楊艷梅 楊同華 史克倩 陸智祥 虞利群 劉建瓊

（云南省第一人民醫(yī)院血液科，云南 昆明 650032）

米卡芬凈預(yù)防造血干細(xì)胞移植后早期真菌感染的臨床分析

楊艷梅 楊同華 史克倩 陸智祥 虞利群 劉建瓊

（云南省第一人民醫(yī)院血液科，云南 昆明 650032）

目的 研究米卡芬凈預(yù)防造血干細(xì)胞移植（HSCT）后早期真菌感染的臨床效果和安全性。方法 收集我院血液科2009年2月至2015年1月HSCT 33例，8例移植前有肺部真菌感染史，從預(yù)處理開(kāi)始使用米卡芬凈50 mg/d，其余患者從中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)使用50～100 mg/d。結(jié)果 33例患者中1例發(fā)生了眶周感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染，在米卡芬凈使用過(guò)程中未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生，也未因此而調(diào)整環(huán)孢素A濃度，到隨訪結(jié)束時(shí)，26例存活。結(jié)論 米卡芬凈對(duì)預(yù)防造血干細(xì)胞移植早期真菌感染是安全、有效的，不影響環(huán)孢素A血藥濃度。

米卡芬凈；真菌；感染；預(yù)防；造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植（HSCT）是當(dāng)今白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤最主要和最有效的治療手段之一，造血干細(xì)胞移植患者因接受大劑量的放療、化療使中性粒細(xì)胞減少，免疫抑制劑及廣譜抗生素的使用、黏膜炎的發(fā)生、導(dǎo)管的留置使真菌感染的機(jī)會(huì)大大增加，2009年2月至2015年1月我們采用米卡芬凈預(yù)防造血干細(xì)胞移植（PBSCT）早期的真菌感染33例，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：33例患者中，男19例，女14例，年齡14～64歲（中位38歲），異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）24例，自體外周血造血干細(xì)胞移植（Auto-PBSCT）9例，急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）7例，急性髓細(xì)胞性白血病（AML）19例，慢性粒細(xì)胞白血病慢性期（CML-CP）2例，非霍奇金淋巴瘤4例，多發(fā)性骨髓瘤1例，其中首次完全緩解22例（CR1）。

1.2方法

1.2.1預(yù)處理方案：對(duì)于同胞配型相合的移植，10例采用BuCy（馬利蘭，環(huán)磷酰胺）方案，1例采用TBI+ECy（全身放療、足葉乙甙、環(huán)磷酰胺），3例采用TBI+Cy+CCNU（全身放療、環(huán)磷酰胺、環(huán)己亞硝脲），1例采用RICBuCy/FLAG（氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子）方案，3例采用BuCy+IDA（伊達(dá)吡星）。對(duì)于非親緣配型相合的移植，采用BuCy+ATG（兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，即復(fù)寧，法國(guó)生產(chǎn)）方案。對(duì)于配型不合的移植，采用BuCy+Ara-C（阿糖胞苷)+CCNU（洛莫司汀)+ATG（兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，即復(fù)寧，法國(guó)生產(chǎn)）方案。自體外周血造血干細(xì)胞移植4例采用BuCy方案，4例采用BEAM方案，1例采用HD MEL（愛(ài)克蘭)+硼替佐米方案。

1.2.2藥物預(yù)防及支持治療：8例有肺部真菌感染史者（移植前已治愈），從預(yù)處理開(kāi)始使用米卡芬凈50 mg/d，其余患者從中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)使用50～100 mg/d到中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L，共10～24 d，之后改用伊曲康唑或伏立康唑口服直到移植后30～75 d停用。預(yù)處理方案治療期間，患者入住百級(jí)層流室進(jìn)行全環(huán)境保護(hù)，進(jìn)食無(wú)菌飲食，口服腸道不吸收抗生素，予止吐、止瀉及腸外營(yíng)養(yǎng)，采用水化、堿化尿液、強(qiáng)迫利尿、美司納預(yù)防出血性膀胱炎。采用低分子右旋糖酐、丹參、前列腺素E1、小劑量肝素預(yù)防肝靜脈阻塞?。℉VOD）。輸注照射后的單采血小板或紅細(xì)胞，維持血小板在20×109/L，血紅蛋白在80 g/L以上，+1 d開(kāi)始予rhG-CSF5 μg/（kg?d)促進(jìn)造血重建。予阿昔洛韋、更昔洛韋預(yù)防病毒感染及間質(zhì)性肺炎。

1.2.3移植物抗宿主病（GVHD）的預(yù)防：Allo-HSCT患者采用環(huán)胞素A（CsA）加短程甲氨蝶呤（MTX）及霉酚酸酯（MMF）方案，非親緣配型相合及親緣配型不全相合移植再加用ATG。

1.2.4真菌感染的監(jiān)測(cè)及診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者自預(yù)處理開(kāi)始后出現(xiàn)發(fā)熱、廣譜抗生素治療3～5 d無(wú)效，即取血清進(jìn)行半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）及行真菌培養(yǎng)，包括血、痰、大小便培養(yǎng)，分泌物涂片進(jìn)行真菌學(xué)檢測(cè)，相應(yīng)感染部位影像學(xué)檢查，如肺部CT掃描、頭顱MRI。每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，監(jiān)測(cè)肝腎功能。真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)文獻(xiàn)[1]。

2　結(jié) 果

2.1造血重建：全部患者均獲造血重建，Allo-HSCT患者預(yù)處理后中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L的中位時(shí)間為12（10～15）d，PLT＞20×109/L的中位時(shí)間13（10～23）d。Auto–PBSCT患者預(yù)處理后中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L的中位時(shí)間為9（8～12）d，PLT＞20×109/L的中位時(shí)間為8.5（8～18）d。

2.2真菌感染的發(fā)生情況：本組中僅1例于預(yù)處理后出現(xiàn)嚴(yán)重口腔黏膜炎，予廣譜抗生素治療后，+13 d出現(xiàn)眶周感染，+15 d肺部CT掃描示毛玻璃樣改變，改用兩性霉素B及卡泊芬凈后雙肺病灶消失，但+22 d頭顱MRI出現(xiàn)海綿竇區(qū)感染，伴發(fā)熱，血培養(yǎng)陰性，臨床診斷真菌感染，+32 d死亡。

2.3不良反應(yīng)：33例患者使用米卡芬凈后均未發(fā)生與米卡芬凈相關(guān)的不良反應(yīng)，也未發(fā)生因米卡芬凈而需要調(diào)整環(huán)胞素A用量，無(wú)1例發(fā)生胃腸道反應(yīng)。

2.4隨訪：隨訪至2015年2月，26例無(wú)病存活，7例死亡。

3　討 論

造血干細(xì)胞移植真菌感染發(fā)生率可高達(dá)15%～30%[2]，一旦發(fā)生系統(tǒng)性真菌感染，不但威脅生命，而且治療費(fèi)用高昂[3-4]，可使移植成功率下降，因此HSCT患者進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療是必要的，可以減少真菌感染的發(fā)生率和病死率，可降低總的治療費(fèi)用。目前，隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的提高和應(yīng)用的增加，使得侵襲性真菌感染的發(fā)生率增加[5]。氟康唑是三唑類(lèi)抗真菌藥，其抗真菌機(jī)制為抑制真菌細(xì)胞色素P450羥化反應(yīng)和抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成，它已經(jīng)被作為抗真菌預(yù)防治療的常規(guī)藥物，并且對(duì)接受了自體或異基因造血干細(xì)胞移植早期真菌感染預(yù)防的患者是安全、有效的[6]，但是氟康唑注射劑費(fèi)用高昂，對(duì)某些念珠菌及侵襲性曲霉菌感染無(wú)效，因此需要更加有效的新的替代藥物[3]。

米卡芬凈（商品名米開(kāi)民，安斯泰來(lái)公司生產(chǎn)）是一種新的棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物，可特異地抑制真菌細(xì)胞壁的組成成分β-（1，3）-D葡聚糖合成酶，干擾真菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)于曲霉菌和念珠菌具有廣譜活性，藥物間相互作用少，對(duì)哺乳類(lèi)動(dòng)物不良反應(yīng)小，而且與其他不同作用機(jī)制的抗真菌藥物無(wú)交叉耐藥。米卡芬凈在2005年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)用于在接受造血干細(xì)胞移植的患者中預(yù)防和治療真菌感染。與氟康唑相比，米卡芬凈比氟康唑?qū)η忠u性念珠菌感染的預(yù)防治療效果更好[3,7]。Van Burik等學(xué)者[8]在一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)比的試驗(yàn)中，通過(guò)大宗病例（882例）比較了米卡芬凈和氟康唑在預(yù)防治療方面的療效和耐受性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)米卡芬凈預(yù)防治療系統(tǒng)性真菌感染的發(fā)生率顯著降低（1.6% vs 2.4%)，并能減少抗真菌預(yù)防治療的住院費(fèi)用和總的相關(guān)治療費(fèi)用。Hashino S等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明：米卡芬凈100 mg用于異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)防治療比氟康唑取得的成功率更高（87.8% vs 65.5%），且未發(fā)生侵襲性真菌感染。

在33例造血干細(xì)胞移植患者中我們采用了米卡芬凈預(yù)防治療，僅1例發(fā)生了侵襲性真菌感染，有效地預(yù)防了造血干細(xì)胞移植早期（術(shù)后1個(gè)月）真菌感染的發(fā)生，且不需調(diào)整環(huán)孢素A藥物劑量，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。因此我們認(rèn)為米卡芬凈對(duì)預(yù)防造血干細(xì)胞移植患者早期真菌感染是安全、有效的。

[1] 中國(guó)侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第四次修訂版)[J].中華內(nèi)科雜志, 2013,52（8):704-709.

[2] 周綺,樓方定,張伯龍,等.造血干細(xì)胞移植患者預(yù)防性抗真菌治療[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2000,10（3):177-178.

[3] Hashino S,Morital L,Takahata M,et al.Administration of micafungin as prophylactic antifungal therapy in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation[J].Int J Hematol,2008,87（3):91-97.

[4] Wilson LS,Reyes CM,Stolpman M,et al.The direct cost and incidence of systemic fungal infections[J].Value Health,2002,5（6):26-34.

[5] Sobel JD.Practice guidelings for the treatment of fungal infections[J]. Clin Infect Dis,2000,30（4):652.

[6] 楊艷梅,沈曉梅,史克倩,等.氟康唑預(yù)防造血干細(xì)胞移植早期真菌感染62例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2008,8（6):1430-1431.

[7] Joseph JM,Jain R,Danziger LH.Micafungin: A new echinocandin antifungal[J].Pharmacotherapy,2007,27（1):53-67.

[8] Van Burik JA,Ratanatharathorn V,Stepan DE,et al.For the Nationl Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation[J].Clin Infect Dis,2004,39（10):1407-1416.

Clinical Analysis of Micafungin Prevented Early Mycotic Infection after Hematopoietic Stem Cell Transplantation

YANG Yan-mei, YANG Tong-hua, SHI Ke-qian, LU Zhi-xiang, YU Li-qun, LIU Jian-qiong
(Department of Hematology, Yunnan Province First People’s Hospital, Kunming 650032, China)

Objective To explore the efficiency and safety of micafungin prevented early mycotic infection after hematopoietic stem cell transplantation. Methods 33patients who receiveed micafungin prevented mycotic infection after hematopoietic stem cell transplantation were analyzed retrospectively, 8 patients were pulmonary fungal infection before HSCT， micafungin 50 mg/day were injected beginning from pretreatment， other patients were injected micafungin 50-100 mg/day beginning from agranulocytosis. Results one case occurred mycotic infection around the eyes and central nervous system in all patients， no toxic effect were observed during the clinical observation， also blood concentration of ciclosporin A wasnot adjusted， finally 26 patients survival. Conclusion Micafungin prevented early mycotic infection after hematopoietic stem cell transplantation is safety and effective, blood concentration of ciclosporin A no change.

Micafungin； Mycotic； Infection； Prevent； Hematopoietic stem cell transplantation

R519

B

1671-8194（2015）31-0010-02