范紅晶　李　敏　萬海同　楊潔紅　周惠芬　張宇燕

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053）

·綜述·

丹紅注射液抗血栓藥理作用的研究進(jìn)展*

范紅晶李敏萬海同楊潔紅周惠芬張宇燕△

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053）

丹紅注射液血栓內(nèi)皮細(xì)胞血小板聚集高凝狀態(tài)

血栓疾病是指在循環(huán)中血液成分改變或血管內(nèi)異常所造成的血液凝塊阻滯血液正常循環(huán)所引起的疾病。目前人們認(rèn)為血栓的形成主要是由血管的損傷、血流淤滯以及血液改變所引起的。血栓的形成屬于中醫(yī)學(xué)“瘀血證”，為“離經(jīng)之血”瘀滯體內(nèi)所引起的一系列病理變化和臨床表現(xiàn)，先有血郁，繼而發(fā)生瘀滯，進(jìn)而出現(xiàn)瘀阻，最終導(dǎo)致瘀結(jié)，血脈循行受阻，引發(fā)疾病。丹紅注射液是步長制藥有限公司（國藥準(zhǔn)字Z20026866）生產(chǎn)的，主要是由丹參、紅花、注射用水所組成的復(fù)方注射劑。丹參、紅花是中醫(yī)的經(jīng)典對藥，二藥共入“心經(jīng)”“肝經(jīng)”，合用滋補(bǔ)肝腎，活血化瘀，通經(jīng)疏絡(luò)，安神寧心，且均為活血要藥，中醫(yī)用于治療瘀血閉阻所致的中風(fēng)、胸痹等疾病。丹紅注射液中主要含有丹參酮、丹酚酸、丹參素以及紅花黃色素、黃色素、紅花苷等化學(xué)成分。丹紅注射液能夠有效地?cái)U(kuò)張微血管以及改善腦部微循環(huán)，增加血流量；在血小板聚集方面有著顯著的療效，抑制血小板的聚集，降低血小板的最大聚集率；能夠顯著地抑制血栓的形成，調(diào)控其蛋白質(zhì)的含量及其表達(dá)［1］。近年來藥理研究和臨床應(yīng)用表明，丹紅注射液能夠起到顯著的抗血栓作用，并引起廣泛關(guān)注?，F(xiàn)對丹紅注射液成分及其對抗血栓藥理作用與臨床研究作一綜述。

1　丹紅注射液成分

1.1丹參丹參屬于唇形科植物，主要用藥部位為其干燥根及根莖，藥性苦，歸心、心包、肝經(jīng)。其化學(xué)成分主要為脂溶性成分和水溶性成分，丹參脂溶性成分以丹參酮類化合物為代表，主要有丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB等，上述有效成分均具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)和抗菌作用等基本作用；丹參水溶性成分以丹酚酸為代表，主要有有丹酚酸B、迷迭香酸等，上述成分多具有良好的抗氧化作用［2］?，F(xiàn)代的藥理學(xué)研究顯示，丹參主要應(yīng)用于防治心腦血管病方面，有改善血液循環(huán)，促進(jìn)細(xì)胞的再生、修復(fù)以及對腦細(xì)胞、心肌細(xì)胞的作用，而且在抗缺血方面有著顯著的療效［3］。

1.2紅花紅花為菊科植物紅花的干燥花。藥性辛、溫。歸屬心經(jīng)、肝經(jīng)，為丹紅注射液的輔藥。紅花不僅是活血祛瘀的代表藥，更是婦科調(diào)經(jīng)的要藥，在古代醫(yī)籍當(dāng)中多有提及。紅花的化學(xué)成分主要為黃酮類、生物堿、有機(jī)酸、聚炔、木脂素等，紅花的黃酮類主要包括黃銅、查爾酮、黃酮醇等，黃酮是紅花中最主要的成分，查爾酮中主要有羥基紅花黃色素A、黃色素A、紅花苷等成分［4］。紅花是臨床上常用于治療心腦血管病的重要用藥，有著良好的抗炎、抗血栓作用，其在抗血栓方面的研究已取得一定成果，在抗氧化、抗凋亡方面的作用效果顯著，已經(jīng)引起醫(yī)藥界廣泛關(guān)注［5］。

2　丹紅注射液抗血栓的藥理作用研究

血栓疾病在中醫(yī)疾病當(dāng)中，多為瘀血證疾病，瘀血的形成有多種原因，寒凝血脈、熱邪瘀滯、痰飲等均可造成血行不暢，血液瘀滯形成血栓阻滯經(jīng)脈不通，引起一系列病理變化以及臨床癥狀?，F(xiàn)代研究顯示，關(guān)于血栓的形成機(jī)制，主要與3個(gè)條件有關(guān)：第一：血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；第二：血流狀態(tài)的改變；第三：血液凝固性的增加。其中動(dòng)脈血栓形成主要與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損有關(guān)，而靜脈血栓形成主要與血液成分以及流動(dòng)異常有著密切關(guān)系。丹紅注射液有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血栓的聚集，激活、改善血液流變學(xué)等方面的作用，針對血栓的形成，具有很好的防治作用。

2.1丹紅注射液對內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響血管內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞具有促凝和抗凝兩種作用。正常情況下，完整的內(nèi)皮細(xì)胞能夠抗凝血、抑制血小板的黏附，但內(nèi)皮細(xì)胞損傷或者被激活的時(shí)候，則會(huì)引起局部的凝血，導(dǎo)致血栓形成。因此內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)構(gòu)和功能的完整與否，對血栓發(fā)生起著至關(guān)重要的作用［6］。周鵬等藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，丹紅注射液高、中、低劑量組對乳鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞均有保護(hù)作用，其中中劑量組保護(hù)作用尤為顯著，對細(xì)胞凋亡率以及DNA的含量與SOD、LDH水平檢測顯示，丹紅注射液治療組能夠明顯減少細(xì)胞的凋亡、增強(qiáng)SOD活性、降低LDH水平［7］。且丹紅注射液在一定的濃度范圍內(nèi)，有明確的促進(jìn)血管新生的作用，且其作用機(jī)制可能與其促進(jìn)血管內(nèi)皮分泌VEGF也有一定的量效關(guān)系［8］。在臨床研究中，胡國玲通過對冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的研究顯示，經(jīng)丹紅注射液治療的患者，其血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）均有明顯的降低。相對于治療前，且相對于對照組各項(xiàng)指標(biāo)下降更加明顯。上述研究結(jié)果表明，丹紅注射液能夠有效改善患者的血管內(nèi)皮功能［9］。趙培欣等通過對急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者進(jìn)行研究，分為丹紅組和常規(guī)治療組，常規(guī)治療組在經(jīng)過介入治療后，給予常規(guī)用藥治療；丹紅組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，增加丹紅注射液的治療［10］。檢測治療前后血漿ET-1、可溶性P選擇（sP-sel）、高酶C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的變化水平。結(jié)果顯示，經(jīng)過丹紅注射液進(jìn)行治療的ACS患者，血漿內(nèi)的hs-CRP、ET-1以及sP-sel水平均明顯的降低，同常規(guī)治療組進(jìn)行比較具有顯著性差異，說明丹紅注射液具有一定的保護(hù)內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)以及抑制血小板活化的功能［11］。多項(xiàng)研究表明，內(nèi)皮功能的受損與炎癥因子有關(guān)，而通過丹紅注射液可以控制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，從而改善內(nèi)皮功能，阻止血栓的形成和促進(jìn)血栓的溶解，丹紅注射液通過從多個(gè)方面進(jìn)行干預(yù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，修復(fù)其受損傷的細(xì)胞，從抗氧化、抗炎、抗血栓等多方面進(jìn)行干預(yù)，丹紅注射通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性，以及促進(jìn)一氧化氮（NO）的生成以及ET的釋放，來改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能［12］。

2.2丹紅注射液具有抑制血小板聚集、活化功能血小板有激活、聚集、黏附、釋放等功能，在病態(tài)情況下，可以使血小板得以激活，活化的血小板內(nèi)膜磷脂的暴露，發(fā)揮接觸活化的作用，促使凝血反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展［13］。研究發(fā)現(xiàn)，糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體復(fù)合物與P選擇素（CD62p）可以活化血小板膜的糖蛋白，作為反映血小板活化的特征性標(biāo)志物。通過丹紅注射對血小板膜糖蛋白的影響研究表明，能夠有效抑制血小板的活化功能，從而減弱GPⅡb/Ⅲa受體的激活程度，因此使血小板的聚集功能降低，改善腦部的血液循環(huán)情況［14］。同時(shí)也有一些研究顯示丹紅注射液能夠通過調(diào)節(jié)二磷酸腺苷（ADP）和四烯酸（AA）的途徑來誘導(dǎo)血小板的聚集以此來降低血纖維蛋白和D-二具體的含量［15］。邵娜的實(shí)驗(yàn)研究顯示，丹紅注射液可以改變血液黏滯度，激活PAC-1、CD62P的表達(dá)，與對照組相比較具有很明顯的療效［16］。在臨床研究中，陳章強(qiáng)采用丹紅注射液治療急性冠脈綜合征患者50例，與常規(guī)治療組進(jìn)行比較治療，PCI術(shù)后的P-選擇素以及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa水平均有顯著的下降，丹紅注射液可以抑制PCI術(shù)后的血小板活化以及相關(guān)的炎癥反應(yīng)，具有抗血栓的作用［17］。陳佳等觀察丹紅注射液對冠脈介入術(shù)后患者血小板活化狀態(tài)的影響，結(jié)果顯示經(jīng)過丹紅注射液治療后，血小板的活化指標(biāo)CD62P、血小板黏附性率（PADT）、血小板聚集率（PAGT）相對于正常治療組均有明顯下降，丹紅注射液具有抑制血小板活化的作用，在預(yù)防血栓方面有著很好的療效［18］。陳寧對射頻消融術(shù)（RFCA）采用丹紅注射液的研究顯示，治療組手術(shù)前1周靜脈注射丹紅注射液，對照組不給藥，采用Born比濁法檢測兩組患者RFCA前后血小板聚集率的變化，丹紅治療組在術(shù)后血小板的聚集率明顯降低，說明在術(shù)前1周靜脈滴丹紅注射液，可以減少血小板的聚集率、防止血栓的形成［19］。

2.3丹紅注射液能改善血液流變學(xué)指標(biāo)血液流變學(xué)是研究血液中血漿的成分、血細(xì)胞及其組分的流動(dòng)性和變形性的一門學(xué)科。研究表明很多的血管性、血液性疾病都是由于血液流變學(xué)的異常所導(dǎo)致的，當(dāng)血流狀態(tài)發(fā)生改變時(shí)，即血流速度減慢、血流產(chǎn)生漩渦等改變時(shí)，會(huì)引發(fā)血栓的形成，造成血液的循環(huán)障礙以及一些微循環(huán)障礙。在實(shí)驗(yàn)研究中，采用大鼠的血瘀模型進(jìn)行試驗(yàn)，表明注射丹紅注射液的實(shí)驗(yàn)組的血液流變學(xué)指標(biāo)有明顯的改善，降低全血的黏度、降低全血的還原黏度、降低電泳指數(shù)、降低紅細(xì)胞的聚集指數(shù)，即能夠明顯降低紅細(xì)胞的聚集程度，丹紅實(shí)驗(yàn)組對于血小板的聚集率的抑制高達(dá)22.8%，同時(shí)改善血液的粘度，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果很好地證明了丹紅注射液對于血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，即能夠改善血液流變學(xué)，同時(shí)對于血小板的聚集有明顯的抑制作用［20-21］。在臨床研究中，周明剛等研究顯示，丹紅注射液可以降低患者的高切全血黏度、中切全血黏度、低切全血粘度以及減少紅細(xì)胞變形性，對冠心病患者有明顯的改善血液流變學(xué)指標(biāo)的作用［22］。王祥榮對腔隙性腦梗死的研究顯示，在經(jīng)過丹紅注射液治療的治療組，治療前后檢測全血比黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、的指標(biāo)變化發(fā)現(xiàn)，治療組可以降低以上指標(biāo)水平，說明丹紅注射液對腔隙性腦梗死有很好的治療作用，影響血液流變學(xué)指標(biāo)，防止血栓的形成，同時(shí)，對整個(gè)血液流變學(xué)具有顯著的調(diào)控意義［23］。陳剛采用丹紅注射液對全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的血液流變學(xué)影響進(jìn)行研究，觀察血液流變學(xué)檢測指標(biāo)的變化水平，結(jié)果顯示丹紅注射液有效地改善全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的血流狀態(tài)，并且能夠抑制血小板的活化、改善血液的高凝狀態(tài)，有效地抑制了腿部深靜脈血栓的形成［24］。

2.4丹紅注射液能改善血液的高凝狀態(tài)血液的高凝狀態(tài)可以造成血液循環(huán)以及微循環(huán)障礙，血液的凝固性增加，可以引起血液中的凝血因子和血小板逐漸增多，血小板不斷地進(jìn)行黏集、成堆、增大，變?yōu)椴豢赡嫘缘难“迦诤蠄F(tuán)塊，最終形成血栓。所以改善血液的高凝狀態(tài)，是治療和預(yù)防血栓疾病的關(guān)鍵措施，丹紅注射液能夠很好地改變血液的高凝狀態(tài)，達(dá)到早期的預(yù)防和治療的作用［25］。實(shí)驗(yàn)研究表明丹紅注射液可以降低hs-CRP和纖維蛋白原Fbg的水平可以說明，丹紅注射液能夠降低炎癥水平和改善血液的高凝狀態(tài)減少血栓的形成［26］。李海劍的研究顯示丹紅注射液因具有活血化瘀的作用，可以抗血小板的聚集，擴(kuò)張血管，改善高凝狀態(tài)，減少血栓形成的幾率［27］。在臨床研究中，畢祥生的研究結(jié)果顯示丹紅注射液能夠改善血液的高凝狀態(tài)，防止血管內(nèi)血栓的形成［28］。江玉清的研究也顯示，丹紅注射液可以通過減少血小板的活化功能從而來改善患者的血液高凝狀態(tài)，改善心臟功能狀態(tài)發(fā)揮治療作用［29］。劉建和的研究顯示，丹紅注射液能夠改善患者的瘀血癥狀、血液的高凝狀態(tài)、心絞痛癥狀，緩解疾病的發(fā)展［30］。陳星海采用丹紅注射液對慢性肺心病的研究中，檢測治療前后的指標(biāo)包括血液流變學(xué)、凝血功能、血?dú)夤δ堋T-1水平變化，丹紅治療組明顯降低血液黏稠度、改善血液的高凝狀態(tài)、降低ET-1的分泌水平，很好地預(yù)防血栓的形成［31］。

2.5丹紅注射液具有降低血脂的功能血栓的形成與血脂的異常有具有相關(guān)的聯(lián)系，很多的研究均表明血脂異常是引發(fā)靜脈血栓形成的一種危險(xiǎn)因素，從整體來說，改善血脂有利于預(yù)防血栓的形成，同時(shí)丹紅注射液在調(diào)節(jié)血脂方面有著顯著的療效［32］。在實(shí)驗(yàn)研究中，通過對高脂血癥大鼠進(jìn)行研究，丹紅注射液能夠顯著降低血清總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的含量，且血管的動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變明顯降低［33］。血清中NO的水平明顯的增高；血漿中ET的水平顯著降低。丹紅注射液可能通過以下幾種作用機(jī)制抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）：1）降低血清中的TC和LDL-C水平，延緩動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊的形成；2）調(diào)節(jié)血管的內(nèi)皮細(xì)胞生成和釋放NO及減少ET水平，共同保護(hù)血管的內(nèi)皮細(xì)胞功能，以產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的作用［34］。在臨床研究中，韓華鋒等對2型糖尿病合并冠心病的患者采用丹紅治療進(jìn)行研究，在對75例患者進(jìn)行常規(guī)治療（抗血小板聚集、硝酸酯類、β-腎上腺素能受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、控制血糖藥物）基礎(chǔ)上增加丹紅注射液并連續(xù)治療14 d觀察療效。檢測治療前后的血脂檢測，臨床癥狀變化以及心電圖變化，結(jié)果顯示總有效率占總患者的93.3%，增加丹紅治療后，血脂明顯降低，并且沒有顯示任何的副作用，因此，丹紅注射液在降低血脂方面有很好的效果［35］。朱政對冠心病患者的血脂代謝的研究顯示，丹紅注射液能夠很好地改善患者的血脂代謝情況，降低冠心病患者的血清CRP的水平，有利于抑制炎癥，穩(wěn)定血管內(nèi)斑塊，防止血栓的發(fā)生［36］。伏輝等對于腦動(dòng)脈硬化的患者進(jìn)行丹紅注射液治療的研究表明，丹紅注射液在治療腦動(dòng)脈硬化方面有很好的療效，能顯著寺降低血脂［37］。同時(shí)國外也有很多研究報(bào)道證明，丹紅注射液在治療高脂血癥的大鼠方面，能夠有效降低血脂水平，具有顯著的療效［38］。

2.6丹紅注射液具有抗炎癥的損傷功能通過炎癥介質(zhì)的作用，使組織因子激活，促進(jìn)蛋白酶樣促凝物質(zhì)的形成以及纖維蛋白的沉積，血小板的聚集作用增強(qiáng)，又因?yàn)榻M織因子的作用，有利于凝血和炎癥因子的交互作用，最終促使血栓的形成［39］。在實(shí)驗(yàn)研究中，曾海燕采用丹紅注射液對脂多糖誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞關(guān)于促炎因子分泌的影響研究，實(shí)驗(yàn)設(shè)置為對照組、丹紅組、脂多糖組以及丹紅加脂多糖組，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測促炎因子的含量，Western blot檢測核因子KB（NF、KB）、p65以及TLR4de的蛋白表達(dá)水平，檢測結(jié)果顯示丹紅注射液可以明顯地抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)，以及調(diào)控核因子的表達(dá)，說明該丹紅注射液有明確的抗炎效應(yīng)。同樣有研究表明丹參的成分中丹酚酸B可以有效地減輕缺血再灌注損傷的炎癥，抑制其整體的炎癥反應(yīng)過程以及黏附因子的表達(dá)在腦缺血再灌注的損傷中起到調(diào)控作用［40］。在臨床研究中，丹紅注射液通過多種反應(yīng)渠道抑制，調(diào)控炎癥反應(yīng)。在余曉斐的試驗(yàn)中表明，在腦梗死的患者外周血液中TNF-α和IL-6明顯增高，血漿內(nèi)的濃度反而降低，通過其調(diào)控TNF-α以及IL-6的表達(dá)，對各種炎癥因子例如hs-CRP、IL-10、IL-8、等均有調(diào)控作用，以減輕炎癥反應(yīng)，改善腦缺的癥狀［41］。胡春花在丹紅注射液聯(lián)合腦心通在治療急性腦梗死的患者的研究中發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液聯(lián)合腦心通對神經(jīng)功能有很好的保護(hù)作用［42］。丹紅注射液通過作用于血腦屏障、減少中性粒細(xì)胞浸潤以及緊密蛋白的表達(dá)，調(diào)控整個(gè)炎癥反應(yīng)過程，減少神經(jīng)損害及其梗死體積的減少。關(guān)于丹紅注射液的多篇報(bào)道均顯示，丹紅可以通過對一氧化氮合成酶（iNOS）、白介素-1β（IL-1β）、環(huán)氧合酶2（COX-2）、IL-6、CMP-1、TNF-α的調(diào)控，來改善炎癥反應(yīng)［43-44］。

3　討論

綜上所述，丹紅注射液的抗血栓方面的實(shí)驗(yàn)與臨床研究均已經(jīng)取得良好進(jìn)展，研究表明丹紅注射液具有明顯的藥理活性、較高的藥用價(jià)值以及研究價(jià)值。血栓的形成過程中，血管內(nèi)皮損傷，暴露內(nèi)皮下面的膠原蛋白，血小板被激活、不斷的聚集，逐漸形成血小板聚集堆，逐漸形成血栓。在這個(gè)過程中，丹紅注射液作為中醫(yī)的復(fù)方中藥制劑，有多個(gè)組分，同時(shí)發(fā)揮作用，具有多靶點(diǎn)的作用效果，與西藥相比具有明顯的優(yōu)勢，從多個(gè)環(huán)節(jié)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能。丹紅注射液有著防止內(nèi)皮細(xì)胞受損、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的完整性；延長血小板的最大聚集時(shí)間，抑制血小板的聚集、活化；改變血液流變學(xué)指標(biāo)；改善血液的高凝狀態(tài)；改善血脂；抑制炎癥反應(yīng)等方面的作用，從多途徑共同作用于血栓的形成機(jī)制，抑制血栓的形成，具有很好的抗栓、溶栓作用，在治療血栓方面有著非?？捎^、廣闊的前景。但是目前對于丹紅注射液多靶點(diǎn)作用的信號(hào)通路的具體機(jī)制尚不明確，需要深入的研究。對丹紅注射液的藥理作用研究的深入，必將進(jìn)一步拓寬它在臨床方面的應(yīng)用，使其得以更好地推廣，在防治血栓方面發(fā)揮更大的作用。

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R285

A

1004-745X（2015）12-2160-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.12.030

2015-06-16）

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