王娟，蔣學(xué)華，王凌，熊巍,3Δ

(1.海南省煙草質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)站，海南 ?？?571100；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系，四川 成都 610041；3.四川省煙草質(zhì)量監(jiān)督檢測(cè)站，四川 成都 610041)

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吸煙與藥物相互作用

王娟1，蔣學(xué)華2，王凌2，熊巍2,3Δ

(1.海南省煙草質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)站，海南 ?？?571100；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系，四川 成都 610041；3.四川省煙草質(zhì)量監(jiān)督檢測(cè)站，四川 成都 610041)

吸煙在世界上廣為流行，由于煙氣中含有多種化合物，使得吸煙能從藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)2個(gè)方面影響藥物的體內(nèi)過(guò)程。本文從吸煙與藥物作用機(jī)制方面綜述吸煙與藥物間相互作用的最新研究進(jìn)展，以期為進(jìn)一步研究吸煙與藥物相互作用提供理論參考。

吸煙；藥物；相互作用

在控?zé)熜问皆絹?lái)越嚴(yán)的今天，世界上仍然存在13億的吸煙人群，并且這個(gè)數(shù)字仍呈上升趨勢(shì)[1]。衛(wèi)生部2004年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)15歲及以上的男性人口中吸煙率達(dá)到48%[2]。煙氣是一種成分復(fù)雜的氣溶膠，其中的一些成分會(huì)影響肝藥酶的表達(dá)和活性從而影響藥物的體內(nèi)過(guò)程。研究最為廣泛的是煙氣中多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)類化合物，它是細(xì)胞色素酶(CYP1A2)的誘導(dǎo)劑，能使多種經(jīng)CYP1A2代謝藥物的體內(nèi)過(guò)程發(fā)生變化[3-7]。PAHs其它的代謝途徑，如葡萄糖醛酸苷結(jié)合作用也會(huì)被PAHs誘導(dǎo)[8]。吸煙也可以從藥效學(xué)上對(duì)藥物產(chǎn)生影響，這主要源于尼古丁的藥理作用，尤其是其對(duì)心血管系統(tǒng)的作用[8]。尼古丁能夠提高體內(nèi)兒茶酚胺的釋放水平從而刺激中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，這種刺激與某些藥物呈反向藥理學(xué)作用，從而很大程度上影響這些藥物的臨床療效。有精神類疾病的患者吸煙率明顯高于普通人群[9-14]，其中精神分裂患者的吸煙率高達(dá)70%～80%[15]。目前，患者在住院期間，醫(yī)生會(huì)建議戒斷吸煙行為，而戒煙后藥物體內(nèi)過(guò)程可能會(huì)發(fā)生變化，這種變化會(huì)導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增加或藥物療效不顯著。在吸煙者眾多的情況下，了解藥物在吸煙者體內(nèi)過(guò)程，煙氣相關(guān)成分與藥物在體內(nèi)的相互作用，以及吸煙者在戒煙后藥物體內(nèi)過(guò)程的變化，對(duì)于合理用藥與降低藥物不良反應(yīng)具有十分重要的意義。因此本文對(duì)吸煙與一些常見(jiàn)藥物的相互作用作一綜述，以期為進(jìn)一步研究提供參考。

1 抗精神病類藥

目前，臨床應(yīng)用的抗精神病類藥物主要有2類：第一類是典型抗精神病藥物，代表藥物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。按其臨床作用特點(diǎn)又分為低效價(jià)和高效價(jià)2類。前者以氯丙嗪為代表，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，副作用明顯，對(duì)心血管和肝臟毒性較大，用藥劑量較大；后者以氟哌啶醇為代表，抗幻覺(jué)妄想作用突出、鎮(zhèn)靜作用較弱、對(duì)心血管和肝臟毒性小、治療劑量較小。第二類是非典型抗精神病藥，此類藥物的治療劑量較小，出現(xiàn)某些副作用的情況較少，對(duì)精神分裂癥單純型療效較傳統(tǒng)抗精神病藥好，但大多價(jià)格昂貴。代表藥物有氯氮平和奧氮平等。

1.1 典型性抗精神病藥物 氯丙嗪和氟哌啶醇分別于19世紀(jì)40年代和19世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的中樞多巴胺受體的阻斷劑，具有較好的鎮(zhèn)靜和抗精神病作用。吸煙可以從藥動(dòng)和藥效2個(gè)方面影響氯丙嗪和氟哌啶醇的體內(nèi)過(guò)程。McEvoy等[16]的研究表明給精神分裂患者(n=10)服用氟哌啶醇后，患者抽吸卷煙的量會(huì)增加，且體內(nèi)尼古丁的含量也會(huì)增加。

1.2 非經(jīng)典抗精神病類藥物 氯氮平是第1個(gè)用于臨床的非經(jīng)典抗精神病藥，廣泛用于臨床，目前我國(guó)不少地區(qū)將之列為抗精神分裂癥的首選藥。氯氮平治療窗窄，由CYP1A2、CYP2C19或CYP3A4(可能)代謝。Lowe等[17]的研究表明，與非吸煙者相比，吸煙者體內(nèi)氯氮平和奧氮平的清除率增加，血藥濃度降低，吸煙者戒煙后服用氯氮平和奧氮平的劑量應(yīng)減少30%～40%。Cormac等[18]的一個(gè)回溯性評(píng)價(jià)研究也表明，服用同樣劑量的氯氮平，在戒煙前只有4.2%的患者血藥濃度超過(guò)1000 μg/L，而在戒煙后的6個(gè)月內(nèi)，比例增加到41.7%。由于吸煙影響氯氮平的代謝使其血漿濃度降低，對(duì)于吸煙的患者可能需要調(diào)高氯氮平的劑量。戒煙后，需要密切觀察是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，需要監(jiān)測(cè)氯氮平的血藥濃度，同時(shí)要減少氯氮平的劑量。

奧氮平也是一種臨床應(yīng)用較多的非經(jīng)典抗精神病藥，主要適用于精神分裂癥及其它有嚴(yán)重陽(yáng)性癥狀和/或陰性癥狀的精神病的急性期和維持期的治療。吸煙可以加速奧氮平的體內(nèi)代謝過(guò)程，從而使得其血藥濃度降低[17]。Haslemo等[19]的研究表明，非吸煙者體內(nèi)奧氮平的血藥濃度要比吸煙者(n=40)的高67%(P<0.01),每天抽吸7～12支卷煙就會(huì)導(dǎo)致血藥濃度的顯著降低。

1.3 其它 利培酮也是新一代的抗精神病藥，是強(qiáng)有力的D2拮抗劑，可以改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀。Yoshimura的研究團(tuán)隊(duì)[20]研究了吸煙與利培酮的相互作用，觀察了60個(gè)煙者在服用利培酮的4周內(nèi)，吸煙者抽吸卷煙的支數(shù)和血液內(nèi)可替寧(一種煙堿代謝物)濃度并未增加。

2 抗凝血類藥物

抗凝血藥可用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成的疾病，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。臨床上常用的抗凝血主要有華法林、氯吡格雷和阿司匹林等。

2.1 氯吡格雷 隨機(jī)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，氯吡格雷在降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的致命和非致命性再栓塞風(fēng)險(xiǎn)中作用明顯。氯吡格雷是一種前藥，其在體內(nèi)要通過(guò)2步代謝后才能形成活性體，而此代謝過(guò)程需要CYP1A2的介導(dǎo)，因此吸煙過(guò)程會(huì)干擾氯吡格雷的體內(nèi)過(guò)程。因?yàn)榫頍煙煔庵谐煞帜軌蛘T導(dǎo)CYP1A2，基于此，有研究者提出吸煙能夠提高氯吡格雷代謝物的活性，從而使得氯吡格雷的藥效增加。Ueno等[21]研究了134例2型糖尿病患者在接受阿司匹林和氯吡格雷治療過(guò)程中吸煙對(duì)藥物抗凝血作用的影響，研究結(jié)果表明血液中可替寧的含量與血小板凝集呈負(fù)相關(guān)，吸煙與氯吡格雷抗凝作用呈劑量效應(yīng)關(guān)系，吸煙會(huì)降低2型糖尿病患者血小板高反應(yīng)性發(fā)生率。Park等[22]的研究表明吸煙者(n=105)體內(nèi)氯吡格雷的抗血小板活性顯著高于非吸煙者(n=628)，但這種差異在持續(xù)吸煙者和戒煙者(n=77)中不明顯。Gurbel等[23]指出研究吸煙對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響過(guò)程中也應(yīng)該關(guān)注氯吡格雷的另外一種代謝物酶CYP2C19，吸煙與氯吡格雷的相互作用也可能是由CYP2C19介導(dǎo)。

2.2 阿司匹林 阿司匹林在1989年上市后發(fā)現(xiàn)其還具有抗血小板聚集作用，從而又引起了人們的極大興趣，前期的一些研究也表明健康的吸煙者服用阿司匹林后也能起到抗血小板凝集作用。健康的吸煙者在服用0.32 mg的阿司匹林后能夠抵消吸煙引起的急性或長(zhǎng)效的血小板聚集作用[24]。最近的一個(gè)研究表明低劑量的阿司匹林不足以阻止冠心病患者吸煙引起的血小板凝集作用，但是氯吡格雷或高劑量的阿司匹林能夠阻止此過(guò)程[25]。

2.3 華法林 吸煙與華法林的相互作用也是由于多環(huán)芳烴誘導(dǎo)了華法林的代謝酶從而使得華法林的清除率增加，體內(nèi)血藥濃度降低。最近的一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究表明，與非吸煙者相比，吸煙者服用華法林的劑量應(yīng)增加12.13%(95%CI，6.999～17.265；P<0.001)，也就是應(yīng)多服用2.26 mg/周(95%CI，2.529～7.042；P=0.355)[26]。Bachmann[27]等對(duì)9個(gè)長(zhǎng)期吸煙者(每天1包煙)進(jìn)行了回溯交叉研究，此研究經(jīng)歷了2個(gè)獨(dú)立的階段(中間有1個(gè)月的清洗期)。第一階段，受試者在2周內(nèi)每天服用0.032 mg/kg的華法林并繼續(xù)抽煙，戒煙1個(gè)月后，受試者進(jìn)行第二階段試驗(yàn)，2周內(nèi)還是每天服用0.032 mg/kg的華法林但是不抽煙。其結(jié)果表明：戒煙后體內(nèi)華法林的穩(wěn)態(tài)血藥濃度提高了13%，清除率降低了13%，半減期增加23%。

3 支氣管擴(kuò)張劑

茶堿對(duì)呼吸道平滑肌有直接松弛作用，臨床上作為平喘藥使用。因其個(gè)體差異大，有效血濃度安全范圍很窄，血藥濃度較難控制，故易發(fā)生中毒。茶堿在體內(nèi)大部分被CYP1A2代謝，只有少于15%的茶堿以原型的形式經(jīng)尿排出體外。有研究表明吸煙會(huì)使得茶堿的清除率從58%增加到100%，茶堿在吸煙者體內(nèi)的生物半衰期比非吸煙者縮短一半(吸煙和不吸煙者茶堿的平均半衰期分別為4.3 h和7 h)[15]。吸煙者在戒煙后清除率會(huì)慢慢降低，Lee的研究表明吸煙者戒煙1周后茶堿的清除率降低37.6%，半減期增加35.8%[28]。父母吸煙會(huì)使得孩子暴露于二手煙的環(huán)境中，當(dāng)父母每天抽吸卷煙超過(guò)20支，孩子體內(nèi)茶堿的清除率會(huì)增加51%。而且，當(dāng)接受相同劑量的氨茶堿靜脈注射時(shí)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度比未暴露于吸煙環(huán)境的孩子低25%[29]。因此，對(duì)于重度吸煙者，應(yīng)適當(dāng)加大茶堿和氨茶堿的用藥劑量。患者戒煙后，要觀測(cè)患者是否出現(xiàn)如心悸、惡心等中毒癥狀，如有條件，應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度以便合理調(diào)整劑量。

4 口服避孕藥

吸煙與口服避孕藥相互作用的可能機(jī)制在于，口服避孕藥本身就有引起血栓性疾病的可能，吸煙會(huì)促使體內(nèi)釋放兒茶酚胺，增加血小板的黏附性，從而使心肌梗死的發(fā)生率進(jìn)一步增加。吸煙還可增加復(fù)合口服避孕藥的其它藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，這些不良反應(yīng)包括卒中等，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)隨著年齡和抽吸卷煙的量(≥15支/天)的增大而增加[30]。Schwingl等的研究顯示在15～34歲和35～44歲的非吸煙女性中，口服避孕藥導(dǎo)致心血管疾病死亡的歸因危險(xiǎn)分別為0.06例/10萬(wàn)名和3.0例/10萬(wàn)名。在吸煙女性中，這2個(gè)年齡組的相應(yīng)歸因危險(xiǎn)分別升高為1.73例/10萬(wàn)名和19.4例/10萬(wàn)名[31]。也有研究將此危險(xiǎn)性因素歸因于另一種含有雌激素的避孕藥[30]。

雖然有一些統(tǒng)計(jì)學(xué)的數(shù)據(jù)顯示吸煙可能會(huì)增加口服避孕藥所致的心血管類疾病的發(fā)生率，但是這些數(shù)據(jù)并未直接反映出吸煙或者是口服避孕藥的服用與心血管類疾病的聯(lián)系，因此是否吸煙會(huì)確切增加口服避孕藥所致心肌梗死的發(fā)生還需要進(jìn)一步的證據(jù)[32]。

5 存在的問(wèn)題和展望

目前，已經(jīng)確信吸煙能夠從藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)2個(gè)途徑影響藥物的體內(nèi)過(guò)程，吸煙行為(抽吸卷煙量和抽吸深度)的變化會(huì)導(dǎo)致血藥濃度的變化，從而可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)或療效不顯著。但是對(duì)于卷煙抽吸行為變化對(duì)藥物劑量調(diào)整影響的大小未能充分闡明；不同牌號(hào)的卷煙所含有的相關(guān)成分差異較大，而抽吸卷煙種類的變化對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響并不清楚。

在吸煙人群還如此龐大的今天，為了能夠使得已有藥物在吸煙者或戒煙者體內(nèi)發(fā)揮應(yīng)有的療效或降低中毒反應(yīng)，醫(yī)藥工作者應(yīng)該根據(jù)吸煙者的吸煙行為調(diào)整給藥劑量；特別是對(duì)于受吸煙行為影響較大的治療窗口窄的藥物，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者吸煙狀態(tài)與血藥濃度，及時(shí)調(diào)整給藥劑量，達(dá)到較好治療效果并提高用藥安全性。

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(編校：王儼儼)

Recent advances in smoke and drugs interaction

WANG Juan1, JIANG Xue-hua2, WANG Ling2, XIONG Wei2,3△

(1.Hainan Provincial Tobacco Quality Supervision & Test Station, Haikou 571100, China; 2.Departmet of Clinical Pharmacy and Pharmacy Administration, West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 3. Sichuan Tobacco Quality Supervision & Test Station, Chengdu 610041, China)

ObjectiveCigarette smoking remains highly prevalent in most countries. It can affect drug therapy by both pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms. Correlation between smoking and drugs has been reviewed, and the future study about situation of smoking and drugs also was reviewed.

smoking; drug; interaction

王娟，女，碩士，研究方向：煙草代謝與煙草化學(xué)分析，E-mail：muye5522@163.com；熊巍，通訊作者，男，博士在讀，工程師，研究方向：煙草化學(xué)及臨床藥學(xué)，E-mail：xiongwei199@aliyun.com。

R969.2

A

1005-1678(2015)05-0186-03