尹昆侖，王嘉榕，孫紅賓

(中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院 強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心，安徽 合肥 230031)

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抗菌肽的研究進(jìn)展及應(yīng)用前景

尹昆侖，王嘉榕，孫紅賓Δ

(中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院 強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心，安徽 合肥 230031)

抗菌肽(antimicrobial peptides, AMPs)是自然界生物體內(nèi)非常重要的防御體系，能夠?qū)辜?xì)菌、真菌、病毒甚至腫瘤細(xì)胞?？咕木哂袕V譜抗菌活性，且不易產(chǎn)生耐藥性，這使得抗菌肽成為應(yīng)用前景非常廣闊的抑菌劑。本文綜述了抗菌肽的來(lái)源、功能及其作用機(jī)制，并對(duì)其應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

抗菌肽；來(lái)源；功能；機(jī)制；應(yīng)用前景

近年來(lái)，由于抗生素等藥物的濫用，藥物殘留、細(xì)菌耐藥性等問(wèn)題日益突出，已經(jīng)引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注，越來(lái)越多的國(guó)家和地區(qū)開(kāi)始嚴(yán)格控制抗生素等藥物的使用。“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)和蔓延, 如新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶1(New Delhi metallo-β-lactamase-1,NDM-1), 更是對(duì)人類(lèi)敲響了警鐘。因此，尋找抗生素的替代物成為許多國(guó)家的研究重點(diǎn)?？咕?antimicrobial peptides, AMPs)是由機(jī)體特定基因編碼并經(jīng)過(guò)外界誘導(dǎo)產(chǎn)生的，普遍存在于動(dòng)物、植物和微生物中，是自然界生物體內(nèi)非常重要的防御體系。它們是一類(lèi)具有生物學(xué)活性的小分子多肽，一般由12～100個(gè)氨基酸殘基組成，富含賴(lài)氨酸、精氨酸等堿性氨基酸，并且含有高于30%的疏水性氨基酸?？咕拇蠖酁閮捎H性且?guī)в幸欢康恼姾?通常是+2～+9)，為陽(yáng)離子多肽。

抗菌肽能夠?qū)辜?xì)菌、真菌、病毒甚至腫瘤細(xì)胞，并且具有分子量小，水溶性好，耐熱性強(qiáng)，無(wú)免疫原性，殺菌速度快，不易被蛋白酶水解等特點(diǎn)。這使得抗菌肽成為應(yīng)用前景非常廣闊的抑菌劑。

20世紀(jì)80年代，瑞典科學(xué)家Boman等在惜古比天蠶中發(fā)現(xiàn)并命名了第一個(gè)抗菌肽——天蠶素[1]。至今，人們已經(jīng)從細(xì)菌、真菌、動(dòng)植物中發(fā)現(xiàn)并分離得到了2000多種有抗菌活性的多肽。

1 抗菌肽來(lái)源

1.1 昆蟲(chóng)抗菌肽 到目前為止，一共發(fā)現(xiàn)了200多種昆蟲(chóng)抗菌肽，根據(jù)它們的氨基酸序列和抗菌活性，這些抗菌肽可以被分為5大類(lèi)：天蠶素類(lèi)，動(dòng)物防御素，富含脯氨酸的多肽，富含甘氨酸的多肽和溶菌酶[2]。見(jiàn)表1，表2[3]。

表1 昆蟲(chóng)中的一些抗菌肽Tab.1 Recent AMPs from insects

表2 從其他動(dòng)物中得到的抗菌肽Tab.2 Recent AMPs from other animals

1.2 植物抗菌肽 植物自身可以合成能夠防御微生物侵襲的一類(lèi)多肽，其結(jié)構(gòu)與昆蟲(chóng)、哺乳動(dòng)物防御素相似，稱(chēng)為植物防御素，不同的植物可以產(chǎn)生不同的抗菌肽。Thionins是第一類(lèi)從植物中分離出來(lái)的抗菌肽[4]。植物抗菌肽對(duì)真菌具有很好的殺滅活性。

1.3 微生物抗菌肽 昂貴的生產(chǎn)成本是抗菌肽在實(shí)際應(yīng)用中存在的一大問(wèn)題，利用基因工程可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模、異源表達(dá)抗菌肽的目的，現(xiàn)已有多種AMPs的表達(dá)系統(tǒng)，如大腸桿菌、酵母、昆蟲(chóng)細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物等[5-17]，具有良好的表達(dá)效果[3](見(jiàn)表3)。

表3 來(lái)源于微生物工程菌的抗菌肽Tab.3 Recent AMPs from engineered microorganism

1.4 人工合成抗菌肽 近年來(lái)，隨著人們對(duì)抗菌肽的不斷深入的研究，人們已經(jīng)可以合成一些抗菌肽，如蛙皮素已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。因此，合成具有高活性的抗菌肽是發(fā)展新型抗生素的一條有效途徑[3](見(jiàn)表4)。

表4 一些合成的抗菌肽Tab.4 Recent AMPs from synthesis

2 抗菌肽結(jié)構(gòu)

盡管抗菌肽具有相似的理化性質(zhì)，但是這些抗菌肽序列的同源性卻很低，它們的二級(jí)結(jié)構(gòu)通常分為4類(lèi)：α螺旋結(jié)構(gòu)，β折疊結(jié)構(gòu)，loop結(jié)構(gòu)和線(xiàn)性延展結(jié)構(gòu)[18-20](見(jiàn)表5，圖1)。

表5 關(guān)于抗菌肽不同一級(jí)序列的實(shí)例Tab.5 Some examples of the diverse primary sequence compositions of antimicrobial peptides

*氨基酸序列用單字母表示，用數(shù)字表示半胱氨酸二硫鍵的配對(duì)情況，粗體表示堿性氨基酸殘基

A表示loop結(jié)構(gòu)的thanatin, B表示β折疊結(jié)構(gòu)的polyphemusin, C表示α螺旋結(jié)構(gòu)的magainin-2, D表示延展性結(jié)構(gòu)的lidolicidin圖1 抗菌肽的結(jié)構(gòu)類(lèi)別Fig.1 Structural classes of antimicrobial peptides

3 抗菌肽功能

3.1 抗菌肽對(duì)細(xì)菌的殺傷作用 抗菌肽的主要生物學(xué)功能就是具有抗菌活性[21-22]，其抗菌作用主要包括抑制革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌?？咕牟坏哂袕V譜的抗菌性，而且殺菌速度很快。

3.2 抗菌肽對(duì)真菌的殺傷作用 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)7萬(wàn)種真菌，其中一些會(huì)對(duì)人類(lèi)的健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，許多抗菌肽除了具有殺滅細(xì)菌功能外還具有抗真菌的功能[23]，如Baek和Lee等[24]從毒液中分離出3種多肽(OdVP1, OdVP2, OdVP3)，這3種多肽尤其是OdVP2具有強(qiáng)烈的抗真菌活性，但是抗細(xì)菌的活性卻很低[3]。

3.3 抗菌肽對(duì)寄生蟲(chóng)的殺傷作用 寄生蟲(chóng)引起的熱帶疾病已經(jīng)對(duì)人類(lèi)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)造成了巨大的損失，由于寄生蟲(chóng)對(duì)藥物產(chǎn)生了耐藥性并且藥物的毒副作用也很?chē)?yán)重，因此尋找新的方法來(lái)控制這些問(wèn)題已經(jīng)成為當(dāng)務(wù)之急[25]。例如，BMAP-18具有對(duì)多種寄生蟲(chóng)很高的殺傷活性，但同時(shí)又對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞和昆蟲(chóng)細(xì)胞具有很低的毒性[26]。

3.4 抗菌肽對(duì)病毒和癌癥細(xì)胞的殺傷作用 抗菌肽具有殺傷病毒和腫瘤細(xì)胞的作用[27]，它們能夠抑制某些腫瘤細(xì)胞，但是不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響。據(jù)已有報(bào)道，抗菌肽對(duì)宮頸癌[28]、膀胱癌[29]等具有殺傷作用。

3.5 抗菌肽的免疫調(diào)節(jié)作用(見(jiàn)圖2)[30]已經(jīng)證實(shí)，抗菌肽在宿主細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)方面也起著重要作用。如圖(a)～(c)，溶解細(xì)菌細(xì)胞壁釋放炎癥刺激信號(hào)；刺激肥大細(xì)胞脫粒促使組織胺的釋放和血管的擴(kuò)張；引起嗜中性粒細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞的趨化作用，導(dǎo)致白細(xì)胞富集到感染部位；促進(jìn)非調(diào)理性吞噬作用；通過(guò)組織纖維蛋白原激活劑抑制纖維蛋白的溶解，進(jìn)而減少細(xì)菌的擴(kuò)散；通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的趨化和生長(zhǎng)來(lái)加速組織和傷口的愈合；通過(guò)抑制特定的蛋白酶來(lái)減少組織的損傷。如果急性炎癥反應(yīng)不能清除細(xì)菌，那么慢性炎癥反應(yīng)就會(huì)被激活，作為單核細(xì)胞的趨化因子；招募T細(xì)胞；提高趨化因子產(chǎn)量和輔助性T細(xì)胞的增殖反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致免疫球蛋白(IgG)的增加，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)量和巨噬細(xì)胞對(duì)脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)的反應(yīng)；刺激巨噬細(xì)胞的凋亡和淋巴細(xì)胞的活化，最終消滅被感染的細(xì)胞。

圖2 抗菌肽在急性和慢性炎癥反應(yīng)中的作用Fig.2 Proposed role of antimicrobial peptide in acute (a-c) andchronic (d) inflammation

4 抗菌肽作用機(jī)制

見(jiàn)圖3[20]所示，通常有4種模型來(lái)解釋抗菌肽作用機(jī)制。

圖3 抗菌肽作用機(jī)制Fig.3 Mechanisms of action of antimicrobial peptides

A為“聚集通道”模型，抗菌肽插入細(xì)胞膜后，與磷脂分子形成膠束狀復(fù)合物[31-32]，以聚集物的形式跨越細(xì)胞膜，進(jìn)而形成了一個(gè)動(dòng)態(tài)的通道，抗菌肽通過(guò)這種機(jī)制可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。在此模型中，抗菌肽沒(méi)有特定的取向。

B為“環(huán)孔”模型，抗菌肽結(jié)合到細(xì)胞膜上之后，其親水區(qū)和疏水區(qū)分別與磷脂分子的極性頭部和非極性尾部相互結(jié)合，并且造成細(xì)胞膜向內(nèi)彎曲，破壞膜的完整性，當(dāng)抗菌肽與脂類(lèi)的比例達(dá)到臨界值之后，抗菌肽開(kāi)始垂直定向于細(xì)胞膜，形成肽-脂類(lèi)超分子復(fù)合物。

C為“桶板”模型[33]，抗菌肽垂直插入到細(xì)胞膜內(nèi)部，形成一個(gè)木桶狀的聚集物，多肽的疏水側(cè)朝向細(xì)胞膜的?；湥H水側(cè)形成一個(gè)孔，最終形成橫跨細(xì)胞膜的通道。通道一旦形成之后，細(xì)胞即可與外界進(jìn)行物質(zhì)與能量的交換，最終致使細(xì)胞膜崩解而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

D為“地毯”模型，通過(guò)靜電相互作用，抗菌肽平行地排列在細(xì)胞膜的表面，形成“地毯”式結(jié)構(gòu)，當(dāng)抗菌肽在單位面積上的數(shù)量達(dá)到一定的閾值之后，將會(huì)導(dǎo)致類(lèi)似去垢劑的活性，形成膠束狀物質(zhì)，進(jìn)而破壞細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。在此模型中，抗菌肽的疏水端并不插入到細(xì)胞膜，也沒(méi)有形成孔道。

抗菌肽不僅可以和細(xì)胞膜相互作用，也可以和細(xì)胞內(nèi)的生物大分子相互作用，抑制細(xì)胞生物大分子的合成和表達(dá)，E表示抗菌肽會(huì)抑制DNA的復(fù)制、RNA的合成，F(xiàn)表示抗菌肽會(huì)抑制蛋白質(zhì)的合成，G表示抗菌肽會(huì)抑制蛋白的折疊，H表示抗菌肽會(huì)抑制酶的糖基化修飾，I表示抗菌肽會(huì)抑制細(xì)菌結(jié)構(gòu)組分的形成，如抑制細(xì)胞壁的形成[34]。

5 類(lèi)抗菌肽藥物研發(fā)[35]

由于抗菌肽高效、低毒和特異性強(qiáng)等特點(diǎn)，它們已經(jīng)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域引起的極大關(guān)注。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)在過(guò)去的十年間批準(zhǔn)了十余種抗菌肽藥物(見(jiàn)表6)。

表6 2004～2013年間FDA批準(zhǔn)的抗菌肽藥物[35]Tab.6 Approved peptide-based drugs by the FDA 2004-2013[35]

6 抗菌肽應(yīng)用前景及展望

抗菌肽具有高效、廣譜的抗菌活性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌、真菌、病毒和腫瘤細(xì)胞具有較高的活性。與傳統(tǒng)抗生素的抗菌機(jī)制不同，抗菌肽對(duì)正常的細(xì)胞無(wú)害，且對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生毒副作用，無(wú)殘留等特點(diǎn)。這使得抗菌肽成為在臨床醫(yī)學(xué)、動(dòng)植物轉(zhuǎn)基因等領(lǐng)域具有廣闊開(kāi)發(fā)及應(yīng)用前景的抗微生物制劑，不僅能夠有效解決傳統(tǒng)抗生素日益嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題，更以其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能，為抗感染治療提供新方法。相信隨著研究的不斷深入，抗菌肽將會(huì)極大地造福人類(lèi)。

致謝

這項(xiàng)工作由國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(核磁共振研究抗菌肽與細(xì)胞膜相互作用的分子機(jī)制，No.21372222)資助，在此表示感謝！

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(編校：譚玲)

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二、多媒體素材要求

音頻：①人聲發(fā)音準(zhǔn)確，吐字清晰，標(biāo)準(zhǔn)普通話(huà)，語(yǔ)速150～200字/min；②生理音聲音清晰，能體現(xiàn)生理性問(wèn)題；③效果音清晰，主體明確；④格式以MP3為主。

視頻：①內(nèi)容真實(shí)，邏輯清楚，主題突出；②名家講堂可采用課堂直錄，授課教授以標(biāo)準(zhǔn)普通話(huà)講解，發(fā)音清晰響亮；③手術(shù)視頻需反映手術(shù)關(guān)鍵步驟和重要技巧；④操作視頻應(yīng)步驟清晰，重點(diǎn)突出，表述準(zhǔn)確；⑤畫(huà)面清晰，穩(wěn)定，無(wú)抖動(dòng)、扭曲、模糊等現(xiàn)象；⑥視頻高清1920×1080，不低于720×560，不低于1500碼流；⑦支持手機(jī)拍攝，不低于600萬(wàn)像素拍攝；⑧音頻信號(hào)不失真，音量電平比例適當(dāng)，音畫(huà)同步；⑨字幕字體統(tǒng)一采用微軟亞黑，字號(hào)40號(hào)，顏色黑、白，畫(huà)面下端居中布局；⑩格式以MP4為主。

動(dòng)畫(huà)：①平面或空間效果展示，表述準(zhǔn)確，重點(diǎn)突出；②視頻高清1920×1080，不低于720×560，不低于1500碼流；③音頻信號(hào)不失真，音量電平比例適當(dāng)，音畫(huà)同步；④字幕字體統(tǒng)一采用微軟亞黑，字號(hào)40號(hào)，顏色黑、白，畫(huà)面下端居中布局；格式以MP4為主。

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Progress of antimicrobial peptides research and application

YIN Kun-lun, WANG Jia-rong, SUN Hong-binΔ

(High Magnetic Field Laboratory, Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences, Hefei 230031, China)

Antimicrobial peptides (AMPs) are critical component of the innate immune system of organisms, and have been demonstrated with the activity against a variety of microorganisms including bacteria, yeast, fungi, viruses and even tumor cells.Broad-spectrum activity and low propensity for resistance development make the AMPs as a kind of great potential for development of new anti-infective agents.In this paper, the origins, the action, the mechanism, the application prospects are reviewed.

antimicrobial peptides; origins; action; mechanism; application prospects

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(核磁共振研究抗菌肽與細(xì)胞膜相互作用的分子機(jī)制，No.21372222)

尹昆侖，男，碩士，研究方向：生物大分子結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，E-mail: yinkunlun@hmfl.cas.cn；孫紅賓，通訊作者，男，博士，研究員，研究方向：生物大分子結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，E-mail：hbsun@hmfl.ac.cn。

S816.7

A

1005-1678(2015)05-0181-05