提高次生代謝產(chǎn)物積累的有效途徑，暗示了該信號分子可能參與到介導次生代謝產(chǎn)物的合成過程，為深入研究藥用植物次生代謝調(diào)控機制提供了基礎。且基于植物體內(nèi)天然存在的抗逆機制，再施加含有信號分子的外源誘導劑將二者聯(lián)合應用，符合中藥材綠色種植理念，對實現(xiàn)藥用植物無公害綠色化種植和解決藥用植物細胞次生代謝產(chǎn)物低產(chǎn)等問題具有重要的理論指導意義。

3 淺議藥用植物次生代謝信號轉(zhuǎn)導機制研究中應注意的兩個方面

3.1 藥用植物次生代謝信號轉(zhuǎn)導機制研究應注重“網(wǎng)絡化”

諸多研究表明SA、JA、Ca2+、ROS和NO等信號分子在介導藥用植物次生代謝產(chǎn)物積累的過程中并不是單獨作用，而是多個信號分子通過特定應答組成復雜的調(diào)控網(wǎng)絡共同介導次生代謝產(chǎn)物合成[29，41]，它們之間相互協(xié)調(diào)、相互制約。有研究表明由SA、JA、Ca2+和ROS等介導的藥用植物次生代謝途徑幾乎都受NO影響，其中信號分子NO和ROS等處于信號轉(zhuǎn)導的上游，傳遞信息誘導SA、JA和Ca2+合成后與受體結合來調(diào)控次生代謝物質(zhì)的積累。SA是NO誘導PR-1基因表達必須的信號分子，NO通過積累SA才可誘導煙草葉片中PR-1的表達，NO激活并依賴JA誘導轉(zhuǎn)NahG基因粉葛細胞中葛根素的合成[42，43]。內(nèi)生真菌誘導子誘發(fā)蒼術中蒼術素合成過程中NO的迸發(fā)早于SA合成，NO是對SA和蒼術素生物合成具有調(diào)控作用的上游信號分子，NO依賴于SA誘導蒼術素的生物合成。此外，SA和JA協(xié)同作用共同促進銀杏細胞中銀杏黃酮苷的積累[44]。NO依賴的JA和SA信號途徑并非單獨作用而是協(xié)調(diào)互補，當細胞中JA合成受阻時，SA代替JA信號途徑介導NO調(diào)節(jié)藥用植物次生代謝，同樣JA也可以代替SA介導NO調(diào)控次生代謝產(chǎn)物的合成。此外，NO 和ROS之間也存在相互作用，二者植物生理過程中具有相似的效應并具有協(xié)同性或依賴性，H2O2可作為上游信號誘導NO 的產(chǎn)生，NO 則夠通過脂質(zhì)化途徑可促進H2O2的積累，共同介導植物次生代謝。魏愛麗等[45]用不同干擾劑作用于萬壽菊表皮來檢測細胞內(nèi)ROS、Ca2+與NO水平變化，發(fā)現(xiàn)不同濃度的NO干擾劑和ROS清除劑處理后，胞內(nèi)NO、ROS、Ca2+水平同期降低，而用Ca2+干擾劑處理后，胞內(nèi)Ca2+濃度降低，而NO、ROS變化不明顯，說明NO和ROS具有相互作用，并處于在Ca2+上游共同調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2+水平。總之，藥用植物次生代謝產(chǎn)物的合成途徑復雜多樣，而參與其中的信號分子更是縱橫交錯，每一個信號分子都不是孤立存在的，而是通過轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡起作用，因此，在研究參與藥用植物次生代謝的信號分子和轉(zhuǎn)導機制時要始終注重“網(wǎng)絡化”的概念。

3.2 藥用植物次生代謝信號轉(zhuǎn)導研究中應重視關鍵信號分子

在藥用植物體內(nèi)次生代謝的調(diào)控網(wǎng)絡中可能存在著一個或幾個關鍵的信號分子，處于信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡的核心地位，調(diào)控次生代謝產(chǎn)物的合成。徐茂軍等[46，47]研究真菌誘導子能夠誘發(fā)紅豆杉細胞中NO積累和紫杉醇合成，而添加NO抑制劑既抑制了NO積累又阻斷了次生代謝產(chǎn)物紫杉醇的合成，證明了NO是真菌誘導子誘發(fā)紅豆杉細胞中紫杉醇合成所必須的信號分子。Menke等[47]研究真菌誘導子能夠誘發(fā)長春花細胞中JA積累和萜類生物堿合成，添加JA抑制劑后阻斷了JA積累和萜類生物堿的合成。Xu等[37]報道真菌誘導子可以促進金絲桃細胞中JA積累和金絲桃素合成，而添加JA抑制劑阻斷了金絲桃素的合成。Yuan等[46]研究真菌誘導子能夠誘發(fā)煙草細胞次生代謝產(chǎn)物煙堿的合成，然而氧化迸發(fā)抑制劑和活性氧淬滅劑可以阻斷煙堿的合成，說明ROS積累是誘導子誘導煙草細胞中煙堿合成的必要條件。總之，在不同信號分子交叉作用的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡中存在著一個或幾個關鍵信號分子，在藥用植物次生代謝調(diào)控網(wǎng)絡中起著“分子開關”的作用，因此，在研究藥用植物次生代謝信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡時要注重對關鍵信號分子的研究。

4 問題與展望

近十年來，不少專家學者對信號分子及其轉(zhuǎn)導都有研究，但是距離闡明信號分子機制卻還有很大距離。首先，藥用植物細胞中包含多個信號系統(tǒng)，這些信號途徑并不是平行的，而是通過交互作用共同響應環(huán)境刺激。目前難點之一便是確定這些交叉位點，然后分析整合所有交叉點，確定其上下游關系后構建出節(jié)點信息網(wǎng)。其次，外界刺激因素很多，包括生物因素和非生物因素，不同因素刺激下不同種植物產(chǎn)生的信號物質(zhì)種類是否具有專一性，信號物質(zhì)的數(shù)量、轉(zhuǎn)導途徑和效應是否一致目前尚不清楚。再次，藥用植物體內(nèi)次生代謝物質(zhì)的合成是受細胞內(nèi)相關基因調(diào)控的，信號分子及信號轉(zhuǎn)導的作用是感受并傳遞外界刺激，來誘導相關酶合成和基因表達，最終調(diào)控次生代謝產(chǎn)物的合成。因此亟需從分子水平上將信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄因子和限速酶基因聯(lián)系起來，這才是研究信號轉(zhuǎn)導參與藥用植物次生代謝合成的最終落腳點。

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RecentAdvancesinStudyofSignalTransmissionofSecondaryMetabolismofMedicinalPlants

ZOULin1，2，ZHOUJie2*，WANGXiao2，ZHANGYongqing1

(1.ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine，Jinan250355，China；2.ShandongAnalysisandTestCenter，ShandongAcademyofSciences，Jinan250014，China)

Secondary metabolite of medicinal plants is basis for clinical efficacy of Chinese medicine，which is also an index of evaluating the quality of Chinese medicine.Secondary metabolite is closely related to the environment，and signal molecular act as the bridge for mediation of environment factors and secondary metabolism of medicinal plants，therefore the reveal of signaling molecules and the transduction mechanism between environment factors and the secondary metabolism of medicinal plants is an important aspect to clarify the formation of medicine quality.In this paper，the study of signal molecular and signal transduction mechanisms of secondary metabolite of medicinal plant in recent years were summarized，and the signal transduction mechanism of secondary metabolic inducing by environmental were also summarized，for the purpose of providing references for the researchers engaged in related research.

Medicinal plants；secondary metabolism；secondary metabolites；signal molecular；signal transduction

2014-12-12)

國家自然科學基金項目(81303161)；山東省自然科學基金項目(ZR2013HQ037)；國家公益性行業(yè)科研專項(201407002)

*

周潔，副研究員，研究方向：中藥資源與藥用植物次生代謝調(diào)控；Tel：(0531)68606191，E-mail：zhoujie8761@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.7.024