鄭敏 滿孝勇

銀屑病基礎(chǔ)與臨床研究現(xiàn)狀和展望

鄭敏 滿孝勇

銀屑病是一種復(fù)雜的多因素相關(guān)的慢性炎癥性皮膚病，其中遺傳因素和環(huán)境因素在其發(fā)病中起了重要作用。本文就2014年我國(guó)銀屑病基礎(chǔ)研究的進(jìn)展和目前的臨床治療歸納如下。

一、銀屑病基礎(chǔ)研究

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了40多個(gè)銀屑病易感基因位點(diǎn)。已被研究證實(shí)的銀屑病遺傳基因不到25%，其余的可能歸因于遺傳變異和表觀遺傳機(jī)制［1］。國(guó)內(nèi)有關(guān)銀屑病遺傳基因的研究比較活躍，安徽醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在1 326個(gè)靶基因中，編碼變異對(duì)銀屑病的遺傳易感性貢獻(xiàn)較?。?］。他們又發(fā)現(xiàn) 3 個(gè)新的易感位點(diǎn)：4q24（NFKB1）、12p13.3（CD27-LAG3）和 17q12（IKZF3）［3］。山東省皮膚病醫(yī)院在膿皰性銀屑病中亦發(fā)現(xiàn)2個(gè)新的IL36RN 的變異［4］以及 CARD14 的變異［5］。其他課題組也發(fā)現(xiàn)了一些可能與銀屑病相關(guān)的新的基因變異。

銀屑病發(fā)病的“罪魁禍?zhǔn)住笔枪逃忻庖哌€是適應(yīng)性免疫，角質(zhì)形成細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞相互對(duì)抗中誰(shuí)占主導(dǎo)地位等問(wèn)題始終存在爭(zhēng)議［6］。可以肯定的是，這不是一個(gè)非此即彼的問(wèn)題：銀屑病是一種動(dòng)態(tài)的疾病，需要所有參與細(xì)胞的動(dòng)態(tài)免疫應(yīng)答。浙江大學(xué)課題組發(fā)現(xiàn)針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體（VEGF/VEGFR）的靶向治療可以緩解銀屑?。?］，他們的研究還發(fā)現(xiàn)另一與血管新生相關(guān)的基因，PTTG1在銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要的作用［8］。第四軍醫(yī)大學(xué)發(fā)現(xiàn)角蛋白17（K17）在銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞增殖中的重要作用［9］。四川大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，白細(xì)胞介素37（IL-37）能通過(guò)抑制炎癥因子減輕銀屑病的炎癥反應(yīng)［10］。上海交通大學(xué)的研究則發(fā)現(xiàn)，Wnt5a過(guò)表達(dá)并不能導(dǎo)致銀屑病表型的產(chǎn)生［11］。

角質(zhì)形成細(xì)胞能夠觸發(fā)固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。當(dāng)觸發(fā)因素造成皮膚損傷后，角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)Toll樣受體（TLR）、抗菌肽LL37以及漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞（pDCs）激活髓樣樹(shù)突細(xì)胞。角質(zhì)形成細(xì)胞還可以通過(guò)產(chǎn)生CCL20來(lái)吸引髓樣樹(shù)突細(xì)胞和T17?；罨乃铇訕?shù)突細(xì)胞刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17（T17），干擾素 γ （Th1，Tc1） 以及 IL-22（Th22，Tc22）。這些細(xì)胞因子的釋放又進(jìn)一步刺激角質(zhì)形成細(xì)胞活化，因此免疫效應(yīng)通過(guò)上述正反饋機(jī)制得以放大。IL-23/T17軸是銀屑病的主要致病機(jī)制［6］。

銀屑病與許多社會(huì)心理疾病以及系統(tǒng)性疾病相關(guān)，例如代謝綜合征、心血管疾病和炎癥性關(guān)節(jié)炎。由于心血管疾病的發(fā)生，中重度銀屑病的平均壽命縮短近5年。中重度銀屑病患者患心血管疾病的危險(xiǎn)因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖等的發(fā)生率普遍升高。吸煙、酗酒及抑郁現(xiàn)象在中重度銀屑病患者中也普遍存在，導(dǎo)致心血管疾病死亡率升高。因此，建議中重度銀屑病患者應(yīng)進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估［12］。

二、銀屑病臨床研究

局部治療是大多數(shù)銀屑病患者的一線治療。近年來(lái)，一些小分子在不同階段的臨床研究中都有明顯療效，有望成為銀屑病外用治療新療法。WBI-1001是一個(gè)新的非甾體類(lèi)抗炎藥物，通過(guò)抑制包括腫瘤壞死因子在內(nèi)的多種促炎因子，以及抑制T細(xì)胞活性和滲透來(lái)影響T細(xì)胞。局部外用WBI-1001能夠有效改善斑塊狀銀屑病癥狀。局部外用含有STA-21（Stat3信號(hào)抑制劑）的藥膏能夠有效改善銀屑病病情。AN-2728，一種含硼的局部注射抗炎復(fù)合物，能夠抑制磷酸二酯酶4（PDE4）活性，從而抑制腫瘤壞死因子α、IL-12、IL-23等細(xì)胞因子的釋放。AN-2728具有較好的療效和治療潛力，但還需進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證其遠(yuǎn)期安全性及適應(yīng)證。局部應(yīng)用托法替尼（tofacitinib）治療銀屑病尚待進(jìn)一步研究。INCB018424是另一種JAK抑制劑，其1%和1.5%的乳膏可以顯著改善患者皮損厚度、紅斑及鱗屑情況，減小皮損面積?；颊吣褪苄暂^好，且不良事件發(fā)生較少［13］。

阿普斯特（apremilast）［美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎］和托法替尼（美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）是治療銀屑病的新型口服制劑，在臨床試驗(yàn)中取得了顯著療效。托法替尼作為JAK抑制劑，治療銀屑病的Ⅲ期多中心試驗(yàn)正在進(jìn)行中。阿普司特通過(guò)抑制PDE4，進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸，起到抑制免疫系統(tǒng)和角質(zhì)形成細(xì)胞活性的作用。阿普司特治療銀屑病或銀屑病性關(guān)節(jié)炎的Ⅱ期和Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)取得，在大量臨床試驗(yàn)中，它都顯示了很好的安全性。不久的將來(lái)，這些制劑有望用于中重度銀屑病的系統(tǒng)治療。

第一代生物制劑（阿法賽特和依法利珠單抗）治療銀屑病時(shí)存在一系列治療相關(guān)不良反應(yīng)，包括：疾病反彈、疾病新發(fā)、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）等，它們也因此退出市場(chǎng)。目前用于治療銀屑病的生物制劑主要有：依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗，以及第三代生物制劑優(yōu)特克單抗，是首次針對(duì)IL-12/23而研制的生物制劑。目前，多種針對(duì)Th17軸的生物制劑正在研發(fā)，包括secukinumab和 ixekizumab（IL-17A 拮抗劑）、brodalumab（IL-17受體單抗）、tildrakizumab和 guselkumab（IL-23單抗）。正如上一代生物制劑一樣，這些新制劑為皮膚科醫(yī)師治療銀屑病提供了更多更廣泛的選擇，也讓我們能夠更好地認(rèn)識(shí)這個(gè)復(fù)雜的炎癥性疾病［14］。

三、未來(lái)銀屑病研究存在的問(wèn)題及方向

以人體為主的臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究使人們能夠更好地認(rèn)識(shí)銀屑病發(fā)病的免疫機(jī)制，從而研制出新型的免疫制劑。盡管人們已經(jīng)取得了較大的成果，但很多問(wèn)題仍然需要解決。未來(lái)銀屑病領(lǐng)域診療及研究的趨勢(shì)可能會(huì)體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1.更加強(qiáng)調(diào)整體治療：目前越來(lái)越多研究表明，銀屑病不只是皮膚表面的疾病，同時(shí)伴有人體的多系統(tǒng)異常和損害，因此對(duì)銀屑病的治療也應(yīng)強(qiáng)調(diào)針對(duì)合并癥同時(shí)治療，在減少皮膚損害的同時(shí)是否可以減少系統(tǒng)損害；此外，心理并發(fā)癥的治療和疾病管理也將成為銀屑病治療中不可或缺的部分。

2.個(gè)體化醫(yī)療概念的提出：除了傳統(tǒng)意義上考慮到患者病情、需求、耐受度、經(jīng)濟(jì)承受能力及治療史以外，未來(lái)的研究還將致力于如何確定某個(gè)可以預(yù)測(cè)個(gè)體是否患病的遺傳標(biāo)記，確定哪個(gè)藥物最有效或是預(yù)測(cè)特定藥物的反應(yīng)性、藥物不良反應(yīng)如何？

3.對(duì)藥物安全性的重視：隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，將會(huì)有更多新的生物制劑和新型口服藥物用來(lái)治療銀屑病。今后主要的研究重點(diǎn)是這些生物制劑的使用是否具有遠(yuǎn)期安全性和療效的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。因此我們不僅需要進(jìn)行長(zhǎng)期的藥物安全監(jiān)視，還要進(jìn)一步關(guān)注關(guān)于生物制劑抗藥性、抗抗體的產(chǎn)生等問(wèn)題。

4.運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)的方法深入研究銀屑病發(fā)病機(jī)制：目前銀屑病的確切發(fā)病機(jī)制仍舊是一個(gè)謎，傳統(tǒng)的遺傳學(xué)、免疫學(xué)研究各有局限性。未來(lái)需要利用系統(tǒng)生物學(xué)理論和方法，系統(tǒng)整合各種“組學(xué)”，結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，深入研究銀屑病易感基因、基因交互作用、生化、免疫、內(nèi)分泌代謝、神經(jīng)精神等通路及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，選擇更直接、更具特異性的靶點(diǎn)，調(diào)控銀屑病發(fā)病相關(guān)的免疫炎癥反應(yīng)，同時(shí)盡可能減少不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

5.關(guān)于銀屑病的許多免疫學(xué)基礎(chǔ)問(wèn)題：如，抗原是如何導(dǎo)致T細(xì)胞免疫應(yīng)答的、銀屑病皮損免疫耐受缺陷機(jī)制，感染導(dǎo)致銀屑病的具體機(jī)制也需要進(jìn)一步研究。

總之，持續(xù)深入地對(duì)銀屑病的臨床與機(jī)制問(wèn)題進(jìn)行研究，將有助于我們更清楚地認(rèn)識(shí)銀屑病的發(fā)生，從而發(fā)現(xiàn)更新的治療手段。我們相信未來(lái)可以根據(jù)患者的基因表達(dá)譜來(lái)進(jìn)行疾病的分子分型，從而達(dá)到個(gè)體化的有效治療，最大程度提高銀屑病患者的生活質(zhì)量。

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2015年全國(guó)皮膚病理學(xué)術(shù)會(huì)議通知

2015年全國(guó)皮膚病理學(xué)術(shù)會(huì)議定于2015年5月28-31日在湖南省長(zhǎng)沙市召開(kāi)。本次會(huì)議由中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)共同舉辦，由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院承辦，參加會(huì)議者將授予國(guó)家繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分。我們誠(chéng)摯邀請(qǐng)全國(guó)皮膚科同道前來(lái)參加會(huì)議，共同推進(jìn)我國(guó)皮膚病理學(xué)的發(fā)展。本次會(huì)議將邀請(qǐng)國(guó)際知名皮膚病理學(xué)專家進(jìn)行專題講座，并參加本次會(huì)議讀片討論。本次會(huì)議將面向全國(guó)皮膚病理學(xué)組各委員單位征集疑難討論病例，請(qǐng)各學(xué)組委員單位提供1~2個(gè)疑難病例，從中篩選高質(zhì)量病例進(jìn)行充分討論。要求每個(gè)病例提供2張高質(zhì)量HE染色切片（質(zhì)量不佳的切片不予接受），診斷不明的病例請(qǐng)務(wù)必在會(huì)議召開(kāi)之前完善免疫組化染色及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。HE染色切片郵寄到以下地址：陜西省西安市長(zhǎng)樂(lè)西路15號(hào)，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院皮膚病理室劉兆紅收，郵編710032，電話：02984775406-8205，13571498776。由于需提前篩選和刻錄光盤(pán)，接收切片截止日期為2015年3月15日。征集病例聯(lián)系方式：長(zhǎng)沙中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科陳明亮，短信13875868939，Email：chenmingliang65@aliyun.com；西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科王雷，短信 13991315632，Email：wangleidermatology@qq.com。參會(huì)報(bào)名方式：長(zhǎng)沙中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科趙嘉虹（短信15580949490）、黃瑩雪（短信18627556448），郵箱 xyyypfk@163.com。

《中國(guó)皮膚科學(xué)史》出版暨籌建“中國(guó)皮膚科博物館”啟事

一、《中國(guó)皮膚科學(xué)史》2014年出版發(fā)行。該書(shū)由陳洪鐸、廖萬(wàn)清、張學(xué)軍策劃，馬振友、張建中、鄭懷林主編，國(guó)內(nèi)外200余名知名專家共同編輯完成，文圖并茂，史料翔實(shí)，是大型皮膚科史書(shū)。定價(jià)800元。

二、籌建集皮膚科史、科研、教學(xué)、書(shū)庫(kù)于一體的“中國(guó)皮膚科博物館”。這是一項(xiàng)功在當(dāng)代、利在千秋的系統(tǒng)工程。為保護(hù)中國(guó)皮膚科珍貴文物，特向全國(guó)征集皮膚科文獻(xiàn)、儀器、器械、教具、蠟?zāi)?、影像等文物，?duì)捐獻(xiàn)、聯(lián)展的人士將贈(zèng)送《中國(guó)皮膚科學(xué)史》，對(duì)重大貢獻(xiàn)者勒石記功。

三、郵購(gòu)《皮膚美容化妝品制劑手冊(cè)》二版（78元），《國(guó)際皮膚病分類(lèi)與名稱》（766元），《最新皮膚科藥物手冊(cè)》（88元）。舉辦全國(guó)皮膚美容化妝品制劑班。

四、發(fā)布皮膚科、美容原料藥、圖書(shū)郵購(gòu)信息，資料備索。轉(zhuǎn)讓馬振友發(fā)明的生發(fā)和養(yǎng)發(fā)外用藥國(guó)家專利（201210387061.9）。聯(lián)系單位及人員：馬振友皮膚病研究所馬振友、蘇榮彪，QQ386966727；手機(jī)13379033002；電話：029-62682729，4000981899，0435-4222180。

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.04.002

310009杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科

鄭敏，Email：minz@zju.edu.cn

2015-02-15）

（本文編輯：顏艷）