王興旺，孫成文，王漢斌

可樂定中毒研究現(xiàn)狀

王興旺，孫成文，王漢斌

可樂定是一種目前在臨床上使用較少的中樞降壓藥，其中毒在臨床上并不多見。然而值得關(guān)注的是，近幾年可樂定中毒案例呈現(xiàn)增加的趨勢(shì),并且群體性可樂定中毒也成了目前發(fā)病的一種新形式,造成了百余人中毒，對(duì)社會(huì)公共安全造成了嚴(yán)重危害。本文從可樂定的藥理機(jī)制及用途、中毒特點(diǎn)、診斷方法、救治方法四個(gè)方面綜述了國(guó)內(nèi)外在上述方面主要的研究進(jìn)展。文章主要目的是探討可樂定中毒的高效救治方法，以更好地應(yīng)對(duì)未來可能出現(xiàn)的可樂定中毒事件。

可樂定；中毒特點(diǎn)；救治方法

可樂定是一種選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，1972年可樂定被證實(shí)具有中樞降壓作用可應(yīng)用于臨床，但因其使用劑量安全窗口小，服藥后易出現(xiàn)口干、嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)，目前臨床上已不作為一線降壓藥物使用。對(duì)于可樂定中毒的研究現(xiàn)狀，目前并無特效解毒藥，臨床上可樂定中毒救治中主要采取補(bǔ)液促排、保護(hù)重要臟器等對(duì)癥支持治療以及聯(lián)合血液灌流等治療。

1 可樂定的藥理機(jī)制

可樂定化學(xué)名稱為二氯苯胺咪唑啉，能選擇性激動(dòng)中樞α2腎上腺素能受體。降壓機(jī)制包括：（1）可樂定直接激動(dòng)下丘腦及延髓的中樞突觸后膜α2受體，使抑制性神經(jīng)元激動(dòng)，減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出，從而抑制外周交感神經(jīng)活動(dòng)；（2）可樂定激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，增強(qiáng)其負(fù)反饋?zhàn)饔?，減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，降低外周血管和腎血管阻力，減慢心率，降低血壓，腎血流和腎小球?yàn)V過率基本保持不變[1]。研究認(rèn)為，可樂定能促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生內(nèi)生性阿片類物質(zhì)，并對(duì)阿片受體產(chǎn)生刺激作用，以上觀點(diǎn)可以解釋可樂定中毒患者會(huì)出現(xiàn)呼吸抑制、昏迷及瞳孔縮小等阿片類中毒癥狀的原因。攝入可樂定3～5 h后，可樂定的血漿濃度將達(dá)到高峰，其血漿半衰期為12～16 h?？诜o藥后的24 h內(nèi)，吸收劑量大約50%在肝臟代謝，吸收劑量40%～60%以原藥形式通過尿液中排泄。

2 可樂定中毒特點(diǎn)

2.1 流行病學(xué)特點(diǎn) 可樂定中毒在國(guó)外一般見于誤服家中藥物的兒童，在國(guó)內(nèi)常見于自殺者，而近幾年出現(xiàn)的兩起可樂定中毒事件則為群體性發(fā)病，且均由人為投毒所造成，中毒患者均在同一地點(diǎn)食用過類似的食物，中毒起病的潛伏期短。

2.2 臨床特點(diǎn) 可樂定中毒主要是經(jīng)消化道途徑，但也有關(guān)于經(jīng)皮膚途徑中毒的報(bào)道[2]。造成可樂定中毒的劑量小且具有一定的個(gè)體差異，一般來講，成人攝入劑量超過2.4 mg、兒童攝入超過0.1 mg即可產(chǎn)生中毒癥狀，癥狀的嚴(yán)重程度與可樂定的攝入量并無顯著相關(guān)性[3-7]。中毒臨床癥狀一般在30 min～2 h將達(dá)高峰，因其對(duì)神經(jīng)中樞產(chǎn)生抑制作用，引起心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等均會(huì)受到不同層次的損傷。（1）意識(shí)形態(tài)改變通常是最常見的癥狀，可樂定中毒30～60 min后通?？梢娀颊卟煌潭鹊囊庾R(shí)改變，包括嗜睡、困倦、共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重者甚至呈昏迷狀態(tài)，其中大部分患者會(huì)出現(xiàn)瞳孔縮小的癥狀。（2）可樂定中毒數(shù)小時(shí)后即可表現(xiàn)出對(duì)心血管系統(tǒng)方面的抑制，早期可表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過緩，繼之可出現(xiàn)低血壓癥狀，也有關(guān)于出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)功能障礙（如完全性房室傳導(dǎo)阻滯）的報(bào)道[8]。低血壓癥狀常見且發(fā)生在可樂定中毒后2～4 h內(nèi)，該癥狀持續(xù)時(shí)間較短，并且一般在24 h內(nèi)恢復(fù)正常[3,6]。（3）因可樂定能抑制延髓呼吸中樞，中毒患者通常出現(xiàn)呼吸抑制癥狀，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣。（4）在攝入劑量較大或靜脈推注速度過快的情況下，因可樂定激活外周血管α1受體，引起血管收縮，會(huì)造成暫時(shí)性的血壓升高，癥狀一般持續(xù)10～12 h[9-10]。

3 可樂定中毒診斷

如為誤服藥物或自殺的可樂定中毒患者，首先通過仔細(xì)詢問病史，其后根據(jù)嗜睡、口干、低血壓癥狀、呼吸抑制、瞳孔縮小等典型臨床表現(xiàn)作為初步診斷。如為投毒所引起的群體性中毒事件，中毒患者一般均在同一地方食用過類似食物，且先后出現(xiàn)中毒癥狀，早期應(yīng)及時(shí)與普通食物中毒鑒別。與此同時(shí)，因可樂定中毒患者一般會(huì)出現(xiàn)瞳孔縮小、呼吸抑制、昏迷的癥狀，救治時(shí)也需與嗎啡類、苯二氮類藥物中毒相鑒別。明確可樂定中毒的診斷須借助毒物檢測(cè)技術(shù)，關(guān)于人血中可樂定的檢測(cè)技術(shù)，利用液相色譜-質(zhì)譜法檢測(cè)血液中可樂定，方法特異性強(qiáng)，出峰時(shí)間快，該方法經(jīng)實(shí)際應(yīng)用已證明適用于可樂定中毒檢測(cè)[11]。

4 可樂定中毒救治方法

4.1 常規(guī)救治措施 由于目前尚無可樂定中毒的解毒藥物，早期救治一般是采取及時(shí)洗胃、口服藥物炭及導(dǎo)瀉治療，因可樂定能迅速抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，催吐易造成誤吸，早期并不建議催吐。將患者轉(zhuǎn)至院內(nèi)治療后立即監(jiān)測(cè)生命體征及血生化指標(biāo)，并進(jìn)行補(bǔ)液促排、保護(hù)重要臟器等對(duì)癥支持治療。對(duì)于竇性心動(dòng)過緩致生命體征不穩(wěn)定患者，應(yīng)及時(shí)使用阿托品或妥拉唑啉；對(duì)于有低血壓癥狀的患者，如經(jīng)補(bǔ)液治療后癥狀無明顯緩解，應(yīng)及時(shí)使用多巴胺[＞10μg/（kg?min）]。如呼吸抑制癥狀較嚴(yán)重，出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)，則應(yīng)及時(shí)行氣管插管配合呼吸機(jī)輔助呼吸。此外，因洗胃、導(dǎo)瀉、利尿，可造成大量電解質(zhì)丟失，治療中還應(yīng)注意維持電解質(zhì)及酸堿平衡。

4.2 血液灌流 為盡快清除體內(nèi)可樂定，血液灌流能發(fā)揮很好的救治效果。以發(fā)生兩起嚴(yán)重的群體性急性可樂定中毒事件為例，血液灌流在對(duì)患者的救治過程中效果比較明顯，能顯著地加快可樂定的排出?？蓸范ㄖ卸臼录?5例進(jìn)行了1～3次血液灌流，血液灌流2 h內(nèi)，患者每小時(shí)平均血中可樂定濃度下降約為4.63 mg/mL，而通過經(jīng)常規(guī)補(bǔ)液促排患者22 h內(nèi)，每小時(shí)平均血中可樂定濃度下降約為0.2 mg/mL，遠(yuǎn)低于血液灌流的排毒效率[12]。另有報(bào)道，11例可樂定中毒患者經(jīng)1～3次血液灌流后，血中可樂定濃度均下降[(20.9±6.7)μg/L比(3.0±2.5)μg/L，P＜0.01][13]，所有患者血液灌流結(jié)束后癥狀有明顯好轉(zhuǎn)?？蓸范ㄈ胙?～48 h即可分布于全身組織器官，易透過血腦屏障，中毒48 h內(nèi)開始血液灌流治療效果最佳[13]，對(duì)重度可樂定中毒患者或常規(guī)藥物療效不佳者應(yīng)盡早進(jìn)行血液灌流治療。在血液灌流可能所致的不良反應(yīng)方面包括：生物相容性差所致低熱癥狀、血小板下降、出血傾向等，因此在行血液灌流的同時(shí)也應(yīng)注意此類并發(fā)癥的發(fā)生。

4.3 納洛酮 可樂定能刺激內(nèi)生性阿片產(chǎn)生、抑制中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳出，從而引起相應(yīng)的臨床癥狀，阿片受體拮抗劑納洛酮在可樂定中毒的救治中應(yīng)能發(fā)揮一定的作用。根據(jù)Nichols等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，結(jié)果顯示納洛酮能逆轉(zhuǎn)部分患者的中毒癥狀，這些患者在使用納洛酮后昏迷、呼吸困難、竇性心動(dòng)過緩、低血壓癥狀都有明顯好轉(zhuǎn)；而對(duì)于另一部分對(duì)納洛酮治療無效的患者，可能是納洛酮的使用劑量不夠所致。納洛酮在可樂定中毒中的療效仍有一定爭(zhēng)議，這也需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

4.4 育亨賓 育亨賓是一種α2受體拮抗劑，Penning等[15]報(bào)道在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用育亨賓能有效逆轉(zhuǎn)可樂定的藥效；Roberge等[16]在個(gè)案報(bào)道中給患者口服育亨賓能在短時(shí)間內(nèi)緩解中毒患者癥狀，療效較明顯。育亨賓是可樂定中毒潛在的解毒藥物，但育亨賓需口服給藥且給藥1～2 h才能起效，在重度中毒患者的救治中存在一定的局限性。

5 小結(jié)

近幾年發(fā)生的群體性可樂定中毒事件引發(fā)了筆者對(duì)可樂定這一傳統(tǒng)降壓藥物更多的關(guān)注,在臨床工作中遇到出現(xiàn)低血壓、嗜睡、口干、瞳孔縮小等癥狀體征的患者時(shí)，應(yīng)考慮可樂定中毒的可能性，而明確診斷則需毒物檢測(cè)技術(shù)的支持。掌握可樂定中毒的特點(diǎn)和救治方法在此類事件處理中具有重要意義。

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（收稿：2014-10-14修回：2014-12-15編校：齊 彤）

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A

2095-3496（2015）01-0061-03

100071北京，解放軍第307醫(yī)院中毒救治科（王興旺，孫成文，王漢斌）

王漢斌，E-mail：hanbin62616@aliyun.com