張奕奕薛一濤李 焱焦華琛

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南250014）

·綜 述·

心力衰竭與細(xì)胞凋亡及中醫(yī)藥研究進(jìn)展*

張奕奕1薛一濤2△李 焱2焦華琛2

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南250014）

心力衰竭 心肌細(xì)胞凋亡 中醫(yī)藥研究

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和（或）射血功能受損，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動(dòng)受限和體液潴留［1］。心功能不全（cardiac dysfunction）或心功能障礙理論上是一個(gè)更廣泛的概念，伴有臨床癥狀的心功能不全稱之為心力衰竭（心衰），是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因，是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一。心力衰竭病因種類繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中，心肌細(xì)胞凋亡起關(guān)鍵性的作用。近年來中醫(yī)藥對(duì)心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡治療效果顯著，已逐漸成為心臟病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一?，F(xiàn)將中醫(yī)藥對(duì)心力衰竭及心肌細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展綜述如下。

1 理論研究

1.1 細(xì)胞凋亡的概念 細(xì)胞凋亡（apoptosis）是由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程，即程序性細(xì)胞死亡（PCD），其形態(tài)特征為染色質(zhì)固縮邊集、DNA片段化、胞質(zhì)濃縮、胞膜皺縮并發(fā)泡形成凋亡小體，生化上表現(xiàn)為DNA梯形條帶。與細(xì)胞壞死的機(jī)制完全不同，它是多因素、多階段和多基因嚴(yán)格控制的過程，如在誘導(dǎo)凋亡相關(guān)因素 （射線、高溫、TNF、細(xì)菌和病毒等）作用下啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，凋亡相關(guān)基因接受死亡信號(hào)后按預(yù)定程序啟動(dòng)合成執(zhí)行凋亡所需的多種酶，這些酶如核酸內(nèi)切酶（endogenous nuclease）和半胱天冬酶（caspase）家族通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)等降解底物，導(dǎo)致細(xì)胞呈現(xiàn)凋亡特征性的形態(tài)（如凋亡小體）和生化改變。它并不是病理?xiàng)l件下的自體損傷，而是在自身基因調(diào)控下，為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭取的一種死亡過程。

1.2 Caspase家族和Bcl-2在導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的作用Caspase又稱凋亡蛋白酶，是細(xì)胞凋亡執(zhí)行者，在細(xì)胞凋亡過程中，Caspase可發(fā)揮多種功能，包括：1）滅活凋亡抑制蛋白（如Bcl-2）；2）直接作用與細(xì)胞結(jié)構(gòu)并使之解體；3）分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白；4）瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片等。Bcl-2是從B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的原癌基因，是第一個(gè)被確認(rèn)的細(xì)胞凋亡抑制基因，其抗凋亡機(jī)制包括：1）直接抗氧化；2）抑制線粒體釋放促凋亡蛋白；3）抑制Bax和Bak的促凋亡作用；4）抑制凋亡相關(guān)酶Caspase激活；5）維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。陳永春等［2］認(rèn)為PIG11蛋白高表達(dá)能誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能Caspase-8蛋白及Bcl-2蛋白表達(dá)相關(guān)。梁先敏［3］認(rèn)為Fas與Fas配體（FasL）結(jié)合后可以進(jìn)一步激活Caspase蛋白酶家族、Bcl-2家族等凋亡相關(guān)基因，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。錢捷等［4］認(rèn)為辛基苯酚可能通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax和Caspase-3的活性介導(dǎo)睪丸支持細(xì)胞的凋亡。

1.3 心力衰竭與細(xì)胞凋亡 適度的細(xì)胞凋亡，可以確保機(jī)體正常生長發(fā)育，如人胚胎肢芽發(fā)育過程中指（趾）間組織，通過凋亡而被逐漸消除，形成指（趾）間隙。而細(xì)胞凋亡過度時(shí)，細(xì)胞丟失大于生成，細(xì)胞群體的穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞異常減少，組織器官體積變小，功能異常。在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中，心肌細(xì)胞的凋亡起到了重要作用，心力衰竭時(shí)，左室功能進(jìn)行性惡化是心肌細(xì)胞反復(fù)丟失和剩余心肌細(xì)胞收縮功能逐漸退化的結(jié)果。研究表明，心肌細(xì)胞凋亡使心肌細(xì)胞大量喪失，當(dāng)心肌細(xì)胞數(shù)量減少到一定程度，必然會(huì)導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)行性惡化［5］。郝迪等［6］認(rèn)為心肌細(xì)胞凋亡，其結(jié)果必然使細(xì)胞數(shù)減少而導(dǎo)致心肌的收縮功能不可逆地下降，是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的病理和生理基礎(chǔ)。唐曉等［7］認(rèn)為心力衰竭時(shí)有廣泛的心肌細(xì)胞凋亡存在，其發(fā)生參與了心力衰竭的心肌重塑，并在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2 實(shí)驗(yàn)研究

薛一濤等［8］探討復(fù)心湯治療心力衰竭的作用靶點(diǎn)，以心肌細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Bc1-2作為觀察對(duì)象，研究了復(fù)心湯對(duì)Bc1-2mRNA表達(dá)的影響，表明復(fù)心湯能通過抑制心肌細(xì)胞的凋亡來發(fā)揮抗心力衰竭作用。方顯明等［9］觀察安心顆粒對(duì)心力衰竭大鼠細(xì)胞凋亡線粒體超微結(jié)構(gòu)的影響，證明安心顆粒對(duì)心衰大鼠線粒體的損害有一定的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與減輕氧化應(yīng)激損傷、保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)與功能、抑制心肌細(xì)胞凋亡等有關(guān)。鄭思道等［10］研究參附注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡干預(yù)作用，表明參附注射液能夠抑制實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡。賈清華等［11］研究參芪強(qiáng)心口服液對(duì)心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡、Bcl-2蛋白表達(dá)的影響，采用腹主動(dòng)脈縮窄法構(gòu)建大鼠慢性心力衰竭模型，結(jié)果參芪強(qiáng)心口服液能促進(jìn)Bcl-2蛋白表達(dá)，明顯抑制心肌細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展，改善心功能。汪堅(jiān)敏等［12］探討葛根素對(duì)心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡及Bcl-2、Bax表達(dá)的影響，采用縮窄腹主動(dòng)脈構(gòu)建大鼠心衰模型，治療8周后，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)和凋亡百分率顯著降低，實(shí)驗(yàn)組Bcl-2表達(dá)明顯上升，Bax表達(dá)則明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明葛根素具有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用。賀振燕等［13］觀察紅景天昔對(duì)慢性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)的影響，證明紅景天苷20 mg/kg劑量抗心肌細(xì)胞凋亡，抑制心力衰竭作用效果最佳。李敏等［14］研究活血益氣方藥對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，證實(shí)不同治則中藥對(duì)心肌細(xì)胞凋亡有明確的抑制作用，以活血藥物的作用最好；不同治則中藥對(duì)心肌梗死后心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡有抑制作用。梁逸強(qiáng)等［15］觀察破格救心湯對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果證明破格救心湯對(duì)心肌梗死后心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡有改善作用。潘月順［16］探討芪參顆粒聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法對(duì)慢性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響及其作用機(jī)制，結(jié)果芪參顆粒組和芪參顆粒聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法組能夠顯著降低心力衰竭大鼠梗死邊緣區(qū)心肌細(xì)胞凋亡率，證明芪參顆粒聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法能夠顯著抑制心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡。徐濤等［17］觀察芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，連續(xù)給藥8周后，與模型組比，芪藶強(qiáng)心膠囊組LVP、LVEDP、+LVdp/dtmax明顯下降，MAP、HE明顯上升，Bax、Fas、FasL表達(dá)下降，Bcl-2表達(dá)上升，表明芪藶強(qiáng)心膠囊可通過降低Fas、FasL在心肌細(xì)胞中的表達(dá)，調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax平衡來改善心衰大鼠的心功能。趙英強(qiáng)等［18］評(píng)價(jià)強(qiáng)心沖劑對(duì)慢性充血性心力衰竭模型大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，證明強(qiáng)心沖劑高劑量組和卡托普利組能明顯改善心衰大鼠心肌細(xì)胞凋亡。陳晶等［19］觀察強(qiáng)心膠囊對(duì)充血性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，證實(shí)強(qiáng)心膠囊能明顯抑制心肌細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)Fas/Bc-l2，這可能是其延緩充血性心力衰竭進(jìn)展的作用機(jī)理之一。鄧元江等［20］觀察生脈膠囊對(duì)慢性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，證明生脈膠囊可提高心肌細(xì)胞凋亡抑制蛋白Bcl-2含量，抑制心肌細(xì)胞凋亡，能減輕慢性心力衰竭大鼠的心室重構(gòu)。趙明奇等［21］探討四逆湯在阿霉素誘導(dǎo)的心力衰竭中的心肌保護(hù)作用及其可能的機(jī)制，指出四逆湯可能是通過上調(diào)抑凋亡因子Bcl-xl的表達(dá)，下調(diào)促凋亡因子Bcl-xs和Bid的表達(dá)來保護(hù)心肌細(xì)胞的。張鴻婷等［22］以慢性心力衰竭大鼠為研究對(duì)象，觀察燧心膠囊對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果證實(shí)燧心膠囊能夠抑制心肌細(xì)胞程序性死亡，使衰竭心臟由失代償狀態(tài)向代償狀態(tài)轉(zhuǎn)化，延緩心力衰竭的進(jìn)程。苑素云等［23］葶藶生脈方對(duì)充血性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)調(diào)控基因的影響，證明葶藶生脈方可通過抑制心肌細(xì)胞凋亡，避免減少心肌細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)心肌細(xì)胞的功能，達(dá)到治療心力衰竭作用。陳新宇等［24］觀察溫陽強(qiáng)心方對(duì)兔慢性充血性心力衰竭模型心臟結(jié)構(gòu)、功能以及細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果證明溫陽強(qiáng)心方能改善阿霉素所致兔慢性充血性心力衰竭模型的心功能，抑制細(xì)胞凋亡和心室重構(gòu)。沈啟明等［25］探討心復(fù)力顆粒對(duì)阿霉素致擴(kuò)張型心肌病心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，證明心復(fù)力顆粒能明顯減輕擴(kuò)張型心肌病心衰大鼠心肌細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展，其機(jī)制可能與調(diào)控Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)有關(guān)。韓樹山等［26］觀察益氣活血方對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能的影響并探討其中的細(xì)胞凋亡機(jī)制，證實(shí)益氣活血方可以改善心肌梗死后心功能，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生可能是其中重要的機(jī)制。沈啟明等［27］觀察益心舒膠囊對(duì)阿霉素致心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果證明益心舒膠囊能夠抑制心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與調(diào)控Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)有關(guān)。李富饒等［28］觀察淫羊蕾總黃酮對(duì)心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用的影響，結(jié)論證實(shí)淫羊藿總黃酮與β受體阻滯劑美托洛爾均能抑制ISO所致心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能。趙明鏡等［29］比較早期應(yīng)用活血、益氣中藥，抑制心梗后心衰大鼠左室重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡的作用特點(diǎn)，結(jié)果表明：活血、益氣中藥均有抑制心衰左室重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡，延緩心衰發(fā)展的作用。陳國慶等［30］觀察真武湯對(duì)慢性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果證實(shí)真武湯可通過降低Bax在心肌細(xì)胞中的表達(dá)，調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax平衡來改善心力衰竭大鼠的心功能。

3 結(jié) 語

近年來眾醫(yī)家對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡的病理生理、實(shí)驗(yàn)研究、臨床療效進(jìn)行了較深入的研究，并取得了一定成就，表明中醫(yī)藥對(duì)于心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡的干預(yù)有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但同時(shí)也存在諸多不足：如是否可以將中醫(yī)學(xué)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的細(xì)胞凋亡更緊密地結(jié)合起來；是否可以探索出抑制心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡的最佳中藥（或中成藥）；中醫(yī)藥治療心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡的臨床療效是否可以形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等，是我們進(jìn)一步的研究方向。

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R541.6+1

A

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10.3969/j.issn.1004-745X.2015.07.029

2014-10-28）

山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（ZR2011HL042）

△通信作者（電子郵箱：xytsdzydfy@126.com）