陳睿，李建軍，孟憲國

·綜述·

膈肌起搏技術(shù)在頸髓損傷患者呼吸功能重建方面的應(yīng)用綜述

陳睿1，李建軍2，孟憲國1

脊髓損傷的發(fā)生率日益增高，其中一半以上都是頸髓損傷。高位頸髓損傷的主要死亡原因是呼吸功能衰竭。部分存活的頸髓損傷患者，需要依靠呼吸機維持生命。鑒于呼吸機的種種弊端，許多學(xué)者研究用膈肌起搏技術(shù)來代替呼吸機，重建頸髓損傷患者的呼吸功能。本文就膈肌起搏技術(shù)在頸髓損傷患者呼吸功能重建方面的應(yīng)用進行綜述。

脊髓損傷；功能重建；呼吸系統(tǒng)；膈肌起搏；膈神經(jīng)起搏；神經(jīng)假體；綜述

［本文著錄格式］陳睿，李建軍，孟憲國.膈肌起搏技術(shù)在頸髓損傷患者呼吸功能重建方面的應(yīng)用綜述［J］.中國康復(fù)理論與實踐，2015，21（2）:157-162.

CITED AS:Chen R，Li JJ，Meng XG.Application of diaphragm pacing technology in respiratory function reconstruction in patients with cervical spinal cord injury（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2015，21（2）:157-162.

各種自然災(zāi)害、交通事故、運動損傷頻發(fā)，使脊髓損傷（spinal cord injury）的發(fā)生率日益升高。Pickett調(diào)查顯示，1997年加拿大急性脊髓損傷的發(fā)病率是21/10萬，到2000年增加至49/10萬［1］。2002年北京市脊髓損傷發(fā)病率調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其年發(fā)病率為60/10萬，與澳大利亞、法國、加拿大等發(fā)達國家比較相對較高［2］。其中，頸髓損傷是最常見的脊髓損傷，約占整個脊髓損傷的55%～75%［1，3］。有文獻報道，20世紀(jì)70年代頸髓損傷發(fā)生率占整個脊髓損傷的53.5%，2000年上升到56.5%，說明頸髓損傷發(fā)生率呈逐漸上升趨勢［4］。Kang等指出脊髓損傷節(jié)段越高、損傷程度越重，患者的病死率就越高，尤其是完全性高位頸髓損傷患者［5］。頸髓損傷的主要死亡原因是呼吸衰竭和并發(fā)呼吸道感染，發(fā)生率可高達81.3%［6］。即使頸髓損傷患者的生命得以保存，也可能需要依靠呼吸機來維持生命。呼吸機的缺點很明顯：妨礙講話發(fā)音、機械的限制不便于患者社交活動、增加感染的危險性、需要專人護理、給患者帶來消極的心理影響等，極大地影響患者的生活質(zhì)量。因此，許多專家和學(xué)者就頸髓損傷后呼吸功能的重建展開了專門研究，膈肌起搏技術(shù)便是其中之一。本文旨在通過對此技術(shù)歷史性地回顧及對未來的展望，增強人們對此項技術(shù)的認識，促進頸髓損傷呼吸功能重建工作的開展。

膈神經(jīng)電刺激引發(fā)膈肌收縮可以追溯到1786年，Caldani提出對膈神經(jīng)進行電刺激可引發(fā)膈肌的收縮［7］。1873年，Hefeland指出對膈神經(jīng)進行電刺激可以用來治療新生兒窒息［8］。Sarnoff在膈肌起搏的研究歷史上扮演了重要角色，1948年，他曾用膈神經(jīng)電刺激技術(shù)治療脊髓灰質(zhì)炎患者的呼吸障礙，后來他研究經(jīng)頸部皮膚放置電極刺激一側(cè)膈神經(jīng)，證實可以維持至少52 h充足的肺泡通氣［9］。Glenn及其同行是膈肌起搏研究史上的先驅(qū)，1968年Judson和Glenn第一次報道植入膈神經(jīng)起搏器治療慢性阻塞性肺疾患［10］。1972年Glenn首次報道呼吸起搏器植入治療四肢癱患者的通氣功能障礙［11］。1985年Glenn在77例患者身上實施了膈肌起搏器技術(shù)［12］，其中，63例患者（82%）在1981年前使用膈肌起搏，被追蹤隨訪至少5年，33例患者（52%）應(yīng)用膈肌起搏器達5～10年，15例患者（24%）應(yīng)用達到10～16年。自Glenn的研究之后，長時間刺激膈神經(jīng)起搏膈肌成為通氣功能障礙患者呼吸支持的一項有效辦法，膈肌起搏技術(shù)逐漸成熟。現(xiàn)在全世界已有上萬例患者靠體內(nèi)膈肌起搏器提供了部分或完全的通氣支持［13］。但此項技術(shù)開展仍以歐洲、美國、日韓等發(fā)達國家為主。我國目前尚未將此項技術(shù)應(yīng)用于臨床。現(xiàn)將膈肌起搏技術(shù)相關(guān)研究綜述如下。

1 膈肌與膈神經(jīng)

膈肌位于胸腔和腹腔之間，為向上膨隆呈穹窿形的扁薄闊肌，是主要的呼吸肌，提供了60%～70%的吸氣功能。膈肌屬于骨骼肌，按照肌原纖維ATP酶反應(yīng)、肌收縮性和肌肉的氧化酶、磷酸化酶含量等特性，把骨骼肌纖維分為慢縮強氧化型（slow，high oxidative activity，SO）、快縮強氧化酵解型（fast，high oxidative and glycolytic activity，F(xiàn)OG）和快縮強酵解型（fast，high glycolitic activity，F(xiàn)G）3種類型。另外，從肌耐力角度可將其分為不易疲勞（抗疲勞的SO、FOG為Ⅰ型）和易疲勞（FG為Ⅱ型）兩種類型肌纖維。Glenn等曾經(jīng)報道，經(jīng)長期電刺激，膈肌肌肉的快肌纖維和慢肌纖維數(shù)量將發(fā)生變化，并且可以增加膈肌的血液供應(yīng)［14］。

膈肌的功能狀況除取決于本身肌力與耐力外，還取決于支配膈肌的神經(jīng)功能。有研究表明，呼吸節(jié)律基本中樞位于延髓，呼吸調(diào)整中樞位于腦橋上部［15］。分布于延髓的呼吸神經(jīng)元（主要是吸氣神經(jīng)元）發(fā)出軸突下行投射到脊髓頸段，支配膈肌興奮時吸氣。膈神經(jīng)元的神經(jīng)元胞體位于C3～C5脊髓前角，神經(jīng)元胞體發(fā)出的軸突經(jīng)C3～C5脊神經(jīng)前根在前斜角肌外側(cè)緣上份形成主干，沿前斜角肌表面下行，在鎖骨下動、靜脈間進入胸廓終止于膈肌［16］。

2 膈肌起搏技術(shù)

2.1 基本概念

膈肌起搏（diaphragm pacing，DP），也稱膈神經(jīng)起搏（phrenic nerve pacing，PNP）、電動膈式呼吸等（electrophrenic respiration，EPR）［17］。其基本工作原理是通過電脈沖刺激膈神經(jīng)，從而引發(fā)膈肌的收縮，來模擬人體生理模式的呼吸運動［18-19］。根據(jù)電極安放位置不同，可分為植入式膈肌起搏器（implanted diaphragm pacer，IDP）和體外式膈肌起搏器（external diaphragm pacer，EDP）兩種。

IDP的基本工作原理是經(jīng)體外的發(fā)射器、天線及埋置于體內(nèi)的接收器和電極傳送電流至膈神經(jīng)，刺激膈肌收縮。IDP為各種長期慢性呼吸功能障礙的患者提供了有效的呼吸支持。與長期使用呼吸機進行機械通氣相比，IDP可擴大患者的活動范圍，改善患者的發(fā)音，減少肺部感染等相關(guān)并發(fā)癥，降低相關(guān)醫(yī)療花費，改善患者的心理狀態(tài)，具有很多優(yōu)點［20］。EDP的工作原理是將起搏電極粘貼在頸部距膈神經(jīng)最表淺部位的皮膚上進行刺激起搏，現(xiàn)多用于周圍性面癱、頑固性呃逆、促進排痰等領(lǐng)域，或為慢性阻塞性肺氣腫、呼吸衰竭的患者提供短期的輔助通氣治療。相比于IDP，EDP操作簡便、無創(chuàng)傷。但因其電極貼附于體表，難以精確定位，起搏射電能量、參數(shù)范圍以及效果差異性均較大，且易引起膈肌疲勞，同時亦刺激頸叢、臂叢神經(jīng)及局部區(qū)域性肌群，干擾通氣治療的實際效果。由于刺激強度較大，往往給患者造成較大不適［21］。由于本文討論膈肌起搏術(shù)對于頸髓損傷患者的臨床應(yīng)用，故重點討論IDP。

2.2 IDP的適應(yīng)癥

行IDP的基本條件是胸廓、膈神經(jīng)、膈肌和肺的結(jié)構(gòu)或功能完全正常或接近正常。IDP的主要適應(yīng)癥：①高位頸段脊髓損傷所致通氣功能障礙；②中樞性肺泡換氣不足伴有中樞呼吸暫停；③少數(shù)的慢性阻塞性肺疾?。虎芩闹c伴有通氣功能不全［22-23］。在四肢癱患者中膈神經(jīng)起搏的適應(yīng)癥為［24］：①呼吸肌麻痹，需要人工呼吸維持1個月以上；②膈神經(jīng)功能正常；③腦功能正常。

詳細說來，并不是所有的高位頸髓損傷患者都適合實施IDP。如前所述，膈神經(jīng)核主要位于C4前柱中央，膈神經(jīng)的運動神經(jīng)元胞體主要位于C3～C5脊髓前角。①若損傷發(fā)生在C3水平以上，延髓呼吸中樞至脊髓吸氣運動神經(jīng)元的傳出通路中斷，無法支配膈神經(jīng)引發(fā)膈肌的運動，此時需要立刻進行呼吸機通氣支持，以維持生命。若損傷平面以下膈神經(jīng)及肌肉結(jié)構(gòu)完整，則為實施膈神經(jīng)電刺激提供了基本前提。但是，若損傷平面以下膈神經(jīng)的結(jié)構(gòu)及膈肌的結(jié)構(gòu)破壞，則不適宜做膈神經(jīng)電刺激。②C3～C5水平的損傷，任何一個神經(jīng)根受損，都將影響膈神經(jīng)本身，從而影響起搏效果［25］。③對于C5水平以下受損的患者，膈神經(jīng)具有完整的結(jié)構(gòu)和功能，患者能夠獨立呼吸，故不需實施膈肌起搏術(shù)。

2.3 膈神經(jīng)及膈肌的功能評價

由于膈神經(jīng)及膈肌的結(jié)構(gòu)及功能是否完整，是實施IDP的基本前提，故在術(shù)前需要對其進行詳細評價。

Shaw［26］、MacLean［27］等介紹了膈肌功能評估的方法。①通過測定神經(jīng)傳導(dǎo)時間評估膈神經(jīng)功能：在頸部使用單極針狀電極進行經(jīng)皮神經(jīng)電刺激，膈神經(jīng)體表定位點在環(huán)狀軟骨水平胸鎖乳突肌的后緣，在腋前線上第7到第9肋間隙的位置放置表面電極，來檢測膈肌的肌電圖（electromyography，EMG）。從實施電刺激到出現(xiàn)肌肉復(fù)合動作電位之間的時間即是神經(jīng)傳導(dǎo)時間。一般正常成人的神經(jīng)傳導(dǎo)時間范圍為7.5～9 ms［28］。然而，在成人，成功的起搏膈肌會有傳導(dǎo)時間輕度延長到14 ms的現(xiàn)象［29］。不能誘發(fā)EMG或者未出現(xiàn)任何膈肌收縮反應(yīng)者，表明膈神經(jīng)有廣泛損害，不宜進行膈肌起搏。由于使用機械通氣的患者會有不同程度的膈肌萎縮，故而肌肉復(fù)合動作電位（compound muscle action potential，CMAP）的幅度會降低。所以，膈肌CMAP幅度作為評估指標(biāo)較不可靠，而神經(jīng)傳導(dǎo)時間相對而言是比較可靠的。②X線透視檢查。在進行膈神經(jīng)電刺激時，通過X線透視，直接測量膈肌的下降程度來評價膈肌功能［26］。正常情況下，若膈神經(jīng)及膈肌的功能正常，膈肌下降幅度應(yīng)超過5 cm，若經(jīng)觀察膈肌下降大于5 cm，則說明起搏成功率較高。③測量膈神經(jīng)電刺激時的“跨膈壓”。所謂跨膈壓是指吸氣末腹內(nèi)壓與胸內(nèi)壓的差值。此測試需要通過食道放入球囊導(dǎo)尿管到胃部，分別用無創(chuàng)的食管壓來近似代替胸內(nèi)壓，用胃內(nèi)壓來代替腹內(nèi)壓，計算出跨膈壓的基本數(shù)值。單側(cè)膈神經(jīng)刺激通常會測得約10 cmH2O柱的“跨膈壓”［30］。

2.4 膈肌起搏器類型及植入方式

2.4.1 膈肌起搏器類型

IDP屬植入式神經(jīng)假體（neural prosthesis）的一種。由體內(nèi)植入部分（電極、導(dǎo)線、皮下接收-刺激器）和體外控制部分（控制盒、發(fā)射器）組成。體內(nèi)部分不帶電源，體外部分通過電磁感應(yīng)為體內(nèi)裝置提供參數(shù)指令和電能［31］。目前應(yīng)用最廣泛的呼吸起搏器系統(tǒng)主要有三類，每一類型的起搏器價格大約為2萬美元。

2.4.1.1 美國Avery公司生產(chǎn)

本系統(tǒng)由Glenn及其同行于1960年研制而成，應(yīng)用最為廣泛。有單、雙極兩類電極，電極易于植入。但接收器一般用1.5～5年不等。經(jīng)過改良，目前臨床應(yīng)用的主要為便攜式（美國Avery公司及加拿大Synaps Biomedical Inc公司NeuRx DPSTM型）。其基本工作原理為，經(jīng)發(fā)射器天線發(fā)送無線電信號，由位于皮下的接收器所接收，再將信號轉(zhuǎn)變?yōu)槊}沖電流，通過導(dǎo)線輸送到膈神經(jīng)電極，刺激膈神經(jīng)，引起膈肌的收縮，當(dāng)電信號間隔中斷時膈肌舒張，反復(fù)循環(huán)即構(gòu)成近似生理模式的呼吸運動。

2.4.1.2 澳大利亞Atrotech公司生產(chǎn)

本系統(tǒng)始用于1980年，為四級電極。每一組分電極大約激活膈神經(jīng)的四分之一纖維，因此減少了每一個軸突刺激頻率，相應(yīng)即減少了肌肉的疲勞。

2.4.1.3 芬蘭Medimplant公司生產(chǎn)

本系統(tǒng)首次用于患者治療是在1984年。植入電極需要顯微外科技術(shù)，電極可以獲得16種刺激方式，但每次吸氣時電極所起功能與Avery雙極電極相似［32］。

一般說來，單極電極（monopolar electrode）的優(yōu)點明顯，適合大多數(shù)患者，使用較多，但對已安裝有心臟起搏器的患者，只能選用雙極電極（bipolar electrode），防止電流之間相互干擾。目前，使用美國Avery系統(tǒng)案例較多。

2.4.2 膈肌起搏器植入方式

膈神經(jīng)電刺激起搏膈肌技術(shù)的基本手術(shù)方式如下。

2.4.2.1 頸部入路

頸部入路是Glenn［14］等早期采用的手術(shù)方法。沿自斜角肌三角作2 cm皮膚切口，向側(cè)方牽引斜角肌脂肪墊，可以找到通過前斜角肌深面的膈神經(jīng)。將單極電極通過膈神經(jīng)下面，并且3-0絲線縫合固定于斜角肌上。導(dǎo)程通過鎖骨隧道，鎖骨下切口通常位于鎖骨中線處鎖骨下方2 cm，連接到發(fā)射接收器單位和陽極地電極上。

2.4.2.2 胸部入路

胸部入路是在Glenn所創(chuàng)立的術(shù)式基礎(chǔ)上逐步改良而成，由Shaul等［33］于2002年提出并應(yīng)用。在第二肋間隙或在第二肋上作5～7 cm的皮膚橫切口。切口可以向下延伸，切除第二肋軟骨，進入胸腔，用較小的兒科牽引器置于切口處。用2-0絲線牽引縫合膈束，固定在胸骨邊緣深面1 cm處的組織上。右側(cè)植入電極的理想部位是上腔靜脈與右心房交界處的膈神經(jīng)；左側(cè)的最佳植入部位是在主動脈弓水平。一旦雙側(cè)膈神經(jīng)被確認，即沿每側(cè)膈神經(jīng)旁作兩個平行的切口。每一膈神經(jīng)束由動脈、靜脈和神經(jīng)組成。用右側(cè)彎的Gemini鉗，輕輕抬起膈神經(jīng)束，用0絲線放置在膈神經(jīng)束下方作結(jié)扎用。將U形電極置于膈神經(jīng)束下，保證整個神經(jīng)束位于U形彎內(nèi)。用3-0絲線將電極結(jié)扎固定在心包上面。大約需用5 cm2的區(qū)域植入射頻接收單位。將導(dǎo)線經(jīng)前胸引出，與皮下接收器接通［34］。

頸部入路存在如下缺點：①膈神經(jīng)在頸部常形成神經(jīng)根叢，為頸叢的一部分，刺激電極往往只能興奮部分膈神經(jīng)，限制了最大通氣效應(yīng)，故效果不佳；②膈神經(jīng)在頸部常鄰近臂叢，臂叢常受到電流脈沖的刺激；③頸部運動易導(dǎo)致電極錯位。此外，頸部入路術(shù)往往遺漏對副膈神經(jīng)的刺激。由于副膈神經(jīng)多數(shù)在進入胸腔后才加入膈神經(jīng)主干，因此頸部電極常遺漏對副膈神經(jīng)的刺激，而經(jīng)胸安放電極則能將副膈神經(jīng)包含在內(nèi)，這在C3～C5頸髓節(jié)段有部分損害的患者更為重要。鑒于上述種種不利因素，頸部入路通常較少采用。

2.4.2.3 膈肌內(nèi)電極植入膈肌起搏術(shù)

傳統(tǒng)方式多經(jīng)胸行電極植入，由于胸部入路手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)時間較長，且術(shù)中有可能導(dǎo)致膈神經(jīng)損傷，手術(shù)瘢痕收縮也可壓迫膈神經(jīng)。故有人嘗試直接將電極植入膈肌內(nèi)對膈肌進行起搏，這樣可以避免對膈神經(jīng)干的損傷。Son等研究指出，膈肌內(nèi)植入電極行膈肌起搏的機制是刺激了膈神經(jīng)在肌肉內(nèi)的細小分支［35］，故與膈神經(jīng)電刺激術(shù)一樣，必須對膈神經(jīng)功能進行評估。Nochomovitz等通過動物實驗證實膈肌內(nèi)電極起搏與直接刺激膈神經(jīng)起搏膈肌具有相似效果［36］。Peterson等進行了長期的動物研究發(fā)現(xiàn)，合理放置電極，肌內(nèi)膈肌刺激可以發(fā)揮可信賴的全日通氣支持而不引起組織損傷［37-38］。Dimarco等對1例四肢癱患者進行電極植入膈肌起搏的手術(shù)，研究指出該患者實現(xiàn)了完全自主通氣［39］。

膈肌內(nèi)電極植入的途徑如下。①腹腔鏡：腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，可以縮短術(shù)后恢復(fù)時間，降低醫(yī)療費用?；痉椒ㄊ峭ㄟ^腹腔鏡對膈肌10個不同部位進行刺激，以膈肌的收縮狀態(tài)確定4個最佳運動反應(yīng)點，先后置入4個電極，并將其由電纜連接于四通道的電脈沖發(fā)射器。對于脊髓損傷的患者，膈肌起搏系統(tǒng)需提供高于基礎(chǔ)需求15%的潮氣量［40］。Dimarco等報道對5例創(chuàng)傷致高位頸脊髓損傷需要長期機械通氣支持的患者成功實施了腹腔鏡下膈肌起搏術(shù)［41］，5例均為男性，病程1～8年，雙側(cè)膈神經(jīng)完好。入選時病情平穩(wěn)，均無嚴(yán)重的肺、心血管和腦部疾病，可脫離呼吸機至少20 min，但無法忍受脫機時間長于1～2 h。其中1例因膈肌去神經(jīng)萎縮嚴(yán)重，膈肌厚度明顯小于另4例，起搏效果較差，其余4例中3例可以脫離呼吸機實現(xiàn)完全自主通氣，另1例每天自主通氣時間也達到20 h。②另有學(xué)者提出自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)途徑［42］。但尚處在動物實驗研究階段。

3 膈神經(jīng)功能重建

對于那些通過評估證實膈神經(jīng)功能受損的患者，單純行膈神經(jīng)刺激效果不佳，故有學(xué)者嘗試用其他方法重建膈神經(jīng)功能后，再行膈肌起搏術(shù)。Krieger等嘗試將肋間神經(jīng)與膈神經(jīng)端吻合后，在吻合端以遠的膈神經(jīng)處，植入膈肌起搏器，結(jié)果顯示，在實施手術(shù)的6例患者中，2例完全脫離呼吸機僅靠膈神經(jīng)起搏器維持呼吸；1例患者剛進入膈神經(jīng)起搏計劃階段；1例可以進行膈神經(jīng)起搏的患者由于消極的心理狀態(tài)，轉(zhuǎn)而繼續(xù)應(yīng)用呼吸機治療；1例患者在術(shù)后8個月時死亡，此前膈肌已經(jīng)能對起搏器做出反應(yīng)［43］。周許輝等嘗試將大鼠的副神經(jīng)近側(cè)斷端與膈神經(jīng)的遠側(cè)斷端吻合，實驗顯示手術(shù)神經(jīng)吻合組與膈神經(jīng)干切斷原位吻合組相比，各時間點膈肌位移及最大強直收縮張力存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）［44］，說明副神經(jīng)移位膈神經(jīng)能有效地恢復(fù)高位頸髓損傷大鼠的膈神經(jīng)功能，但尚處在動物實驗階段，未進行臨床實踐。由于肋間神經(jīng)、副神經(jīng)作為運動神經(jīng)不具有節(jié)律性支配膈肌非隨意運動的功能，溫竣翔等研究迷走神經(jīng)移位膈神經(jīng)重建膈肌功能的可行性，由于迷走神經(jīng)作為內(nèi)臟副交感神經(jīng)本身就具有自主控制心肌及胃腸平滑肌的功能［45］，研究指出，迷走神經(jīng)和膈神經(jīng)的解剖相近，放電節(jié)律、電位幅度基本一致，內(nèi)臟副交感（迷走）神經(jīng)長入軀體運動神經(jīng)（膈神經(jīng)）并產(chǎn)生沖動作用于運動神經(jīng)支配的器官存在可能。因此，迷走神經(jīng)移位膈神經(jīng)重建高位頸髓損傷患者的膈神經(jīng)功能理論上可行。也有學(xué)者嘗試將單側(cè)喉返神經(jīng)移位至膈神經(jīng)。Gauthier將喉返神經(jīng)神經(jīng)移位術(shù)后的大鼠膈肌功能做了系列研究，證實通過移位術(shù)后，膈肌功能良好，能有效恢復(fù)大鼠呼吸功能［46］。

這些研究都為膈神經(jīng)功能受損患者的呼吸功能重建帶來新的希望。

4 膈肌起搏技術(shù)研究新進展

近年來，關(guān)于膈肌起搏術(shù)的研究仍在繼續(xù)。Khong等介紹了在澳大利亞使用膈神經(jīng)刺激的19例患者的經(jīng)驗［47］。這些患者中，14例是四肢癱，1例是先天性中央肺泡換氣不足綜合征，1例是腦干腦炎，其余3例患者信息不明確。目前，已經(jīng)有11例患者植入膈神經(jīng)刺激起搏器，持續(xù)起搏時間1～21年（平均13年）。8例患者進行了修正手術(shù)。4例患者由原來的I-107系統(tǒng)（平均使用壽命為3～5年）替換為目前的I-110系統(tǒng)，后者預(yù)期為患者終生提供電力。3例患者由于機械故障而進行了修正手術(shù)，其余患者信息不完整。研究顯示，膈神經(jīng)電刺激可以代替呼吸機給予患者長期不間斷的呼吸支持。

Le Pimpec-Barthes等選取了1997年～2007年間的20例患者作為膈肌起搏的候選者，這些患者（19例為創(chuàng)傷后四肢癱瘓，1例為先天性中央通氣綜合征）均需要進行全日呼吸機支持通氣［48］。這些患者行“經(jīng)胸廓雙側(cè)膈神經(jīng)起搏術(shù)”，植入后2周內(nèi)開始所有的患者均進行參數(shù)調(diào)整并一直持續(xù)到撤除呼吸機為止。

所有案例膈神經(jīng)起搏均顯示成功，沒有觀察到術(shù)中并發(fā)癥或圍手術(shù)期死亡率。19例患者術(shù)中測試刺激閾（0.05～2.9 mA），18例患者脫離呼吸機。膈肌參數(shù)調(diào)整時間中位數(shù)為6周（2周～11個月）。至該作者發(fā)文時，1例年輕女性仍在調(diào)試過程中，另1例有4年病史的四肢癱老年婦女仍未獲得準(zhǔn)確參數(shù)。所有脫離機械通氣的患者均報告有生活質(zhì)量的改善。研究指出，經(jīng)胸廓植入電極進行膈神經(jīng)刺激是安全的，能否擺脫呼吸機與膈肌的萎縮程度密切相關(guān)，起搏失敗或者延遲恢復(fù)有效膈肌收縮的患者是由于不可逆的膈肌萎縮。作者指出，在患者神經(jīng)病學(xué)和骨外科學(xué)體征穩(wěn)定的時候，膈神經(jīng)刺激應(yīng)盡快進行，這對于能夠成功擺脫呼吸機是重要的預(yù)后因子。

Tedde等對5例高位頸髓損傷患者（損傷層面在C4或更高水平）實施了經(jīng)腹腔鏡膈肌內(nèi)電極植入膈肌起搏術(shù)，術(shù)后3例患者可以單獨使用膈肌起搏器維持呼吸超過24 h，1例患者可以維持呼吸超過6 h，另外1例不能單獨使用膈肌起搏器維持呼吸［49］。研究指出，雖然得出明確結(jié)論還需長期隨訪，但至少短時間內(nèi)，大多數(shù)患者可以依靠膈肌起搏器維持自由呼吸很長一段時間，效果明顯。

2014年，Posluszny等研究了29例患者，平均年齡為31歲（17～65歲），其中只有2例女性。損傷機制包括機動車碰撞（7例）、潛水（6例）、槍傷（4例）、墜落（4例）、運動傷害（3例）、自行車碰撞（2例）、重物落在脊柱上（2例）和摩托車碰撞（1例），從受傷到手術(shù)的平均時間是40 d（3～112 d），對這些患者實施經(jīng)腹腔鏡膈肌內(nèi)電極植入膈肌起搏術(shù)［50］。其中，7例（24%）患者因存在膈神經(jīng)損傷和膈運動神經(jīng)元損傷而沒有進行植入。72%（16/ 22）患者經(jīng)平均10.2 d后完全自由擺脫呼吸機；剩下的6例患者，有2例延遲到180 d才撤除呼吸機，3例部分脫離呼吸機，白天間斷性應(yīng)用膈肌起搏。另1例患者，成功移植后，隨后到了長期急癥護理醫(yī)院并且隨后延長生命裝置被撤掉。8例（36%）完全恢復(fù)呼吸，膈肌起搏電線被移除。研究指出，早期經(jīng)腹腔鏡植入膈肌起搏器可以成功地使外傷性脊髓損傷患者擺脫呼吸機，且為患者恢復(fù)自主呼吸搭建了橋梁。早期腹腔鏡植入電極對膈肌功能的描記也可以作為膈肌是否適宜進行起搏的可靠證據(jù)，對于不適合起搏的患者，應(yīng)早期進行呼吸機支持通氣。

可以看出，近幾年體內(nèi)膈肌起搏技術(shù)取得了較大進展，但仍以歐美等發(fā)達國家為主。在亞洲，廣大患者并未從中獲益。亞洲學(xué)者近年來將研究的重心轉(zhuǎn)向了脊髓刺激器和深部腦刺激器進行膈肌起搏的研究。泰國學(xué)者Sitthinamsuwan等報道1例28歲C2頸髓損傷女患者，存在慢性中央肺泡通氣功能障礙綜合征［51］?；颊咦灾骱粑鼤r終末CO2通氣量和潮氣量均示其肺泡通氣不足，故長期家庭使用呼吸機支持呼吸。作者使用治療慢性疼痛的脊髓刺激器來進行雙膈神經(jīng)刺激，術(shù)后隨訪的29個月期間顯示，終末CO2氣壓、潮氣量、自主呼吸時間均有改善。研究證實，對于高位頸髓損傷患者，使用脊髓刺激器行膈神經(jīng)刺激膈肌起搏是可行且有效的，可以減少患者對于呼吸機支持呼吸的要求。

韓國學(xué)者Son等對1例因脊髓硬膜外血腫而壓迫C2脊髓水平的62歲女性患者實施了脊髓刺激器刺激膈神經(jīng)起搏膈肌的手術(shù)［35］。術(shù)后12個月隨訪期間，患者由原來的完全依靠呼吸機通氣改為每天可以脫離呼吸機自由活動3 h。研究指出，對于完全性四肢癱完全依賴呼吸機的患者，使用脊髓刺激器進行單側(cè)膈神經(jīng)刺激起搏來改善通氣可行。對于中央肺通氣不足綜合征，脊髓刺激器行膈肌起搏可行且有效。Son研究還指出，在大多數(shù)亞洲國家，由于沒有Avery系統(tǒng)這種設(shè)備，學(xué)者們正積極研究用脊髓刺激器和腦刺激器來作為替代方法。事實上，脊髓刺激器和腦刺激器的應(yīng)用可行性已經(jīng)被報道［52］。Taira等對4例慢性肺換氣不足的患者使用脊髓刺激器或深部腦刺激器實施膈神經(jīng)刺激起搏膈肌，并獲得成功［53］。他們證實了對于腦干損傷而致中樞性呼吸暫停而完全依靠呼吸機的患者，使用單側(cè)（右側(cè)）膈神經(jīng)刺激有效且安全。Taira另外報道2例頸髓損傷患者應(yīng)用脊髓刺激器的病例［52，54］。1例是C1～C2水平的槍擊傷，另1例是寰樞椎脫臼手術(shù)后的并發(fā)癥所導(dǎo)致的呼吸暫停。研究均證實了脊髓刺激器行膈肌起搏對于中樞性肺換氣不足綜合征的有效性。

5 存在問題與展望

自提出電刺激可以引起膈肌收縮至今已有200多年的歷史，自1948年Sarnoff將該技術(shù)應(yīng)用于臨床也已有60多年歷史。經(jīng)過動物實驗、臨床實踐的研究和探索，膈肌起搏技術(shù)一直在不斷的發(fā)展當(dāng)中，有了一些成功的經(jīng)驗，但仍不完善。下一步的方向是探索更能減少膈神經(jīng)損傷，縮短術(shù)后恢復(fù)時間，進一步提高患者生活質(zhì)量的好方法。如何拓展此項技術(shù)的適用范圍，加強圍手術(shù)期管理以提高成功率，如何降低此項技術(shù)的費用以惠及更多的患者等，仍是我們需要進一步要解決的問題。

綜上研究所述，膈肌起搏技術(shù)與呼吸機支持通氣相比具有增強患者的移動性、不影響患者說話發(fā)音、降低護理費用、減少感染等并發(fā)癥發(fā)生率等優(yōu)點，對脊髓損傷等存在通氣功能障礙的患者安全有效。對于經(jīng)腹腔鏡膈肌內(nèi)電極植入膈肌起搏術(shù)，由于目前開展例數(shù)較少，因而值得我們進一步研究和探討。

［1］Pickett GE，Campos-Benitez M，Keller JL.Epidemiology of traumatic spinal cord injury in Canada［J］.Spine，2006，31（1）: 799-805.

［2］李建軍，周紅俊，洪毅，等.2002年北京市脊髓損傷發(fā)病率調(diào)查［J］.中國康復(fù)理論與實踐，2004，10（7）:412-413.

［3］Sekhon LH，F(xiàn)ehlings MG.Epidemiology，demographics，and pathophysiology of acute spinal cord injury［J］.Spine（Phila Pa 1976），2001，26（24）:S2-S12.

［4］Jackson AB，Dijkers M，Devivo MJ，et al.A demographic profile of new traumatic spinal cord injuries：change and stability over 30 years［J］.Arch Phys Med Rehabil，2004，85（11）: 1740-1748.

［5］Kang SW，Shin JC，Park CI，et al.Relationship between inspiratory muscle strength and cough capacity in cervical spinal cord injured patients［J］.Spinal Cord，2006，44（4）:242-248.

［6］韓以杰，李光明，羅大輝.頸髓損傷早期死亡因素探討（附81例分析）［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，5（18）:42-43.

［7］俞森洋.現(xiàn)代呼吸治療學(xué)［M］.北京:科學(xué)技術(shù)文獻出版社，2003:334-345.

［8］Schechter DC.Application of electrotherapy to noncardiac thoracic disorders［J］.Bull N YAcad Med，1970，46（11）:932-951.

［9］Sarnoff SJ，Whittenberger JL，Hardenbergh E.Electrophrenic respiration；mechanism of the inhibition of spontaneous respiration［J］.Am J Physiol，1948，155（2）:203-207.

［10］Judson JP，Glenn WWL.Radio-frequency electrophrenic respiration.Longterm application to a patient with primary hypoventilation［J］.JAMA，1968，203（12）:1033-1037.

［11］Glenn WWL，Holcomb WG，McLaughlin AJ，et al.Total ventilatory support in a quadriplegic patient with radiofrequency electrophrenic respiration［J］.N Engl J Med，1972，286（10）: 513-516.

［12］Glenn WWL，Phelps ML.Diaphragm pacing by electrical stimulation of the phrenic nerve［J］.Neurosurgery，1985，17 （6）:974-984.

［13］吳妮，朱曦.膈肌起搏的研究進展［J］.中國微創(chuàng)外科雜志，2008，14（7）:664-666.

［14］Glenn WWL，Hogan JF，Phelps ML.Ventilatory support of the quadriplegic patientwith respiratory paralysis by diaphragm pacing ［J］.Surg Clin North Am，1980，60（5）: 1055-1078.

［15］丁樂杰.呼吸中樞與呼吸調(diào)節(jié)［J］.中華結(jié)結(jié)核和呼吸雜志，2000，23（9）:527-530.

［16］王策，史升，袁文.高位頸髓損傷后膈肌呼吸功能障礙治療的研究進展［J］.脊柱外科雜志，2010，8（4）:245-249.

［17］Glenn WWL，Phelps ML.Tewenty years of experience in phrenic nerve stimulate on to pace the diaphragm［J］.Pace，1986，9（6）:780-784.

［18］Glenn WWL，Hageman JH，MauralA，et al.Electrical stimulation of excitable tissue by radio frequency transmission［J］. Ann Surg，1964，160（3）:338-350.

［19］Glenn WWL，Brouillette RT，Dentz B，et al.Fundamental considerations in pacing of the diaphragm for chronic ventilator insufficiency:a multi-center study（partⅡ）［J］.Pacing Clin Electrophysiol，1988，11（2）:2121-2127.

［20］Dimarco AF.Restoration of respiratory muscle function following spinal cord injury.Review of electrical and magnetic stimulation techniques［J］.Respir Physiol Neurobiol，2005，147 （2-3）:273-287.

［21］李永勤，王勝軍，蔡瑞君，等.自主式植入膈肌起搏器的實驗研究［J］.中國醫(yī)療器械雜志，2004，28（1）:16-18，22.

［22］Elefteriades JA，Quin JA，Hogan JF，et al.Long-term follow-up of pacing of the conditioned diaphragm in quadriplegia［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2002，25（6）:897-906.

［23］Zimmer MB，Nantwi K，Goshgarian HG.Effect of spinal cord injury on the respiratory system:basic research an current clinical treatment options［J］.Spinal Cord Med，2007，30（4）: 319-330.

［24］Miller JI，F(xiàn)armer JA，Stuart W，et al.Phrenic nerve pacing of the quadriplegic patient［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1990，99 （1）:35-39，discussion 39-40.

［25］Elefteriades JA，Quin JA.Diaphragm pacing［J］.Chest Surg Clin NAm，1998，8（2）:331-357.

［26］Shaw RK，Glenn WWL，Hogan JF，et al.Electrophysiological evaluation of phrenic nerve function in candidates for diaphragm pacing［J］.J Neurosurg，1980，53（3）:345-354.

［27］MacLean IC，Mattioni TA.Phrenic nerve conduction studies: a new technique and its application in quadriplegic patients［J］. Arch Phys Med Rehabil，1981，62（2）:70-73.

［28］McKenzie DK，Gandevia SC.Phrenic nerve conduction times and twitch pressures of the human diaphragm［J］.Appl Physiol，1985，58（5）:1496-1504.

［29］Glenn WWL，Sairenji H.Diaphragm pacing in the treatment of chronic ventilatory insufficiency［M］.The Thorax:Lung Biology in Health and Disease，1985:1407-1440.

［30］Mier A，Brophy C，Moxham J，et al.Twitch pressures in the assessment of diaphragm weakness［J］.Thorax，1989，44（12）: 990-996.

［31］Prochazka A，Mushahwar VK，McCreery DB.Neural prostheses［J］.J Physiol，2001，533（1）:99-109.

［32］Thoma H，Gerner H，Holle J，et al.The phrenic pacemaker. Substitution of paralyzed functions in tetraplegia［J］.ASAIO Trans，1987，33（3）:472-479.

［33］Shaul DB，Danielson PD，McComb JG，et al.Thoracoscopic placement of phrenic nerve electrodes for diaphragm pacing in children［J］.Ped Surg，2002，37（7）:974-978.

［34］王貴懷，王忠誠.膈肌起搏術(shù)及其在神經(jīng)外科中的應(yīng)用［J］.中華神經(jīng)外科雜志，1997，13（4）:240-242.

［35］Son BC，Kim DR，Kim IS，et al.Phrenic nerve stimulation for diaphragm pacing in a quadriplegic patient［J］.Korean Neurosurg Soc，2013，54（4）:359-362.

［36］Nochomovitz ML，Dimarco AF，Mortimer JT，et al.Diaphragm activation with intramuscular stimulation in dogs［J］. Am Rev Respir Dis，1983，127（3）:325-329.

［37］Peterson DK，Nochomovitz ML，Stellato TA，et al.Long-term intramuscular electrical activation of phrenic nerve:safety and reliability ［J］.IEEE TransBiomed Eng，1994，41（12）: 1115-1126.

［38］Peterson DK，Nochomovitz ML，Stellato TA，et al.Long-term intramuscular electrical activation of the phrenic nerve:efficacy as a ventilatory prosthesis［J］.IEEE Trans Biomed Eng，1994，41（12）:1127-1135.

［39］Dimarco AF，Onders RP，Kowalski KE，et al.Phrenic nerve pacing in a tetraplegic patient via intramuscular diaphragm electrodes［J］.Am J Respir Crit Care Med，2002，166（12 pt 1）: 1604-1606.

［40］Mithilesh KD.Modern Pacemaker-Present and Future［M］.Rijeka:In Tech，2011:453-470.

［41］Dimarco AF，Onders RP，Ignangi A，et al.Phrenic nerve pacing via intramuscular diaphragm electrodes in tetraplegic subjects［J］.Chest，2005，127（2）:671-678.

［42］Kalloo AN，Singh VK，Jagannath SB，et al.Flexible transgastric peritoneoscopy:A novel approach to diagnostic and therapeutic interventions in the peritoneal cavity［J］.Gastrointest Endosc，2004，60（1）:114-117.

［43］Krieger LM，Krieger AJ.The intercostal to phrenic nerve transfer:an effective means of reanimating the diaphragm in patients with high cervical spine injury［J］.Plast Reconstr Surg，2000，105（4）:1255-1261.

［44］周許輝，賈連順，李家順，等.副神經(jīng)移位恢復(fù)高位頸髓橫斷傷大鼠膈肌運動功能的初步研究［J］.中國矯形外科雜志，2003，11（5）:325-327.

［45］溫竣翔，李昕，李立鈞，等.迷走神經(jīng)移位膈神經(jīng)重建膈肌功能的可行性［J］.脊柱外科雜志，2010，8（1）:56-58.

［46］Gauthier P，Baussart B，Stamegna JC，et al.Diaphragm recovery by laryngeal innervation after bilateral phrenicotomy or complete C2 spinal section in rats［J］.Neurobiol Dis，2006，24 （1）:53-66.

［47］Khong P，Lazzaro A，Mobbs R.Phrenic nerve stimulation:the Australian experience［J］.Clin Neurosci，2010，17（2）:205-208. ［48］Le Pimpec-Barthes F，Gonzalez-Bermejo J，Hubsch JP，et al. Intrathoracic phrenic pacing:a 10-yearexperience in France［J］.Thorac Cardiovasc Surg，2011，142（2）:378-383.

［49］Tedde ML，Onders RP，Teixeira MJ，et al.Electric ventilation: indications for and technical aspects of diaphragm pacing stimulation surgical implantation［J］.Bras Pneumol，2012，38（5）: 566-572.

［50］Posluszny JA Jr，Onders R，Kerwin AJ，et al.Multicenter review of diaphragm pacing in spinal cord injury:successful not only in weaning from ventilators but also in bridging to independent respiration［J］.J Trauma Acute Care Surg，2014，76 （2）:303-309.

［51］Sitthinamsuwan B，Nunta-aree S.Phrenic nerve stimulation for diaphragmatic pacing in a patient with high cervical spinal cord injury［J］.MedAssoc Thai，2009，92（12）:1691-1695.

［52］Taira T，Takeda N，Itoh K，et al.Phrenic nerve stimulation for diaphragm pacing with a spinal cord stimulator:technical note［J］.Surg Neurol，2003，59（2）:128-132.

［53］Taira T，Hori T.Diaphragm pacing with a spinal cord stimulator:current state and future directions［J］.Acta Neurochir Suppl，2007，97（Pt 1）:289-292.

［54］Mitsuyama T，Taira T，Takeda N，et al.Diaphragm pacing with the spinal cord stimulator［J］.Acta Neurochir Suppl，2003，87:89-92.

Application of Diaphragm Pacing Technology in Respiratory Function Reconstruction in Patients with Cervical Spinal Cord Injury （review）

CHEN Rui，LI Jian-jun，MENG Xian-guo.Shandong Medical College，Jinan，Shandong 250002，China

The incidence of spinal cord injury is becoming higher and higher，of which more than half are cervical spinal injury.The main cause of death in high cervical spinal injury is respiratory function failure.The patients who survived must rely on ventilators to sustain life.In view of the shortcomings of ventilators，many researchers tried to use diaphragm pacing technology instead of ventilator to reconstruct the function of respiratory.This article introduced the application of diaphragm pacing technology in patients with cervical spinal injury.

spinal cord injury；function reconstruction；respiratory system；diaphragm pacing；phrenic nerve pacing；neural prosthesis；review

R651.2

A

1006-9771（2015）02-0157-06

2014-07-14

2014-09-01）

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.02.008

1.山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)?？祻?fù)醫(yī)學(xué)教研室，山東濟南市250002；2.中國康復(fù)研究中心，北京市100068。作者簡介：陳睿（1979-），女，漢族，山東利津縣人，碩士，講師，主要研究方向：脊髓損傷。