鄭怡娟 余雪平 蘇智軍 (福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院感染科，泉州 362000)

淋巴細(xì)胞的活化依賴于雙信號的共同刺激，其中第一信號由抗原特異性受體T 細(xì)胞受體(TCR)或B 細(xì)胞受體(BCR)與抗原結(jié)合產(chǎn)生;第二信號由共刺激分子或共抑制分子介導(dǎo)產(chǎn)生。共刺激分子和共抑制分子統(tǒng)稱為共信號分子，分別行使正向激發(fā)作用和負(fù)向調(diào)節(jié)功能，兩者發(fā)揮協(xié)同作用，共同維持機體的平衡［1］。共信號分子按照結(jié)構(gòu)可分為兩大家族:一類是免疫球蛋白(Ig)超家族(或稱B7/CD28 超家族)，包括CD28、ICOS、CTLA-4、PD-1 和BTLA(B and T lymphocyte attenuator);一類是腫瘤壞死家族(TNF)/TNF 受體(TNFR)超家族［2］，包括4-1BB、CD27、CD30、HVEM 和OX40。BTLA 是繼PD-1、CTLA-4 后發(fā)現(xiàn)的第三個CD28 家族新成員［3］，其配體并非B7 家族成員，而是TNF 家族的HVEM(Herpesvirus entry mediator)，打破了同種家族受體只與同一家族配體結(jié)合的觀點。研究表明，與PD-1、CTLA-4 一樣，BTLA 同樣具有抑制T 細(xì)胞反應(yīng)及細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用。在對乙肝病毒(HBV)感染的研究中也發(fā)現(xiàn)BTLA 在病毒特異性T細(xì)胞上高表達(dá)，對T 細(xì)胞增殖活性、分泌細(xì)胞因子功能等均具有強烈的抑制作用。現(xiàn)就BTLA 及其配體的生物學(xué)特性及其在慢性HBV 感染中的作用進(jìn)行綜述。

1 BTLA 的結(jié)構(gòu)、分布與配體

1.1 BTLA 的生物學(xué)特性 BTLA 是2003 年由Watanabe 等［4］在基因篩選的研究中發(fā)現(xiàn)的一個在Th1細(xì)胞上表達(dá)的具有抑制功能的CD28 家族新成員，即CD272。Hansen 等［5］研究證明，鼠類的BTLA 基因定位于16 號染色體B3-5，其蛋白結(jié)構(gòu)與CTLA-4和PD-1 相似，包括胞外區(qū)域、跨膜區(qū)和1 個胞質(zhì)區(qū)。而人類的BTLA 基因則位于3 號染色體3q13 上，是一種由289 個氨基酸組成的I 型跨膜糖蛋白，人類與鼠類BTLA 的同源性為48%。BTLA 的胞質(zhì)區(qū)包含三個高度保守的酪氨酸基序［6］，一個蛋白生長因子受體結(jié)合蛋白2(Grb2)潛在結(jié)合位點，一個免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)和一個免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(ITSM)。當(dāng)BTLA 與配體結(jié)合磷酸化后，ITIM 序列便可募集酪氨酸磷酸酶SHP-1 和SHP-2，從而介導(dǎo)免疫抑制功能［7］。BTLA 在脾臟、胸腺和淋巴結(jié)中大量表達(dá)，而在肝、腎、肺、心、腦等器官中表達(dá)較少，甚至檢測不到。與CTLA-4、PD-1一樣，BTLA 不僅表達(dá)于CD4+T 細(xì)胞、B 細(xì)胞，還表達(dá)于DC、巨噬細(xì)胞和NK 細(xì)胞等［8，9］。

1.2 BTLA 的配體-HVEM 的生物學(xué)特性 BTLA 的配體HVEM 屬于TNFR 表面分子家族，不僅表達(dá)于外周血T 細(xì)胞和B 細(xì)胞(在靜止T 細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞和記憶B 細(xì)胞中高表達(dá)，在活化的T、B 細(xì)胞中表達(dá)下調(diào))，而且還廣泛表達(dá)于單核細(xì)胞、未成熟樹突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)、中性粒細(xì)胞以及NK 細(xì)胞［10，11］。HVEM 可與TNF 家族成員(LIGHT和LT-α)和Ig 相關(guān)膜蛋白家族成員(BTLA、HSVgD)結(jié)合而發(fā)揮不同的免疫調(diào)節(jié)作用。HVEM 與LIGHT 或LT-α 結(jié)合發(fā)揮正向激發(fā)的作用，不僅刺激T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的增殖與活化，而且具有誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和為T 細(xì)胞活化提供第二刺激信號的作用［12］;HVEM 與BTLA 結(jié)合則產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)功能，抑制淋巴細(xì)胞的活化與增殖;HVEM 與HSV-gD 的結(jié)合可促進(jìn)HSV 感染靶細(xì)胞［13］?？偠灾?，HVEM與不同配體結(jié)合后，提供抑制信號或活化信號，雙向調(diào)節(jié)宿主免疫功能。

2 BTLA 在免疫細(xì)胞中的作用

2.1 BTLA 在T 細(xì)胞中的作用

2.1.1 誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞的耐受 早期研究發(fā)現(xiàn)，BTLA 可以作為胸腺陽性選擇的早期標(biāo)志。BTLA在胸腺內(nèi)主要表達(dá)于發(fā)生陽性選擇的T 細(xì)胞中，隨著野生型小鼠體內(nèi)CD4-CD8-T 細(xì)胞向CD4+CD8+T 細(xì)胞轉(zhuǎn)變，BTLA 表達(dá)逐漸增高，并持續(xù)表達(dá)于CD4/CD8 單陽性T 細(xì)胞中［14］。Watanabe 等［15］研究免疫耐受誘導(dǎo)實驗發(fā)現(xiàn)，BTLA 基因敲除(BTLA-/-)小鼠對抗原口服耐受和高劑量雞卵白蛋白(OVA)靜脈注射誘導(dǎo)的免疫耐受具有抵抗性。同年，Watanabe 等［16］研究發(fā)現(xiàn)BTLA-/-小鼠能夠自發(fā)打破免疫耐受，最終導(dǎo)致類似自身免疫肝炎疾病和同時出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤多個器官的結(jié)局。Liu等［17］研究發(fā)現(xiàn)，同樣口服抗原無法誘導(dǎo)BTLA-/-小鼠產(chǎn)生免疫耐受，與野生型OT-Ⅱ細(xì)胞相比，當(dāng)用大劑量OVA 刺激時BTLA-/-的OT-Ⅱ細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受更具有抵抗性，體外實驗進(jìn)一步驗證了BTLA在誘導(dǎo)T 細(xì)胞外周免疫耐受的過程中起重要作用。

2.1.2 抑制T 淋巴細(xì)胞的活化 最初研究表明，BTLA 可能通過與HVEM 胞膜遠(yuǎn)側(cè)的CRD1 結(jié)合，抑制抗原特異性TCR 信號介導(dǎo)的T 細(xì)胞增殖以及CD25 的表達(dá)，減少IL-2、IL-4、IL-10 的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)免疫抑制功能及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生［18］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，用低劑量抗CD3 作用于CD4+T 細(xì)胞時，BTLA 能夠抑制T 細(xì)胞增殖，而當(dāng)高劑量的抗CD3 作用時，BTLA 的抑制效應(yīng)就消失了［19］。另有研究表明，BTLA 也可通過與Treg 細(xì)胞上的HVEM結(jié)合來發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)功能［20］。

在某些情況下，BTLA 與配體HVEM 結(jié)合后不僅介導(dǎo)免疫抑制功能，還可能向效應(yīng)T 細(xì)胞傳遞正性信號來促進(jìn)它們的存活［21］。Tarun 等［22］用牛痘病毒感染小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，在抗病毒過程中CD8+T 細(xì)胞的BTLA-HVEM 共信號系統(tǒng)能夠顯著促進(jìn)抗病毒效應(yīng)T 細(xì)胞的存活及記憶細(xì)胞的產(chǎn)生。Suto 等［23］研究BTLA 在Tfh 細(xì)胞的作用時發(fā)現(xiàn)，與wild-type(WT)CD4+細(xì)胞相比，BTLA-/-CD4+T 細(xì)胞中的Tfh 細(xì)胞上的IL-21(介導(dǎo)的IgG 的表達(dá))的數(shù)目顯著性增加，提示BTLA 可通過抑制Tfh 細(xì)胞中IL-21 的產(chǎn)生來抑制IgG 的表達(dá)，在T 細(xì)胞依賴性的體液免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。

2.2 BTLA 在B 細(xì)胞中的作用 目前關(guān)于BTLA 功能的研究主要集中在其對T 細(xì)胞的免疫抑制作用，而BTLA 對B 細(xì)胞的作用機制研究較少，故人們對BTLA 在B 細(xì)胞中的作用知之甚少。最近Marie-Laure 等［24］認(rèn)為，BTLA 與HVEM 介導(dǎo)的信號途徑可抑制CG 二核苷酸(CPG)介導(dǎo)B 細(xì)胞的功能(包括增殖、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和上調(diào)協(xié)同刺激分子)，而對BTLA 信號途徑封閉后可增強其增殖活性及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但BTLA 并不影響IL-8H 和MIP1β 的表達(dá)，表明BTLA 只是部分抑制B 細(xì)胞的功能。

Vendel 等［25］用絕對量化質(zhì)譜分析法定量測量磷酸化蛋白酪氨酸激酶Syk，驗證了BTLA 與HVEM結(jié)合后能抑制B 細(xì)胞增殖，可募集酪氨酸磷酸酶Src 并減弱BCR 下游信號強度，并發(fā)現(xiàn)BCR 信號下游的分子，包括B 細(xì)胞連接蛋白(B cell linker protein)、磷脂酶ε2(Phospholipase C-gamma 2)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-kappaB)等分別出現(xiàn)下調(diào)及核移位。以上結(jié)果表明BTLA 是BCR 信號通路上的一個抑制性受體，通過作用于BCR 下游的信號分子Syk 以及B 細(xì)胞連接蛋白發(fā)揮作用。

2.3 BTLA 在樹突狀細(xì)胞(DC)中的作用 最近研究發(fā)現(xiàn)，HVEM-BTLA 信號在維持DC 的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面也發(fā)揮重要作用。Kirsten 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，HVEM-BTLA 信號可反饋調(diào)節(jié)淋巴毒素(LT)受體信號以維持DC 內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)用受體激動劑強力激活LT-βR 可驅(qū)使CD8α-DC 的擴增，但此時嚴(yán)格受到HVEM-BTLA 信號的調(diào)節(jié)，表明HVEM-BTLA信號通路可為DC 穩(wěn)態(tài)的維持提供一個抑制性信號，并且可以上調(diào)DC 中B7-1 的表達(dá)。研究者發(fā)現(xiàn)BTLA 修飾的DC 可以對大鼠移植肝臟起到免疫保護(hù)作用，經(jīng)BTLA 修飾的供體DC 細(xì)胞遷移到受體組織內(nèi)，能夠抑制肝移植急性排斥反應(yīng)，并延長移植肝和受體大鼠存活時間［27］。

3 BTLA 在慢性HBV 感染中的作用

近年來，BTLA-HBVM 信號通路在自身免疫性疾病、腫瘤的發(fā)展、移植排斥和病毒感染等疾病中發(fā)揮重要的作用［28-32］。但BTLA 在慢性病毒感染性疾病，尤其是慢性HBV 感染中的研究目前仍較少。慢性HBV 感染是一個世界性的公共問題，我國HBV感染者眾多，且大多數(shù)為慢性感染，并最終可發(fā)展為肝衰竭(LF)、肝硬化(LC)和原發(fā)性肝癌(HCC)。目前認(rèn)為T 淋巴細(xì)胞在抵御HBV 入侵及清除HBV感染中發(fā)揮著重要的作用。但HBV 入侵會引起T淋巴細(xì)胞功能缺陷及效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量減少，即T 淋巴細(xì)胞功能耗竭，導(dǎo)致HBV 持續(xù)感染。目前T 淋巴細(xì)胞耗竭機制仍不十分清楚，但已有的研究表明，機體內(nèi)在的抑制性微環(huán)境在T 淋巴細(xì)胞的功能耗竭中扮演著重要的角色，其中負(fù)性共刺激分子起了舉足輕重的作用。在慢性病毒感染動物的實驗?zāi)Ｐ椭斜砻?，PD-1 的表達(dá)上調(diào)可作為T 淋巴細(xì)胞耗竭的重要標(biāo)志［33］，而BTLA 在T 淋巴細(xì)胞功能耗竭中的作用及其在HBV 慢性感染中的作用目前仍鮮有報道。

最近研究發(fā)現(xiàn)，BTLA 與PD-1 共表達(dá)于慢性乙型肝炎(CHB)患者的肝組織T 淋巴細(xì)胞中，并顯著抑制T 淋巴細(xì)胞功能，而對BTLA 信號途徑封閉后可增強外周血單個核細(xì)胞(PBMC)和肝組織內(nèi)T 淋巴細(xì)胞的增殖及細(xì)胞因子的分泌，使耗竭的T 淋巴細(xì)胞功能得到部分恢復(fù)［34］。另有研究表明，在HBV 感染病程進(jìn)展的不同階段(CHB、LC、HCC)，CD28、ICOS、LIGHT 的表達(dá)沒有顯著性的差別，而BTLA 和PD-1 在LC 和HCC 患者中的表達(dá)顯著高于CHB 患者，表明BTLA 在在CHB 疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用，為預(yù)防和治療CHB 疾病進(jìn)展提供新的方向和靶點，但其具體作用機制尚須進(jìn)一步探索［35］。

通過流式細(xì)胞術(shù)分析健康者、乙肝后肝硬化(HBV-LC)及HCC 患者外周血中BTLA 的表達(dá)，俞海蛟等［36］研究發(fā)現(xiàn)BTLA 在HCC 組中高表達(dá)，并與CD4+CD25+T 細(xì)胞呈正相關(guān)，提示BTLA 可能通過CD4+CD25+T 細(xì)胞的協(xié)同作用，抑制T 細(xì)胞的增殖，進(jìn)而參與腫瘤免疫逃逸。通過藥物消除BTLA的活性，抑制T 細(xì)胞的免疫功能，從而“喚醒”機體免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別，進(jìn)而清除腫瘤細(xì)胞，這可能成為一種新的治療腫瘤的免疫方法。

LF 是慢性HBV 感染的不良結(jié)局，HBV 相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是在急性肝衰竭中發(fā)生率、死亡率最高的疾病，所以確定更多的診斷指標(biāo)對于早期診斷該病是很有必要的。Xu 等［37］通過免疫組織化學(xué)的方法分析了HBV-ACLF 患者、CHB 患者及健康者肝組織中的BTLA 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)BTLA 在CHB 及健康者的肝組織中未測及，而在HBV-ACLF患者的肝組織纖維白細(xì)胞素(FGL2)和纖維蛋白中大量表達(dá)與沉積;此外HBV-ACLF 患者的肝組織中可見大量CD68+細(xì)胞浸潤，而這些細(xì)胞高表達(dá)BTLA。以上結(jié)果表明BTLA 有望成為診斷HBV-ACLF的新標(biāo)記物，也將為HBV-ACLF 的免疫治療帶來新的策略。

4 結(jié)語

隨著對BTLA-HVEM 信號通路研究的不斷深入，BTLA 的免疫應(yīng)答作用及調(diào)控機制將日益明朗。目前大量動物實驗?zāi)Ｐ捅砻?，BTLA 在自身免疫性疾病、腫瘤、移植、感染等疾病中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用，為預(yù)防和治療疾病提供新的方法和靶點。但目前為止，BTLA 是否像CTLA-4、PD-1 一樣，參與了T 淋巴細(xì)胞功能耗竭及調(diào)節(jié)慢性HBV 感染所引發(fā)的一系列疾病還知之甚少，但可以預(yù)見以BTLA為靶點的研究將在慢性HBV 感染的免疫機制、診斷及治療方面引發(fā)一場新的革命。

［1］McGrath MM，Najafian N.The role of coinhibitory signaling pathways in transplantation and tolerance［J］.Front Immunol，2012，3:47.

［2］del Rio Maria-Luisa，Kaye Jonathan，Rodriguez-Barbosa Jose-Ignacio.Detection of protein on BTLAlow cells and in vivo antibodymediated down-modulation of BTLA on lymphoid and myeloid cells of C57BL/6 and BALB/c BTLA allelic variants［J］.Immunobiology，2010，215(7):570-578.

［3］Watanabe Norihiko，Gavrieli Maya，Sedy John R，et al.BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1［J］.Nat Immunol，2003，4(7):670-679.

［4］Gavrieli M，Watanabe N，Loftin SK，et al.Characterization of phosphotyrosine binding motifs in the cytoplasmic domain of B and T lymphocyte attenuator required for association with protein tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2［J］.Biochem Biophys Res Commun，2003，312(4):1236-1243.

［5］Bernard D，Hansen JD，Du Pasquier L，et al.Costimulatory receptors in jawed vertebrates:Conserved CD28，odd CTLA4 and multiple BTLAs［J］.Dev Comp Immunol，2007，31(3):255-271.

［6］Murphy Kenneth M，Nelson Christopher A，Sed John R.Balancing co-stimulation and inhibition with BTLA and HVEM［J］.Nat Rev Immunol，2006，6(9):671-681.

［7］Sakoda Yukimi，Park Jang-June，Zhao Yuming，et al.Dichotomous regulation of GVHD through bidirectional functions of the BTLAHVEM path-way［J］.Blood，2011，117(8):2506-2514.

［8］Hurchla MA，Sedy JR，Gavrieli M，et al.B and T lymphocyte attenuator exhibits structural and expression polymorphisms and is highly Induced in anergic CD4+T cells ［J］.Immunology，2005，4(6):3377-3385.

［9］Pilat N，Sayegh MH，Wekerle T.Costimulalory pathways in transplantation［J］.Semin Immunol，2011，23(4):293-303.

［10］Nurieva RI，Chung Y，Hwang D，et al.Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1，2，or 17 cell lineages［J］.Immunity，2008，29(1):138-149.

［11］Steinberg MW，cheung TC，Ware CF.The signaling networks of the herpesvirus entry mediator(TNFRSFl4)in immune regulation［J］.Immunol Rev，2011，244(1):169-187.

［12］del Rio ML，Lucas C，Buhler L，et al.HVEM/LIGHT/BTLA/CD160 cosignaling pathways as targets for immune regulation［J］.J Leukoc Biol，2010，87(2):223-235.

［13］Sedy John R，Gavrieli Maya，Potter Karen G，et al.B and T lymphocyte attenuator regulates T-cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator ［J］.Nat Immunol，2005，6:90-98.

［14］Han P，Goularte OD，Rufner K，et al.An inhibitory Ig su-perfamily protein expressed by lymphocytes and APCs is also an early marker of thymocyte positive selection ［J］.J Immunol，2004，172:5931-5939.

［15］Oya Yoshihiro，Watanabe Norihiko，Kobayashi Yoshihisa，et al.Lack of B and T lymphocyte attenuator exacerbates autoimmune disorders and induces Fas-independent liver injury in MRL-lpr/lpr mice［J］.Int Immunol，2011，23:335-344.

［16］Oya Yoshihiro，Watanabe Norihiko，Owada Takayoshi，et al.Development of autoimmune hepatitis-like disease and production of autoantibodies to nuclear antigens in mice lacking B and T lymphocyte attenuator［J］.Arthritis Rheuma，2008，58 (8):2498-2510.

［17］Liu x，Alexiou M，Martin-Orozco N，et al.Cutting edge:A critical role of B and T lymphocyte attenuator in peripheral T cell tolerance induction［J］.J Immunol，2009，182(8):4516-4520.

［18］Han P，Goularte OD，Rufner K，et al.An inhibitory Ig superfamily protein expressed by lymphocytes and APCs is also an early marker of thymocyte positive selection ［J］.J Immunol，2004，172:593I-5939.

［19］Otsuki N，Kamimura Y，Hashiguchi M，et al.Expression and function of the B and T lymphocyte attenuator(BTLA/CD272)on human T cells ［J］.Biochem Biophys Res Cornmun，2006，344:1121-1127.

［20］Tao R，wang L，Muphy KM，et al.Regulatory T cell expression of herpesvirus entry mediator suppresses the function of B and T lymphocyte attenuator-positive effector T cells［J］.J Immunol，2008，180(10):6649-6655.

［21］Sakoda Yukimi，Park Jang-June，Zhao Yuming，et al.Dichotomous regulation of GVHD through bidirectional functions of the BTLAHVEM pathway［J］.Blood，2011，117:2506-2514.

［22］Flynn Rachel，Hutchinson Tarun，Murphy Kenneth M，et al.CD8 T cell memory to a viral pathogen requires trans cosignaling between HVEM and BTLA［J］.PloS One，2013，8:e77991.

［23］Kashiwakuma Daisuke，Suto Akira，Hiramatsu Yukiko，et al.B and T lymphocyte attenuator suppresses IL-21 production from follicular Th cells and subsequent humoral immune responses［J］.J Immunol，2010，185:2730-2736.

［24］Marie-Laure Thibult，Jean-Paul Rivals，Emilie Mamessier，et al.CpG-ODN-induced sustained expression of BTLA mediating selective inhibition of human B cells ［J］.J Mol Med，2013，91(2):195-205.

［25］Vendel AC，Calemine-Fenaux J，Izrael-Tomasevic A.B and T lymphocyte attenuator regulates B cell receptor signaling by targeting Syk and BLNK［J］.J Immunol，2009，182(3):1509-1517.

［26］De Trez Carl，Schneider Kirsten，Potter Karen，et al.The inhibitory HVEM-BTLA pathway counter regulates lymphotoxin receptor signaling to achieve homeostasis of dendritic cells［J］.J Mmunol，2007，180(1):238-248.

［27］馬 毅，葉智明，李彥杰，等.BTLA 負(fù)性共刺激分子修飾樹突狀細(xì)胞對大鼠移植肝臟的免疫保護(hù)作用［J］.中華實驗外科雜志，2011，28(8):1327-1330.

［28］Sedy JR，Gavrieli M，Potter KG，et al.B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator［J］.Nat Immunol，2005，6(1):90-98.

［29］Fourcade J，Sun Z，Pagliano O，et al.CD8(+)T cells specinc for tumor antigens can be rendered dysfunctional by the tumor microenvironment through upregulation of the inhibitory receptors BTLA and PD-1［J］.Cancer Res，2012，72(4):887-896.

［30］Ch T，Liu YG，Yan JK，et al.B-and T-lymphocyte attenuator/herpes virus entry mediator as early indicators for acute rejection following kidney transplantation［J］.Transplant Proc，2013，45:157-162.

［31］Serriari NE，Gondois-Rey F，Guillaume Y，et al.B and T lymphocyte attenuator is highly expressed on CMV-specific T cells during infection and regulates their function［J］.J Immunol，2010，185:3140-3148.

［32］胡斯文，張子寧，何 磊，等.HIV 早期和慢性感染者不同亞群T 細(xì)胞BTLA 的表達(dá)［J］.中國免疫學(xué)雜志，2011，27(7):657-661.

［33］Hyun-Tak Jin，Yun Hee Jeong，Hyo Jin Park，et al.Mechanism of T cell exhaustion in a chronic environment［J］.BMB REP，2011，44(4):217-231.

［34］Cai G，Nie X，Li L，et al.B and T lymphocyte attenuator is highly expressed on intrahepatic T cells during chronic HBV infection and regulates their function［J］.J Gastroenterol，2013，48(12):1362-1372.

［35］Chen J，Wang L，F(xiàn)u Y，et al.The co-inhibitory pathway and cellular immune imbalance in the progress of HBV infection［J］.Hepatol Int，2014，81:55-63.

［36］俞海蛟，李 潔，沈 茜，等.原發(fā)性肝癌患者外周血淋巴細(xì)胞及其亞群B、T 淋巴細(xì)胞衰減子表達(dá)的研究［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2012，(19):1563-1565.

［37］Xu H，Cao DY，Guo GN，et al.The Intrahepatic Expression and Distribution of BTLA and its Ligand HVEM in patientis with HBV-related acute-on-chronic liver failure ［J］.Diagnostic Pathol，2012，7:142.