孫玉芳，張 芹，李繼梅，張擁波

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靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的研究進展

孫玉芳，張 芹，李繼梅，張擁波

急性缺血性腦卒中(AIS)靜脈溶栓約有20年歷史，但由于其適應(yīng)證、禁忌證及并發(fā)癥等因素，靜脈溶栓率并不高。國外AIS靜脈溶栓率為5%～10%，而我國僅約1.9%。如何提高AIS靜脈溶栓率是臨床醫(yī)生面臨的重要問題。本文對包括靜脈溶栓治療時間窗的延長、年齡選擇范圍是否可以擴大、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和小卒中靜脈溶栓、存在禁忌證的靜脈溶栓、最適劑量等進展進行綜述。

卒中；組織型纖溶酶原激活物；靜脈溶栓

孫玉芳，張芹，李繼梅，等.靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(12)：1371-1375.[www.chinagp.net]

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腦卒中是世界三大致死疾病之一，其中缺血性腦卒中尤為重要，缺血性腦卒中發(fā)生的病理機制較多，其中急性動脈血栓形成導(dǎo)致血管閉塞是較常見的原因，及時的靜脈溶栓治療可以使閉塞的血管再通，從而挽救缺血半暗帶，最終降低缺血性腦卒中的病死率及致殘率。利用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)，時間窗內(nèi)靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是目前國際公認的有效的治療方法。AIS靜脈溶栓約有20年歷史，但由于其適應(yīng)證、禁忌證及并發(fā)癥等因素，靜脈溶栓率并不高。國內(nèi)外對如何更好地使用靜脈溶栓來提高AIS患者的生存率及生活質(zhì)量進行了相關(guān)研究，現(xiàn)綜述如下。

1 靜脈溶栓治療時間窗的延長

1.1 應(yīng)用多模式影像學(xué)技術(shù)使得時間窗延長成為可能 腦動脈阻塞后缺血腦組織的病理損傷呈漸進性發(fā)展。研究顯示，缺血的周邊存在半暗帶，血流仍處在泵衰竭閾值之上，神經(jīng)功能缺損或基本喪失，但神經(jīng)元仍然存活，若能在有效時間窗內(nèi)恢復(fù)血供，可以避免半暗帶大部分腦細胞缺血性壞死[1]。潛在的缺血半暗帶組織已經(jīng)被明確證實可存活至24 h[2]。靜脈溶栓治療時間對AIS患者是一個關(guān)鍵因素。癥狀發(fā)作后接受靜脈溶栓藥物的時間越短，治療效果越好。目前得到全世界認可的靜脈溶栓治療時間窗是3 h以內(nèi)，至于4.5 h時間窗的理論并未達到完全統(tǒng)一。國內(nèi)外學(xué)者在時間窗能否延長方面做了大量研究[3-5]。有學(xué)者提出，低溫是一種正在研究的神經(jīng)保護措施，或許可延長神經(jīng)組織的存活時間[3],為靜脈溶栓爭取條件，這為時間窗的延長提供了一種可能。2008年發(fā)表的ECASS Ⅲ研究證明，AIS患者發(fā)病后3.0～4.5 h靜脈使用阿替普酶能顯著改善預(yù)后[4]。類似的，卒中登記研究(SITS)比較了患者發(fā)病后3.0～4.5 h與3.0 h內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組任何預(yù)后指標均無差異，提示阿替普酶在AIS發(fā)病后3.0～4.5 h使用仍然安全和有效的[5]。但是很多患者從發(fā)病到就診的時間常超過這個時間限制，臨床醫(yī)生將會因此而放棄對大部分患者的靜脈溶栓。于是靜脈溶栓治療時間窗能否延長的研究越來越多。2008年，EPITHET研究者發(fā)現(xiàn)，可以利用磁共振增強灌注成像(PWI)與擴散加權(quán)成像(DWI)不匹配的影像學(xué)技術(shù)對發(fā)病3～6 h后的患者進行篩選后行靜脈溶栓，這個技術(shù)有兩方面作用，一是可以知道最初梗死面積的大小及隨后可能新增的梗死灶大小，二是可以觀察到應(yīng)用靜脈溶栓藥物以后缺血腦組織得到再灌注的面積。試驗結(jié)果提示，雖然患者腦梗死體積變化無差異，但是血管再通比例以及神經(jīng)功能恢復(fù)良好結(jié)局比例增多[6]。但2010年的靜脈溶栓匯總分析納入NINDS、ECASS、ATLANTIS和平面回波成像評估靜脈溶栓研究，顯示基于臨床和CT平掃選擇的AIS患者，rt-PA靜脈溶栓對于超過4.5 h的患者的危害超過獲益[7]。隨后2012年發(fā)表的IST-3試驗,是對發(fā)病6.0 h內(nèi)AIS患者rt-PA靜脈溶栓的臨床隨機對照研究，共3 035例患者，其中1 617例(53%)年齡>80歲，僅849例(28%)發(fā)病時間<3.0 h，但發(fā)病時間4.5～6.0 h患者有相當部分依靠影像學(xué)檢查來篩選，從而影響了發(fā)病時間4.5～6.0 h患者靜脈溶栓療效的判斷。結(jié)果表明，發(fā)病6.0 h內(nèi)靜脈溶栓治療AIS可能是安全有效的。盡管靜脈溶栓早期(7 d內(nèi))增加了病死率，但最終病死率沒有改變[8]。但是2013年美國發(fā)表的AIS早期管理指南依然沒有采納IST-3研究結(jié)論，不建議對于發(fā)病超過4.5 h的AIS患者實施靜脈溶栓，也不推薦使用除rt-PA外的其他任何靜脈溶栓藥物[9]。一項Meta分析研究把IST-3試驗作為了主要部分，表明6 h內(nèi)靜脈溶栓可以增加生存率以及生活自理能力[10]。雖然有一部分患者能在6 h后的靜脈溶栓中獲益，但目前還沒有確定的方法來篩選出這類人群。Nagakane等[11]利用PWI與DWI配對檢查發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿替普酶進行靜脈溶栓與梗死面積增加的大小密切相關(guān)，這個發(fā)現(xiàn)說明，可以利用MRI來對時間窗超過4.5 h的患者進行篩選后確定是否可以靜脈溶栓。Thomalla等[12]列舉很多例子說明，可以利用MRI中DWI與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)的不匹配指導(dǎo)臨床醫(yī)生判斷患者是否可以從靜脈溶栓中獲益，而這些影像學(xué)檢查結(jié)果不匹配患者的發(fā)病時間部分已經(jīng)超過了4.5 h。Sztriha等[13]報道了，應(yīng)用CT不匹配也可以指導(dǎo)靜脈溶栓，而這些可以靜脈溶栓并且從靜脈溶栓中已經(jīng)獲益的患者部分已發(fā)病達6 h。因此，目前很多學(xué)者認為，應(yīng)用影像學(xué)檢查來評估患者是否可以從靜脈溶栓中獲益比利用發(fā)病時間進行判斷更為有效，而且能提高靜脈溶栓率。尤其是對于那些發(fā)病時間不明確的患者，影像學(xué)檢查就顯得尤為重要了。

1.2 使用其他藥物可否延長時間窗 除了使用影像學(xué)檢查篩選出超過時間窗的患者進行靜脈溶栓以外，研發(fā)新的靜脈溶栓藥物或許也能將靜脈溶栓時間延長。去氨普酶作為另外一種靜脈溶栓劑具有良好的應(yīng)用前景，其優(yōu)勢在于將纖維蛋白作為輔因子，對纖維蛋白溶解作用增強，同時不會過度消耗纖維蛋白原，從而降低出血風(fēng)險。DIAS(Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke)和 DEDAS(Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke)是兩個對去氨普酶進行的研究試驗，從2005年開始對去氨普酶進行Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示，對于腦卒中后3～9 h患者應(yīng)用是有積極作用的，但隨后Ⅲ期臨床試驗沒有得到有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論[14]。2009年DIAS又繼續(xù)開啟本項試驗研究，劑量為90 μg/kg,研究對象仍為發(fā)病3～9 h的患者，試驗數(shù)據(jù)尚未完成[15]。替奈普酶是另外一種在延長時間窗上具有應(yīng)用前景的靜脈纖溶酶，是一種基因工程的纖溶酶原激活劑，可作為靜脈溶栓劑的替代物。但目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FAD)只認可用于急性心肌梗死。最近一個隨機試驗顯示，與rt-PA(0.9 mg/kg)相比，替奈普酶(0.1 mg/kg 或 0.25 mg/kg)帶來了更好的再灌注率及更好的臨床結(jié)局[16]。

目前為止，還沒有指南將靜脈溶栓治療時間窗延長，各研究結(jié)果并不完全支持時間窗可延長至4.5 h以后。雖然有很多研究表明可以將時間窗延長，但均未被FAD認可。但從以上綜述中可以看出，多模式影像學(xué)技術(shù)及新型溶栓藥物的發(fā)展為延長靜脈溶栓治療時間窗提供了可能,或許低溫、神經(jīng)保護劑等的利用也能幫助延長缺血半暗帶神經(jīng)元的存活，但是需要進一步研究。此外，應(yīng)當加強醫(yī)院靜脈溶栓綠色通道和卒中單元的建立及完善，從另一個方面提高靜脈溶栓率。

2 年齡選擇范圍是否可以擴大

大約30%的AIS患者為80歲以上的老年人，靜脈溶栓適應(yīng)證明確規(guī)定為18～80歲的患者，但最近幾年有許多文獻報道，對于80歲以上患者早期進行靜脈溶栓也能獲益。如2012年發(fā)表的IST-3試驗為發(fā)病6 h內(nèi)AIS患者rt-PA靜脈溶栓的臨床隨機對照研究，共3 035例，其中1 617例(53%)年齡>80歲，結(jié)果表明，80歲以上患者發(fā)病3 h內(nèi)靜脈溶栓的療效和安全性與80歲以下患者相似，但80歲以上患者發(fā)病3～6 h靜脈溶栓的療效欠佳[8]。2012年的“中國共識”對于>80歲患者的rt-PA靜脈溶栓，也給出了明確的積極靜脈溶栓推薦，背景描述也明確指出，其效益主要來自于時間窗<3 h亞組[17]。2013-01-31 美國卒中協(xié)會正式發(fā)布了更新的《急性缺血性卒中早期管理指南》(簡稱“美國指南”)也同時指出，針對時間窗3 h內(nèi)的rt-PA 靜脈溶栓推薦沒有年齡上限，不應(yīng)受藥物說明書年齡上限的制約[9]。指南盡管未將80歲以上老人納入治療標準，但年齡僅是相對禁忌證，在臨床實踐中可根據(jù)患者具體情況開展靜脈溶栓，老年人應(yīng)結(jié)合出血風(fēng)險(如腦白質(zhì)病變等)情況綜合考慮。Bhatnagar等[18]近期對13篇關(guān)于年齡大于80歲患者靜脈溶栓相關(guān)文獻進行Meta分析，從病死率、功能恢復(fù)(mRS評分)、癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)3個方面比較接受靜脈溶栓的80歲以上患者及80歲以下患者，結(jié)果表明，前者病死率高于后者，臨床預(yù)后評分高于后者，然而SICH在兩組之間無差異。該研究表明，大于80歲患者靜脈溶栓獲益或許并不理想，需謹慎選擇靜脈溶栓。但該文并沒有指出大于80歲患者靜脈溶栓獲益是否優(yōu)于大于80歲的未靜脈溶栓患者。

3 短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和小卒中靜脈溶栓

美國心臟病協(xié)會(AHA)的跟著指南走(GWTG)研究登記了93 517例發(fā)病2 h以內(nèi)的患者,其中29 200例(31.2%)由于輕度腦卒中或癥狀改善而未采用靜脈溶栓，其中1%患者最后死亡,28.3%未能出院回家[19]。2013年的1篇對NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)及其他試驗進行綜述的文章中提到，只要存在持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征，并且可能有潛在致殘風(fēng)險，無論嚴重程度或癥狀是否逐漸改善均應(yīng)接受靜脈溶栓[20]。Greisenegger等[21]對澳大利亞急性缺血性登記在冊的患者進行研究，其中有890例患者美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)≤5分，分成2組，患者年齡及其他腦血管病危險因素均無差異，rt-PA組應(yīng)用靜脈溶栓治療，對照組不應(yīng)用靜脈溶栓，隨訪時間為3個月，預(yù)后應(yīng)用mRS量表，結(jié)果顯示，rt-PA組較對照組有良好的臨床結(jié)局。美國GWTG的大宗卒中登記資料研究顯示，NIHSS<5分的患者在時間窗3.0～4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓后出現(xiàn)包括SICH在內(nèi)的不良預(yù)后風(fēng)險很低[22]。對于時間窗內(nèi)小卒中和快速好轉(zhuǎn)的患者，“中國共識”和“美國指南”一致認為，可以考慮rt-PA靜脈溶栓，由于研究證據(jù)不多，因此推薦和證據(jù)級別均不高[9]。也有研究表明，NHISS≥22分的患者靜脈溶栓后有明顯的獲益，NIHSS≤6分時靜脈溶栓獲益未得到肯定[23]。輕微的體征及迅速改善的癥狀作為相對禁忌證列入AHA指南，但未被列入歐洲指南[24]。事實上，一些傳統(tǒng)的禁忌證，例如發(fā)病時以抽搐為主要癥狀的、細微的神經(jīng)缺損體征以及迅速緩解的癥狀，已不再是靜脈溶栓的禁忌證[25]。

4 存在禁忌證的靜脈溶栓

4.1 口服抗凝藥物 抗凝劑使用：加拿大卒中網(wǎng)及美國GWTG兩個大樣本登記項目的結(jié)果顯示，對于發(fā)病時口服抗凝劑，國際標準化比率(INR)<1.7的患者在發(fā)病3 h內(nèi)實施rt-PA靜脈溶栓不增加出血轉(zhuǎn)換風(fēng)險，而且可減少不良預(yù)后結(jié)局[25-26]。如果INR<1.7，則應(yīng)用維生素K拮抗劑的患者使用靜脈溶栓或許是安全的。同時，美國AHA/美國卒中協(xié)會(ASA)指南也指出當INR≤1.7時，可以靜脈溶栓，不會增加SICH或死亡的危險，對長期功能預(yù)后沒有影響[27]。而且只要不存在可疑出血，不需要因為等待凝血系統(tǒng)各檢查指標而延遲阿替普酶的使用時間[28]。但AHA指南不建議對近期服用過新型抗凝藥物導(dǎo)致一些凝血功能指標異常的患者進行靜脈溶栓，這是一個新的領(lǐng)域，需要進一步研究[24]。近期1篇納入7個試驗的Meta分析中，6.6%接受靜脈溶栓的患者服用華法林，腦出血率增加，但臨床預(yù)后及病死率無差異[29]。類似的，一項采用美國GWTG患者數(shù)據(jù)的回顧性研究中，有7.7%的患者服用發(fā)華林(INR<1.7)，而癥狀性腦出血風(fēng)險、住院病死率與靜脈溶栓治療無相關(guān)性[26]。因此，以上研究均提示這類患者靜脈溶栓是安全的。

抗血小板聚集藥物：雖然阿司匹林可增加阿替普酶使用后的出血風(fēng)險，但不影響臨床預(yù)后，不過應(yīng)盡量避免在使用阿替普酶24 h內(nèi)使用阿司匹林[30]。另外，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷會增加SICH風(fēng)險，而單用阿司匹林則不會增加此種風(fēng)險。所以，在臨床中對于一直使用阿司匹林抗血小板的患者可謹慎選擇靜脈溶栓。但對于使用雙抗的患者則不宜應(yīng)用靜脈溶栓。

4.2 其他 對3 個月內(nèi)接受大手術(shù)、近期心肌梗死患者，“美國指南”提出在綜合評價出血風(fēng)險后可以考慮靜脈溶栓，但仍需進一步研究證實。新指南指出，可以考慮給具有以下情況的患者使用靜脈纖溶劑，即腦卒中癥狀輕微、腦卒中癥狀快速緩解、近3個月內(nèi)接受大手術(shù)、近期發(fā)生過心肌梗死。同時須權(quán)衡潛在增加的風(fēng)險和預(yù)期獲益(Ⅱb/C)。雖然近期心肌梗死作為禁忌證仍然出現(xiàn)在AHA指南中，但歐洲指南并未列入[24]。國外認為，初始血壓太高〔收縮壓≥185 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥110 mm Hg〕可增加出血風(fēng)險，減少靜脈溶栓受益，這比禁忌證所規(guī)定的收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥100 mm Hg的范圍也有所提高。2013年AHA指南推薦，靜脈溶栓之前應(yīng)將血壓緩慢降至185/110 mm Hg,靜脈溶栓后保持血壓在180/105 mm Hg以下[24]。Mishra等[31]研究發(fā)現(xiàn)，既往腦卒中及存在糖尿病的患者靜脈溶栓后的結(jié)局與對照組相比有差異，并且沒有發(fā)現(xiàn)任何有意義的證據(jù)表明需要把這類患者排除。

5 最適劑量

2009年歐洲卒中組織(ESO)對靜脈溶栓的最新指南更新推薦rt-PA，0.9 mg/kg靜脈滴注，最大劑量90 mg用于AIS發(fā)病后4.5 h內(nèi)[32]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[33]推薦，rt-PA的使用劑量為0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)。日本靜脈溶栓登記研究提示，0.6 mg/kg治療AIS對日本患者可能安全有效，但缺乏與安慰劑或與標準劑量的對照研究[34]。2011年一項遠東地區(qū)rt-PA靜脈溶栓匯總分析顯示，0.9 mg/kg療效優(yōu)于0.6 mg/kg，而兩組出血風(fēng)險一致[35]。國內(nèi)外關(guān)于降低靜脈溶栓藥物劑量的研究不多，目前仍將0.9 mg/kg定為標準劑量。

6 總結(jié)

AIS是目前國內(nèi)第3位致死原因，而靜脈溶栓是目前最重要的恢復(fù)血流措施，隨著靜脈溶栓的發(fā)展，國內(nèi)外研究在靜脈溶栓的適應(yīng)證及禁忌證方面均有重大突破，越來越多的AIS患者能夠從中獲益。另一方面，國內(nèi)許多大型醫(yī)院并沒有建立相對完整的靜脈溶栓體系，導(dǎo)致靜脈溶栓率低。嘗試拓寬靜脈溶栓治療條件及建立完整靜脈溶栓體系，這些均是需要努力的目標。

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本文鏈接——2014年腦卒中預(yù)防指南解讀

新的指南簡化了降血脂的方案，強調(diào)使用他汀類藥物治療的原因是較少證據(jù)能證明非他汀類藥物可減少心血管事件或腦卒中；在新的指南里，因為整體缺乏證據(jù)以及對不良事件的擔憂，不再以治療低密度脂蛋白膽固醇為目標。

以下4組人群應(yīng)接受他汀類藥物治療：

(1)具有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的患者應(yīng)該接受高強度的(年齡<75歲)或中等強度(年齡≥75歲)的他汀類藥物治療。

(2)低密度脂蛋白膽固醇水平≥190 mg/dl的患者應(yīng)接受高強度的他汀類藥物治療。

(3)低密度脂蛋白膽固醇水平70～189 mg/dl、沒有臨床ASCVD的40～75歲糖尿病患者應(yīng)至少接受中等強度的他汀類藥物治療(如估計10年ASCVD的風(fēng)險≥7.5%，也可能接受高強度他汀類藥物治療)。

(4)沒有臨床ASCVD或糖尿病，但低密度脂蛋白膽固醇水平為70～189 mg/dl，估計10年ASCVD的風(fēng)險≥7.5%的患者應(yīng)接受中等或高強度的他汀類藥物治療。

對于不符合(1)～(4)他汀類藥物治療的個體，應(yīng)該考慮其他因素，比如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平、冠狀動脈鈣化評分(CAC)及踝肱指數(shù)(ABI)，以輔助醫(yī)生做出治療決策。

(本文編輯：陳素芳)

Research Progress in Thrombolytic Therapy in Treatment of Acute Ischemic Stroke

SUNYu-fang,ZHANGQin,LIJi-mei,etal.

DepartmentofNeurology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

There has been about 20 years since thrombolytic therapy was used in the treatment of acute ischemic stroke(AIS).However,thrombolysis rate is not satisfactory due to its indications,contraindications and complications.Thrombolysis rate is 5%-10% in the treatment of AIS in other countries,but the rate is only about 1.9% in China.It is an important issue for the clinicians to increase thrombolysis rate in the treatment of AIS.The article summarizes the extension of time window of thrombolytic therapy,expansion of age range,transient ischemic attack(TIA),thrombolytic therapy for minor stroke,thrombolytic therapy with contraindications and optimal dose.

Stroke；Tissue plasminogen activator；Intravernous thrombolysis

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計劃項目資助(2009-3-07)

100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

張擁波，100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail:ybzhangcn@sina.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.005

2014-08-21；

2015-02-14)