劉芳，曹麗梅，周勤梅，許莉，郭力

淺析牛黃解毒片中砷含量及對其安全性的影響

劉芳，曹麗梅，周勤梅，許莉，郭力

牛黃解毒片是臨床用清熱解毒藥，但牛黃解毒片在使用中常出現(xiàn)一些不良反應，國外對該品種的安全性評價也較為片面。本文對造成牛黃解毒片不良反應的常見原因及砷含量對其安全性的影響進行總結(jié)，針對牛黃解毒片目前存在的問題提出一些建議與思考，以期為牛黃解毒片及其他含砷中藥復方制劑合理化標準的制定提供參考，推進中藥國際化進程。

牛黃解毒片；雄黃；砷；安全性

目前，牛黃解毒片含砷量超標問題已成為人們關(guān)注的焦點，嚴重影響中藥及成方制劑在國內(nèi)外的聲譽。英國藥品及保健品管理署在其官網(wǎng)上發(fā)布，稱同仁堂牛黃解毒片等產(chǎn)品含有巨量的砷等有害毒素，瑞典等國家也稱在牛黃解毒片中發(fā)現(xiàn)了巨大含量的砷，會嚴重危害人體健康。牛黃解毒片是否會對人體產(chǎn)生重大傷害，砷總量較高是否一定會導致安全性問題？本文將結(jié)合牛黃解毒片的不良反應，重點從牛黃解毒片中主要有毒成分雄黃和牛黃解毒片中存在的不同價態(tài)的砷對人體的作用進行總結(jié)，對牛黃解毒片中含砷量對安全性的影響進行探討。

1 牛黃解毒片的歷史淵源與應用現(xiàn)狀

含雄黃的牛黃解毒丸始見于元代（1278年）《咽喉脈證通論》一書，經(jīng)民間數(shù)百年的應用，逐漸演變成現(xiàn)今《中華人民共和國藥典》2010年版第一部收載的藥味組成：牛黃、大黃、雄黃、黃芩、石膏、桔梗、冰片、甘草，其功效為清熱解毒，主要用于火熱內(nèi)盛引起的咽喉腫痛、牙齦腫痛、目赤腫痛、口舌生瘡及大便秘結(jié)等癥[1～2]。近年來，牛黃解毒片已被證實對治療霉菌性陰道炎、早期皮膚感染、帶狀皰疹、單純性毛囊炎、輸液性靜脈炎等有顯著效果，臨床應用廣泛[3]。

2 牛黃解毒片的不良反應現(xiàn)狀及分析

根據(jù)臨床觀察和文獻查閱，服用牛黃解毒片通常出現(xiàn)的不良反應有皮膚反應、過敏性休克、消化系統(tǒng)反應、泌尿系統(tǒng)反應、血液系統(tǒng)反應、呼吸系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、成癮性等[4～6]。

根據(jù)文獻研究[7～12]，對造成不良反應的原因進行分析，發(fā)現(xiàn)：①有肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面疾病的人服用牛黃解毒片后容易發(fā)生不良反應，同時，老年人、兒童、有過敏史患者為敏感群體；②在含有牛黃解毒片的處方中，適應癥不適宜處方、超劑量處方、超療程用藥處方、重復用藥處方等不合理處方占較大比例。姜艷等通過對北京協(xié)和醫(yī)院618張含有牛黃解毒片的處方的用法用量、療程以及處方診斷、合并用藥情況進行分析，歸納總結(jié)了牛黃解毒片臨床應用情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：超劑量處方占40%。王利梅對房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院247張牛黃解毒片處方進行分析，發(fā)現(xiàn)不合理處方占82%。③根據(jù)國家藥品分類管理辦法，牛黃解毒片屬于非處方藥，公眾購藥方便、使用廣泛，由于未在醫(yī)生嚴格指導下服用，且往往隨意增加藥量、延長用藥時間等，導致長期、大量使用牛黃解毒片，是造成慢性砷中毒的主要原因。那么除了患者機體方面因素、藥物不合理用藥會導致牛黃解毒片不良反應以外，牛黃解毒片含砷是否與其安全性問題存在必然關(guān)系？

3 牛黃解毒片中雄黃與不同價態(tài)砷對其安全性的影響

3.1 雄黃使用安全性分析

中藥雄黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，至今已有二千多年的歷史，具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功效，主要用于治療癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾等。目前，在治療白血病、皮膚病等方面已得到廣泛應用[13～14]，有些地方的人們在端午節(jié)的時候也有喝雄黃酒的習俗。《中國藥典》2010年版收載成方制劑663種，其中含雄黃制劑多達30種，占總成方制劑的5%。雄黃在臨床上的使用十分廣泛，療效顯著，藥用價值也是肯定的。古文獻中多記載雄黃有毒，但適當服用有益無害，《本草疏經(jīng)》載：外用易見其所長，內(nèi)服難免其無害，凡在服餌，中病乃已，毋盡劑也[15]。

3.2 牛黃解毒片中不同價態(tài)砷對安全性的影響

雄黃占牛黃解毒片處方的6.41%，雄黃主要成分是二硫化二砷（As2S2），As2S2幾乎不溶于水，毒性較小或無毒，在胃腸道不易分解而從糞便排出。葉祖光[16]等通過將純品二硫化二砷給大鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)血液中檢測到的總砷與空白血總砷含量相同，在糞便中檢測到的總砷量占給藥量的99%，在動物胃腸道組織中未檢測到砷，As2S2基本上被排出體外。

牛黃解毒片的毒性主要來源于其含有少量毒性較大的可溶性三價砷（As203，一種俗稱砒霜的劇毒物質(zhì)）和可溶性五價砷（As205），其為原漿毒物，易與組織細胞內(nèi)酶系中巰基結(jié)合，從而抑制酶的活性，引起細胞代謝障礙。

《中國藥典》2010年版規(guī)定牛黃解毒片須參照砷鹽檢查法檢查其中三氧化二砷的含量，砷鹽檢查法中采用加入碘化鉀及氯化亞錫試劑的方法，可將五價砷還原為三價砷，故檢查出的事實上是牛黃解毒片中的可溶性砷的含量。根據(jù)牛黃解毒片砷量檢查要求，通過與標準砷溶液（每1 mL溶液相當于1 μg的As）相比，可折算為每1 g牛黃解毒片中含可溶性砷量不超過657.89 μg。張穎花[17]等采用高效液相色譜-氫化物發(fā)生-原子熒光光譜法檢測不同產(chǎn)地牛黃解毒片中砷的含量，發(fā)現(xiàn)5個不同廠家生產(chǎn)的牛黃解毒片中三價砷的含量均比五價砷的含量高，可溶性砷的范圍為50.49～144.67 μg．g-1，均未超出標準；黃珍[18]等采用分光光度法測定雄黃及牛黃解毒片中可溶性砷的含量，測得自制牛黃解毒片中可溶性砷的含量為0.39 mg．g-1（即390 μg．g-1）；王秀華[19]等對不同廠家牛黃解毒片中總砷、可溶性砷等進行分析，結(jié)果表明：3種牛黃解毒片總砷含量為65.72～75.79 g．kg-1，可溶性砷僅占總砷量的0.43%～1.23%，部分廠家牛黃解毒片中可溶性砷量稍微超出《中國藥典》標準。

4 牛黃解毒片存在的問題及建議

原料藥雄黃炮制方面，《中國藥典》2010年版規(guī)定雄黃的炮制方法采用水飛法，水飛的各個環(huán)節(jié)沒有具體的量化指標，而雄黃主要成分二硫化二砷為還原性物質(zhì)，遇熱易氧化分解，在水飛過程中有可能部分會被氧化為劇毒的三氧化二砷，再進一步氧化為五氧化二砷，故有學者提出含砷藥用礦物不應采用水飛法進行炮制[20]，雄黃的炮制方法和炮制工藝參數(shù)需深入研究，確保雄黃的安全使用。

牛黃解毒片質(zhì)量控制方面，《中國藥典》2010年版僅要求對三氧化二砷進行檢查，建議加強牛黃解毒片質(zhì)量標準研究，對牛黃解毒片中不同價態(tài)的砷進行嚴格的質(zhì)量控制，提高牛黃解毒片的質(zhì)量標準。尤其是目前市面上不同廠家牛黃解毒片可溶性砷含量差異較大，需加強監(jiān)督、檢驗力度。

牛黃解毒片毒理藥理方面，根據(jù)《中國藥典》2010年版[21]，牛黃解毒片用法用量為口服，小片1次3片，大片1次2片，一日2～3次。大片含雄黃0.05 g，小片含雄黃0.033 g，成人每日服用雄黃最大量約0.3 g，而《中國藥典》2010年版規(guī)定雄黃劑量不得超過0.05～0.1 g，故建議對牛黃解毒片進行深入毒/藥效作用的基礎(chǔ)研究。

5 總結(jié)與思考

牛黃解毒片中含有的99%的砷均為惰性物質(zhì)，不被機體吸收，片面地強調(diào)總砷的含量勢必極端夸大總砷對安全性的影響，把造成牛黃解毒片的不良反應歸結(jié)為藥品總砷的超量是不合理的。造成牛黃解毒片不良發(fā)應更多是由于沒有在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導下合理用藥，長期服用甚至可能會造成慢性砷中毒，患者停藥后配合其他藥物的治療通常會恢復正常。故牛黃解毒片的使用應在醫(yī)生咨詢指導下進行購買使用，企業(yè)應在說明書以及標簽醒目處注明其不良反應及注意事項，告誡患者不能過量、久服、濫用，標明乳婦慎/禁用，確保用藥安全。

牛黃解毒片作為臨床常用中藥，也出現(xiàn)各種不良反應，建議加強臨床用藥評價、長期用藥安全性評價，權(quán)衡牛黃解毒片藥效與毒性的臨床利弊關(guān)系。結(jié)合中醫(yī)藥基本理論，制定更為合理的、客觀的國際化質(zhì)量標準體系，改變國外對中藥安全性評價的偏見與誤區(qū)，提高中藥在國際市場的認可度，推進中藥國際化發(fā)展進程。

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（責任編輯：陳思敏）

A brief analysis of Arsenic content in Niuhuang Jiedu tablet and the influence on safety

LIU Fang, CAO Li-mei, ZHOU Qin-mei, XU Li, GUO Li//(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

Niuhuang Jiedu tablet is a common heat-clearing and detoxifying medicine, but some side effects occur in clinical application. The safety evaluation overseas is one-sided. The paper summarizes the common reasons which may cause the side effects and the effect of arsenic content on safety. For the current problems, some suggestions and thinking are proposed to provide reference for reasonable formulation of norm of Niuhuang Jiedu tablet and other herbal preparations containing arsenic and promote the process of Traditional Chinese Medicine internationalization.

Niuhuang Jiedu tablet; realgar; arsenic; safety

R 287

A

1674-926X(2015)04-008-03

四川省科技廳苗子工程項目（2014-096）

成都中醫(yī)藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

劉芳（1986-），女，實驗師，主要從事中藥新制劑研究 Email:297933995@qq.com

郭力，男，教授，博士生導師，主要從事天然藥物化學研究

2014-10-13