楊雙風，韓鴻賓，彭 蕓

(1．首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院影像中心，北京 100045;2．北京大學第三醫(yī)院放射科，北京 100191;3．磁共振成像設備與技術北京市重點實驗室，北京 100191)

腦細胞外間隙(extracellular space，ECS)是存在于細胞之間不規(guī)則的，且相互連通的狹窄空隙，有學者稱之為組織通道［1－2］。ECS之間填充著細胞間液(interstitial fluid，ISF)，其與腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)成分類似，但存在不同，ISF中還含有由長鏈大分子組成的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，它們浮在ECS中，可以與細胞膜附著或完全游離。ECS、ISF和ECM共同構(gòu)成了腦細胞微環(huán)境(brain extracellular microenviroment，BEM)，其 中ECS更被強調(diào)是BEM最重要的組成部分，在保證腦細胞間電信號傳導的穩(wěn)定性，形成細胞與血液之間物質(zhì)轉(zhuǎn)運通道，以及神經(jīng)突觸重塑過程中發(fā)揮關鍵作用。

神經(jīng)元之間的相互作用通過突觸傳遞和ECS中神經(jīng)活性物質(zhì)的擴散來實現(xiàn)。而神經(jīng)膠質(zhì)細胞沒有突觸，其與神經(jīng)元的交流只能通過ECS中離子和神經(jīng)活性物質(zhì)的擴散來實現(xiàn)。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞均可釋放離子、遞質(zhì)和其他各種神經(jīng)活性物質(zhì)，它們的擴散常超過一個突觸，到達離釋放點更遠的距離。物質(zhì)通過ECS擴散并結(jié)合到突觸外通常是高度聯(lián)系的，結(jié)合點位于神經(jīng)元、軸突和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。這種類型的非突觸傳遞也稱為突觸外傳遞或容量傳遞(神經(jīng)活性物質(zhì)在ECS空間內(nèi)運動)［3］。突觸傳遞是傳統(tǒng)的一對一聯(lián)系，而突觸外傳遞是一對多的聯(lián)系。因此，細胞外間隙是神經(jīng)元、軸突和膠質(zhì)細胞之間突觸外傳遞的信息通道。此外，ECS中的擴散對于突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性也同樣重要。

ECS擴散參數(shù)是不穩(wěn)定的，在生理狀態(tài)如發(fā)育、老化、神經(jīng)元活動或特定生理條件下如哺乳，可以發(fā)生顯著的變化，這與結(jié)構(gòu)的改變?nèi)缒z質(zhì)增生、星形膠質(zhì)細胞的重排過程和細胞外基質(zhì)的缺失有關。ECS也是不均勻的，擴散性能在微觀水平如不同類型細胞周圍，以及宏觀水平如不同腦區(qū)之間是不同的。

1 腦ECS測量方法及其基本參數(shù)的定義與意義

1.1 腦ECS測量方法

目前，針對神經(jīng)元生存的微環(huán)境的測量技術可分為三類，腦ECS局部測量技術，腦ISF分析技術，腦ECS與ISF成像測量技術。

1.1.1 腦ECS局部測量技術:針對腦ECS的測量方法主要包括選擇性微電極法(ion-selective microelectrodes，ISMs)［4］，集 成 光 學 成 像 法(integrativeoptical imaging，IOI)［5－6］，最常用的是實時離子導入法(real time iontophoresis，RTI)，用來監(jiān)測四甲基銨離子(tetramethyl-ammonium，TMA+)濃度的變化，即RTI-TMA+技術。

1.1.2 腦ISF分析技術:針對ISF內(nèi)容物進行分析主要集中在腦ISF溶質(zhì)成分、含量及其理化性狀［7］，如組織間液壓力、pH值、流動速率等;另外一個重要的方向就是ISF引流途徑。

1.1.3 腦ECS與ISF成像分析技術:放射性示蹤法［3］，免疫組織化學染色［8］，激光掃描共聚焦顯微成像技術［9－10］在研究腦 ISF引流途徑中的應用越來越廣泛，如在體雙光子成像技術、多光子激光掃描系統(tǒng)。磁共振成像分子示蹤技術實現(xiàn)了對腦ECS、ISF的同時定量分析與測量，并實現(xiàn)了包括腦深部的三維可視化在活體的測量技術［11－13］。

1.2 腦ECS基本參數(shù)的定義及其在發(fā)育中的變化

中樞神經(jīng)系統(tǒng)ECS中許多神經(jīng)活性物質(zhì)的擴散效能取決于各種物質(zhì)的大小、電荷、形狀、結(jié)構(gòu)以及ECS的物理-化學性能，后者隨著某一特定腦區(qū)的組織結(jié)構(gòu)不同而不同，如在不同腦區(qū)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程、神經(jīng)活動、激素釋放、年齡增長和許多病理狀態(tài)下［14］。而且，在同一條件下，ECS內(nèi)分子的遷移受擴散屏障引導，因此擴散被限制在某一特定方向，這就是說，某一腦區(qū)的擴散是各向異性的［15］。物質(zhì)在ECS擴散的基本限制因素是ECS容積分數(shù)(α:神經(jīng)組織允許物質(zhì)擴散的有限容積)和ECS迂曲度(λ:擴散物質(zhì)在兩個點間由于各種障礙而增加的路徑，如細胞膜及可能的長鏈糖蛋白和混合的物質(zhì))［4］。除了容積分數(shù)和迂曲度，物質(zhì)向其他細胞的擴散可以被非特異性的濃度依賴性的細胞攝取(k，)所影響［4］，k，反映了物質(zhì)從 ECS 進入細胞、穿過血腦屏障或經(jīng)過其它過程的清除或丟失。

ECS容積、迂曲度和各向異性的改變可以顯著影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)活性物質(zhì)的聚集和擴散，從而影響神經(jīng)-膠質(zhì)的信息交流、膠質(zhì)細胞突起與突觸的空間關系、谷氨酸鹽或γ-氨基丁酸“溢出”的效能和突觸的串連、細胞移動、激素的作用和神經(jīng)活性物質(zhì)的毒性效應，并且對于診斷、藥物傳遞和新的治療方法的建立非常重要［16］。

1.2.1 ECS容積分數(shù)

ECS容積分數(shù)α定義為ECS容積/總腦組織容積。早期使用冷凍置換固定方法試圖保留ECS的電鏡技術顯示，生后10 d鼠皮層的α值為41%并隨著發(fā)育成熟而下降，成年時為22%［16］。傳統(tǒng)的鼠下丘固定提示生后1 d鼠的α值為15%，在成年時降至8%［17］。這項研究中報道的ECS的下降是由傳統(tǒng)的電鏡技術觀察到的，其隨發(fā)育成熟逐漸變小的趨勢是很明顯的。由于很難用電鏡技術保留ECS，所以現(xiàn)在常利用擴散技術來重新觀察其大小。

Lehmenkuhler等［18］運用 RTI-TMA+方法在鼠腦皮層進行一項廣泛的研究，證實生后2～4 d α值為40%，但是在生后 10～11 d，α值為 27%，這與Bondareff和 Pysh［16－17］發(fā)現(xiàn)的值相反，并且之后 α值穩(wěn)定減小，至生后23 d達20%，相當于成年水平，這與皮層的伸展和神經(jīng)膠質(zhì)形成過程相一致。

此外，生后發(fā)育過程中個體皮層灰質(zhì)的不同層面和白質(zhì)內(nèi)擴散參數(shù)的改變是不一致的［18］。生后2～3 d的動物，皮層Ⅲ和Ⅳ的α值(平均值±標準差)是0.36±0.04，皮層Ⅴ是0.38±0.02，皮層Ⅵ是0.41±0.01，白質(zhì)是0.46±0.01。α值最早降低是在生后6～7 d時出現(xiàn)在皮層Ⅴ和Ⅵ，在生后8～9 d皮層Ⅲ和Ⅳ降低，在生后10～11 d白質(zhì)降低。α值的進一步顯著減少出現(xiàn)在生后10～21 d之間，全腦皮層特別是白質(zhì)的α值迅速減小。生后21 d至成年時期(90～120 d)α值再無進一步降低。成年后α值在皮層Ⅱ －Ⅵ及白質(zhì)分別為:0.19±0.002、0.20±0.004、0.21 ±0.003、0.22 ±0.003、0.23 ±0.007和0.20±0.008。相似的，通過 DWI方法發(fā)現(xiàn)水的表觀擴散系數(shù)(ADCw)在生后皮層及白質(zhì)發(fā)育中顯著降低［19］，可以提示，ADCw的降低與 ECS大小的改變有關。

ECS容積分數(shù)在腦發(fā)育過程中的上述改變有其特定的生理基礎。較大細胞外間隙的出現(xiàn)伴隨著大量樹突和軸突的生長而細胞外間隙的變小則伴隨著復雜細胞聯(lián)系的發(fā)展［20］?；屹|(zhì)的總厚度在生后第一個15 d幾乎是翻倍的，這是神經(jīng)元大量生長和遷移的階段，其間膠質(zhì)纖維酸性蛋白mRNA經(jīng)歷兩次發(fā)育表達，灰質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大量膠質(zhì)。而ECS容積從出生至生后15 d(星形細胞增殖期)增加，隨后開始下降直至生后55 d(星形細胞變形分化期)［21］。因此，星形細胞增殖期與生后灰質(zhì)ECS容積分數(shù)降低的時間進程相一致。然而，白質(zhì)的厚度從生后15～21 d開始增加，相應的，其α值的第一次顯著降低的時間也晚于皮層，生后10～11 d白質(zhì)的α值幾乎是生后20 d及以上鼠腦白質(zhì)的兩倍，這提示α值在廣泛髓鞘化階段迅速下降，這發(fā)生在生后第2～3周尤其是第3周。在生后21 d以后，灰質(zhì)和白質(zhì)α值保持不變。因此，細胞內(nèi)和細胞外容積的比值在腦發(fā)育成熟過程中是發(fā)生變化的，總腦容積的增加是由細胞密度的增加、細胞移行、軸突生長、樹突萌芽和神經(jīng)膠質(zhì)細胞成熟引起的。皮層灰質(zhì)及皮層下白質(zhì)的生長和成熟與ECS容積分數(shù)的減小呈負相關。

1.2.2 迂曲度

ECS的迂曲度λ定義為(D/D*)1/2，D表示自由擴散系數(shù)，D*表示物質(zhì)在神經(jīng)組織中的擴散系數(shù)。迂曲度代表擴散屏障的大小和數(shù)量，健康成年動物腦組織的λ約為1.6，這表示物質(zhì)在大腦內(nèi)的擴散比在自由介質(zhì)慢2.6倍［22］。這只在分子或離子遠小于ECS的寬度時適用，對于大分子，λ是增大的，一部分原因是大分子在通過ECS時與其狹窄通道壁的接觸頻率增加［23］。

迂曲度的主要影響因素有兩個:幾何構(gòu)型和細胞外基質(zhì)。要討論ECS的幾何構(gòu)型需要意識到ECS在某種意義上是一個連接良好的區(qū)域，在任何兩個相隔幾十微米的位置之間，有多條路徑可以通過ECS。當分子在兩點之間的運動被迫通過更迂曲的路徑時，運動時間將會增加，導致D*減小，而λ增大。關于生后發(fā)育過程中迂曲度的變化趨勢尚不明確，有研究顯示從生后2～4 d至成年，λ值保持在1.5～1.6范圍內(nèi)［4］，而對于這一結(jié)果產(chǎn)生的機制卻缺乏充分的依據(jù)。在某些病理狀態(tài)下，迂曲度可能發(fā)生改變，如發(fā)育不良皮層區(qū)域的擴散由于擴散屏障的增加而受影響，導致迂曲度的增加，可能是由于以下幾種原因:皮層層化的消失，細胞外基質(zhì)分子的蓄積如肌腱蛋白和星形細胞化過程的增加，已有研究證實肌腱蛋白R或肌腱蛋白C缺陷的鼠具有較低的迂曲度［15］。

1.2.3 各向異性擴散

迂曲度是一個張量，具有方向依賴性［24］，迂曲度的方向依賴性導致擴散在各個方向是不一致的，即所謂的各向異性擴散，其通常是ECS內(nèi)物質(zhì)和水分子沿一個方向上的直捷通道運動(如，沿著胼胝體軸突)并因此可能是某一程度的突觸外傳遞特異性的一個因素。

白質(zhì)內(nèi)各向異性擴散在發(fā)育過程中是增加的:鼠在生后4～9 d，未完全髓鞘化的胼胝體的擴散是各向同性的，但是隨著髓鞘化進展，擴散越來越趨向于各向異性，在生后21～23 d髓鞘阻礙垂直于軸突走行方向的擴散，即在橫過神經(jīng)纖維的方向測量鼠胼胝體的迂曲度，發(fā)現(xiàn)其明顯增加［25］，但是對于沿著軸突方向的擴散只有輕微的影響。也有研究提示鼠從出生至生后12 d胼胝體的擴散為各向同性，但是從生后13～17 d各向異性逐漸增加，除了髓鞘化過程，發(fā)生這一變化的另一個可能原因是鼠腦神經(jīng)膠質(zhì)的產(chǎn)生及伸展［15］。在胼胝體觀察到的這種趨勢在鼠脊髓也同樣出現(xiàn)，但是不太顯著。ADCw在髓鞘化過程中下降，這種下降在垂直軸突的方向尤為顯著［15］。此外，神經(jīng)膠質(zhì)細胞能夠通過產(chǎn)生不同的細胞外基質(zhì)分子及以其自身的過度生長或增殖形成擴散屏障來影響各向異性擴散。

1.2.4 非特異性攝取

非特異性攝取k，，在生后腦發(fā)育過程中在不同的皮層和白質(zhì)內(nèi)也均沒有顯著差異，波動在3.3×10－3/s到6.3×10－3/s之間，提示未成熟組織的非特異性細胞攝取與成熟組織相似［18］。已有多項動物和人體實驗均表明［26－28］，ISF及其內(nèi)溶質(zhì)存在于毛細血管和動脈壁中膜與外膜之間的血管周圍間隙中，并沿血管周圍間隙從腦內(nèi)引流至頸部淋巴結(jié)［29］。不同腦區(qū)ECS中物質(zhì)的清除途徑和方式也不盡相同，起自尾狀核深部灰質(zhì)的ISF沿各級動脈血管周圍間隙(perivascular space，PVS)，于軟腦膜動脈穿越軟腦膜時，經(jīng)軟腦膜的淋巴孔進入蛛網(wǎng)膜下腔(subarachnoid sapce，SAS)，隨后一部分隨 CSF通過神經(jīng)周圍的毛細淋巴管，穿過篩板至鼻粘膜等處的毛細淋巴管，進入頸淋巴結(jié)等顱外淋巴系統(tǒng)［27］;另一部分被SAS絨毛吸收，通過顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)［28］進入血循環(huán)。而白質(zhì)區(qū)ECS中物質(zhì)的引流則多經(jīng)過擴散方式，沿神經(jīng)纖維束流動，通過室管膜上皮轉(zhuǎn)運入腦室，然后進入 SAS［27］。

2 腦ECS在生后發(fā)育過程中發(fā)生變化的影響因素

2.1 神經(jīng)膠質(zhì)細胞

膠質(zhì)細胞在神經(jīng)組織內(nèi)的功能是多方面的，包括血腦屏障形成、營養(yǎng)支持、發(fā)育功能、細胞外間隙pH值和離子穩(wěn)態(tài)的控制，以及軸突的電絕緣［3］。星形細胞在發(fā)育中的作用是指導神經(jīng)元的遷移，影響神經(jīng)元形態(tài)學的表型表達并參與突觸重塑［30］。生后ECS容積分數(shù)減小的時間進程與生后離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的改變相一致。在生后早期，離子和容量的穩(wěn)態(tài)是易受損的，可能是由于神經(jīng)膠質(zhì)的產(chǎn)生未完成。在未成熟腦自發(fā)性活動的某一水平常伴隨著可以導致膠質(zhì)細胞嚴重腫脹的細胞外離子改變，也與膠質(zhì)增生過程中ECS容積降低相一致［18］。因此，我們可以假設神經(jīng)膠質(zhì)細胞的形態(tài)學和功能上的成熟對生后發(fā)育過程中ECS容積分數(shù)的減小起到很重要的作用。

水通道蛋白4(Aquaporin 4，AQP4)是在腦血管周圍星形細胞足突高度表達的水分子選擇通道家族的一員［31］。水通道蛋白參與水穩(wěn)態(tài)及中心血漿滲透壓調(diào)節(jié)，并且有研究證實AQP4在急性腦損傷后引起腦水腫形成中具有重要作用［32］。AQP4表達水平在未成熟腦是低的，在出生后隨個體發(fā)育逐漸增加［33］，而關于AQP4表達水平的高低對擴散和迂曲度的影響則尚未有一致的結(jié)果。

Badaut等［34］運用MRI方法測量的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值代表水分子在組織內(nèi)的運動。水分子擴散可以是細胞外的，細胞內(nèi)的和跨越細胞膜的，而ADC值反映這三種成分。有研究證實病理狀態(tài)下，如低氧缺血和腦積水，ADC值與 AQP4表達水平直接相關［35－36］。相繼地，有研究［34］采用RNA干預敲除AQP4表達，證實消除AQP4表達導致正常腦組織水分子運動的降低，在MRI上表現(xiàn)為ADC值的降低，由此得知，星形細胞，特別是他們的水通道，在水分子運動中起到重要作用。ADC值的降低在神經(jīng)影像中通常被解釋為細胞毒性水腫的反映，可能是由于AQP4表達的降低。而 Xiao等［37］運用IOI方法發(fā)現(xiàn)AQP4缺失導致容積分數(shù)增加，而迂曲度不變，即說明擴散系數(shù)是不隨AQP4表達量的多少而變化的。Yao等［38］也表明離體和在體狀態(tài)下通過小的四甲銨陽離子(MW 74)測量AQP4缺失的鼠新皮層的迂曲度仍保持不變。但是，Devin K等［39］通過光漂泊方法發(fā)現(xiàn)AQP4缺失的鼠ECS增大，大分子的擴散增強。上述方法提出的AQP4表達降低引起細胞外間隙擴散系數(shù)的變化各不相同，甚至相互矛盾。

2.2 細胞外基質(zhì)

ECS內(nèi)的溶液不是單一的氯化鈉溶液，其包含大量葡萄糖胺聚糖(如透明質(zhì)酸鹽)、糖蛋白和蛋白聚糖，它們構(gòu)成細胞外基質(zhì)。目前已經(jīng)報道多種ECS分子和粘附分子，如纖維結(jié)合蛋白，肌腱蛋白，層粘連蛋白等［29］，其含量在發(fā)育、老化、損傷恢復和許多病理過程中會發(fā)生動態(tài)變化。肌腱蛋白R和肌腱蛋白C缺乏的鼠四甲銨的表觀擴散系數(shù)(ADCTMA)和水的表觀擴散系數(shù)(ADCw)表現(xiàn)出顯著的變化，提示細胞外基質(zhì)分子在ECS擴散中具有重要作用。肌腱蛋白C主要在神經(jīng)和非神經(jīng)組織發(fā)育的早期階段表達［40］，相反，肌腱蛋白R在個體發(fā)育中表達較晚，并且其表達一直持續(xù)到成年。Sykova等［41］對鼠皮層和海馬的研究均表明肌腱蛋白R缺失導致α和λ的顯著降低，而研究表明發(fā)育早期階段α值較成年時大，由此可知幼年時較大的α值可能受其他因素影響。

ECM分子是由神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的。前面提到迂曲度的兩個主要影響因素是幾何構(gòu)型和細胞外基質(zhì)，后者可以減慢各種神經(jīng)活性物質(zhì)在ECS的擴散。細胞外基質(zhì)與擴散分子的相互作用通過以下幾種可能機制:粘性或ECS內(nèi)多聚分子的高密度產(chǎn)生位阻現(xiàn)象，基質(zhì)內(nèi)帶負電荷的成分與運動分子陽性成分的靜電相互作用，和特異性結(jié)合(空間吸引)［22］。肌腱蛋白R或C缺陷的鼠不僅具有較低的迂曲度，而且具有更小的 ECS容積分數(shù)［42］。上述發(fā)現(xiàn)可以提示這些分子對于保持細胞結(jié)構(gòu)分離，如保持ECS在其最佳大小是很重要的。

透明質(zhì)酸酶和軟骨素硫酸鹽蛋白聚糖是ECM的必要成分，形成海馬和皮層內(nèi)圍繞神經(jīng)元的神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡(perineuronal net，PN)。發(fā)育過程中PN形成圍繞在細胞體和中間神經(jīng)元鄰近樹突突觸的晶格狀結(jié)構(gòu)，并影響突觸發(fā)育和穩(wěn)定性。雖然PN的確切功能尚不清楚，但是其很有可能與維持現(xiàn)有突觸的穩(wěn)定性、阻止成熟神經(jīng)元的新突觸形成以及維持ECM與細胞骨架的連接有關，并可能影響神經(jīng)元-星形細胞的相互作用［43］，PN在中間神經(jīng)元的突觸周圍定位可能提示其在維持突觸穩(wěn)定性中的作用。

發(fā)育過程中，細胞外環(huán)境是可溶的，一部分原因是透明質(zhì)酸表達量較高，透明質(zhì)酸可以與水相互作用并組織協(xié)調(diào)水的分布，為軸突移行和細胞運動性提供了較大的含水空間。在成年，透明質(zhì)酸表達水平較低，并且可溶性更低。這些相互作用形成細胞外間隙的不溶性系統(tǒng)。這些不溶性系統(tǒng)似乎也在成熟神經(jīng)系統(tǒng)可塑性和運動性的降低中起到重要作用。

綜上可知，ECM在CNS的發(fā)育中起重要作用，通過協(xié)調(diào)組織這一空間，使間隙內(nèi)其他分子和細胞處于最佳狀態(tài)。ECM有助于神經(jīng)元功能的多樣性，包括增殖、移行、形態(tài)分化、突觸形成、突觸穩(wěn)定性和細胞信號級聯(lián)［44］。

3 腦ECS在發(fā)育中的意義

ECS起信息通道作用的觀點受到越來越多人的支持。發(fā)育中鼠腦內(nèi)相對較大的ECS空間可能影響ECS內(nèi)離子和神經(jīng)活性物質(zhì)的聚集和代謝。當ECS容積分數(shù)減小的時候，任何存在于或釋放到ECS的物質(zhì)濃度則相應的增加。

發(fā)育中相對較大的ECS容積分數(shù)會對由細胞釋放的物質(zhì)產(chǎn)生強烈的稀釋作用，這對機體來說是一種保護性機制。在一些病理事件如缺氧、痙攣或擴散性抑制過程中出現(xiàn)的較大的活性相關的離子可能會減少，并且興奮性氨基酸、抑制性遞質(zhì)以及與那些病理狀態(tài)有關的代謝物質(zhì)會過度聚集。未成熟腦對于低氧、缺血和癲癇的相對敏感性比成年腦?。?5］，如在未成熟的海馬，較大的細胞外間隙代表未成熟組織對于興奮性刺激具有更強的抵抗性。

我們已經(jīng)知道未成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與成熟的不同，因為其血管化未完成，并且神經(jīng)膠質(zhì)細胞(其被假定為溶質(zhì)和小分子的跨細胞轉(zhuǎn)移路徑)發(fā)育不完全，外部的神經(jīng)膠質(zhì)限制性膜也還沒有完全建立。鼠大腦皮層內(nèi)血管的生長在生后第一個10 d內(nèi)同時出現(xiàn)。鼠在生后第一個10 d，ECS較大但是開放的血管很少，但是，在生后第二個10 d，大多數(shù)血管出現(xiàn)開放的管腔以及由星形細胞終足形成的血管周圍鞘，且ECS變?。?0］。因此，ECS的大小與血管化的程度可能存在反相關，而且ECS可能在血管貫穿入腦之前為代謝產(chǎn)物運輸提供主要的路徑。從另一方面，擴散可能對傳遞可溶性物質(zhì)進入細胞有效，并且擴散可能是神經(jīng)元、樹突、膠質(zhì)細胞廣泛生長之前的有效的傳遞形式，且先于血管化的發(fā)育［18］。

發(fā)育過程的其它一些方面(如遷移過程的調(diào)控)也有可能依賴于ECS內(nèi)擴散梯度的存在。多肽、激素和生長因子，以及不易透過細胞膜的藥物的擴散在更大的ECS內(nèi)會更加容易，但是在較小的ECS內(nèi)擴散會減慢。

4 總結(jié)與展望

腦細胞外間隙是神經(jīng)元生存的微環(huán)境，其正常功能對維持細胞間電信號傳導、物質(zhì)轉(zhuǎn)運和神經(jīng)突觸重塑等都具有重要意義，在生后腦發(fā)育過程中，ECS的解剖結(jié)構(gòu)及生理性能均發(fā)生變化，這一變化與多種因素有關。但是目前為止神經(jīng)科學的主要進展基本都是基于1930年代西班牙卡哈爾的神經(jīng)元學說，而對于神經(jīng)元所生存的微環(huán)境一直以來都是關注的盲區(qū)［46］。以往對于 ECS的研究比較零散，結(jié)果有時互相矛盾，一個原因是其只能局部測量，缺少整體的宏觀的解剖生理學結(jié)果支持，另一個問題是關于研究方法的模型選擇與簡化，參數(shù)擬合中一個尚未解決的問題是腦ECS與擴散分子之間電荷的相互作用，該項在擴散方程中的存在仍無定論。近年來，由 Han H［47］等人提出的 Gd-DTPA介導的磁共振示蹤成像法可以實現(xiàn)對全腦的實時、動態(tài)和可視化的定量研究，目前已完成成年鼠全腦11個腦區(qū)的組織通道生理特性的研究，對于發(fā)育中鼠腦的研究也正在進行。

腦發(fā)育是一個復雜的過程，其中的變異是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎，美國的“通過推動創(chuàng)新型神經(jīng)技術開展大腦研究”計劃也將腦發(fā)育放在重要位置。腦細胞外間隙研究在腦發(fā)育中的應用是認識發(fā)育中神經(jīng)活動規(guī)律及腦病發(fā)生發(fā)展機制的重要課題。此外，腦細胞外間隙在腦病治療和認知科學發(fā)展中具有廣闊的研究前景和學術價值，腦科學研究也將進入神經(jīng)細胞與神經(jīng)細胞生存的微環(huán)境并行發(fā)展的新時代。

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