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胰島素治療2型糖尿病患者的利弊

馬進(jìn)夏海平1

(鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇鎮(zhèn)江212002)

〔關(guān)鍵詞〕胰島素；2型糖尿病

1江蘇大學(xué)第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

第一作者：馬進(jìn)(1976-)，男，副主任檢驗(yàn)師，碩士，主要從事臨床生化檢驗(yàn)研究。

早期針對(duì)新診斷2型糖尿病(T2DM)患者進(jìn)行強(qiáng)化胰島素治療恢復(fù)胰島素第一時(shí)相分泌、保持血糖穩(wěn)定同時(shí)能避免餐后高血糖〔1〕，且能在一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)使部分受損胰島β細(xì)胞得到休息或功能恢復(fù)，從而避免幾個(gè)月甚至幾年之內(nèi)服用降糖藥〔2〕,有學(xué)者〔3〕認(rèn)為,一部分新確診糖尿病(DM)患者如能早期正確治療甚至能可逆性恢復(fù)健康。本文對(duì)DM發(fā)病機(jī)制及治療原理，認(rèn)識(shí)胰島素治療DM使用中的利弊進(jìn)行綜述。

1DM發(fā)病機(jī)制及其治療主導(dǎo)與爭(zhēng)議

1.1DM發(fā)病機(jī)制常見(jiàn)發(fā)病原因或機(jī)制如下:①多基因遺傳。在部分DM病人中已確定多基因遺傳因素會(huì)導(dǎo)致發(fā)病，現(xiàn)能證實(shí)胰島素依賴(lài)型DM與特殊的人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)有關(guān)，高危的類(lèi)型有DW3；DW4；DR3；DR4；B8；B15等；也有部分學(xué)者認(rèn)為是基因與膳食交互作用導(dǎo)致了DM。②感染病毒后致病。許多DM發(fā)生于病毒感染后，例如柯薩奇病毒、腺病毒風(fēng)疹病毒、流行性腮腺炎病毒等，可能與病毒性胰島炎有關(guān)。③自身抗體引起免疫反應(yīng)。部分DM病人血清中發(fā)現(xiàn)抗胰島β細(xì)胞抗體。④繼發(fā)性DM。如大部分胰島組織受損后引起的胰腺纖維性變,腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤等引起繼發(fā)性DM。長(zhǎng)期服用雙氫克尿噻、皮質(zhì)激素、腎上腺能藥物等也可能導(dǎo)致或促使DM加重。⑤其他因素:膳食結(jié)構(gòu)，與食物組成密切相關(guān)，如精制食品及蔗糖會(huì)導(dǎo)致較高的DM發(fā)生率。從流行病學(xué)調(diào)查，高蛋白、高脂飲食或許是更危險(xiǎn)的致病因素；肥胖：與非胰島素依賴(lài)型DM的發(fā)病相關(guān)聯(lián)，過(guò)量進(jìn)食可引起高胰島素血癥，而且肥胖者體內(nèi)胰島素受體數(shù)量受到破壞而減少。

1.2DM治療主導(dǎo)與爭(zhēng)議

1.2.1DM主導(dǎo)治療方法DM的治療一般以健康教育配合藥物治療為主。根據(jù)不同病程制定嚴(yán)格運(yùn)動(dòng)健身和飲食計(jì)劃及自我適時(shí)監(jiān)測(cè)血糖教育，同時(shí)開(kāi)始正規(guī)的藥物治療。近年來(lái)越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)表明在DM早期盡早使用胰島素治療能更好地保護(hù)胰島β細(xì)胞，有利于減緩病情的發(fā)展。

1.2.2DM診斷、治療中的爭(zhēng)議美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)和世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為T(mén)2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L、餐后2 h血糖>11.1 mmol/L或有DM癥狀隨機(jī)血糖>11.1 mmol/L;中華醫(yī)學(xué)會(huì)DM分會(huì)確定FPG>6.1 mmol/L的篩選標(biāo)準(zhǔn)更接近我國(guó)真實(shí)的DM發(fā)病率；①胰島素分泌的爭(zhēng)議，大多數(shù)DM患者是高胰島素血癥，所以，有醫(yī)生用 “胰島素抵抗”來(lái)解釋T2DM發(fā)病原因；但仍有人主張DM是由于“胰島β細(xì)胞功能受損”而導(dǎo)致胰島素分泌不足或相對(duì)不足。②主食的爭(zhēng)議，DM患者被限制吃主食由來(lái)已久。1997年ADA提出了高碳水化合物飲食標(biāo)準(zhǔn)，并獲得了WHO推薦。DM患者該如何吃主食，一直存在爭(zhēng)議。 “谷物保護(hù)”與“控制總熱量”、 “健康主食”、“少吃主食多吃菜”、“高碳水化合物飲食”、“血糖的谷物保護(hù)曲線”等T2DM患者日常飲食治療方案長(zhǎng)期共存的形勢(shì)讓廣大DM患者在選擇最佳輔助治療飲食方案時(shí)無(wú)所適從；③干細(xì)胞的爭(zhēng)議。干細(xì)胞是否能根治DM引起很大的爭(zhēng)議，并受到質(zhì)疑。

1.2.3FPG的控制目標(biāo)FPG控制的基本原則是把血糖控制在正常范圍內(nèi)，也就是通常說(shuō)的達(dá)標(biāo):FPG≤7.0 mmol/L，國(guó)際DM聯(lián)盟(IDF)給出的建議是FPG <6.5 mmol/L〔4〕。

1.2.4餐后血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)的控制目標(biāo)餐后血糖濃度直接反映了胰島β細(xì)胞功能，即血糖瞬間控制能力，如果餐后持續(xù)高血糖，對(duì)人體危害極大，所以IDF建議餐后2 h血糖控制在<7．8 mmol/L〔4〕；HbA1c最好控制在6%～7.0%，過(guò)低過(guò)高都是有害的，都容易導(dǎo)致低血糖事件發(fā)生，有些研究認(rèn)為合并心血管疾病的T2DM患者如果HbA1c經(jīng)常被控制于6%之內(nèi)是有害的，最好接近7%，給出的標(biāo)準(zhǔn)是<6.5%〔4〕。國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為長(zhǎng)期暴露在高血糖即使輕度高血糖也會(huì)給胰島β細(xì)胞造成不同程度的不可逆損害。同時(shí)第一時(shí)相分泌受損，是DM的重要發(fā)生原因。所以盡快早期使用胰島素強(qiáng)化治療將顯著減少患者胰島β細(xì)胞暴露在高血糖下受侵害的機(jī)會(huì)〔5〕；如果血糖控制的過(guò)低則產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，此時(shí)血糖低于2.8 mmol/L,能造成患者心慌氣短、頭暈?zāi)垦?、跌倒摔傷，重者甚至?xí)粝潞筮z癥、猝死。

2胰島素的種類(lèi)和臨床應(yīng)用

2.1胰島素的種類(lèi)接近正常人體分泌規(guī)律的胰島素治療模式是臨床追求的最佳模式，目前胰島素產(chǎn)品按模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)狀態(tài)分為：基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素兩部分；從生物化學(xué)來(lái)源與結(jié)構(gòu)角度來(lái)看〔6〕，胰島素可以分成人胰島素、動(dòng)物胰島素和胰島素類(lèi)似物；按照起效的特點(diǎn)來(lái)分則有超短效胰島素類(lèi)似物、常規(guī)胰島素或短效胰島素、中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素(其中包含胰島素類(lèi)似物)。速效胰島素(賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素)，主要用于降低餐后血糖，所以用于餐時(shí)注射低血糖反應(yīng)較少見(jiàn),通用于各類(lèi)型DM；中效胰島素常使用中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素(NPH)，用于控制飯后血糖和尿糖高的患者；長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物有地特胰島素和甘精胰島素。睡前注射長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物能模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，控制空腹血糖不反彈并防止發(fā)生低血糖，另一顯著優(yōu)點(diǎn)是1 d/次,藥物療效穩(wěn)定及影響因素少,患者的生活質(zhì)量可明顯提高；甘精胰島素是人工合成的胰島素類(lèi)似物，在人體24 h內(nèi)無(wú)峰值，配合藥物能在不增加低血糖發(fā)生率的情況下更有效地控制血糖〔7〕；地特胰島素較其他同類(lèi)產(chǎn)品無(wú)明顯血藥高峰期，作用平緩，時(shí)間充足，藥物動(dòng)力曲線穩(wěn)定平緩，尤其值得一提的是發(fā)生夜間低血糖的概率也明顯降低〔8～10〕。地特胰島素是截至目前唯一被準(zhǔn)許使用于兒童的基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物〔11〕；同時(shí)也是美國(guó)食品藥物管理局(FDA)唯一批準(zhǔn)的用于妊娠糖尿病治療的基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物〔12〕。地特胰島素除了其獨(dú)特有效的控制血糖功能之外，其藥物安全性方面有血糖變異性小，較少發(fā)生低血糖不良事件并比其他基礎(chǔ)胰島素及甘精胰島素、NPH有減輕體重過(guò)度增加的功能〔13〕(具體表現(xiàn)在：控制食欲、減低能量攝入、減少防御性進(jìn)食、減少內(nèi)臟脂肪)，促有絲分裂能力很弱，故被臨床廣泛采用，是早期胰島素治療的最佳選擇〔14〕，是臨床上應(yīng)優(yōu)先選擇并應(yīng)積極推廣的基礎(chǔ)胰島素〔15〕。

2.2胰島素的臨床應(yīng)用

2.2.1在1型DM(T1DM)中應(yīng)用T1DM患者需要長(zhǎng)期使用胰島素來(lái)控制病情，但由于其發(fā)病原因是胰島分泌功能的缺失，故單純依靠外部胰島素治療是無(wú)法治愈的，必須使用外源性胰島素替代治療，一般需要終生使用。最近IDF調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，中國(guó)T1DM患者的死亡率顯著高于西方國(guó)家，患病后30年以上依然生存的患者罕見(jiàn)。T1DM患者自身不能合成胰島素，沒(méi)有胰島素，就不能將葡萄糖轉(zhuǎn)化成能量，因而T1DM患者必須終生使用胰島素。T1DM開(kāi)始胰島素治療劑量為0.5～1 U/kg體重。每半個(gè)星期調(diào)整幾次直到滿意的血糖控制。通常采用三餐前分別注射速效胰島素、睡前注射中效胰島素(一日總量約分成30%、20%、20%、30%)；也可注射預(yù)混胰島素，早餐前30 min用諾和靈30R或50R全天量2/3，晚餐前30 min用諾和靈30R或50R全天量1/3，皮下注射。

2.2.2在T2DM中應(yīng)用T2DM患者在口服降糖藥物一段時(shí)間后，可能出現(xiàn)繼發(fā)失效的情況，此時(shí)也應(yīng)使用胰島素。口服降糖藥物繼發(fā)失效一般指的是胰島素促泌藥，包括磺脲類(lèi)藥物和氯茴苯酸類(lèi)藥物。當(dāng)使用到最大量時(shí)，如果還不能有效控制血糖，就應(yīng)考慮使用胰島素。配合口服降糖藥治療：繼續(xù)口服降糖藥。于早餐前或晚餐前加用0.1～0.2 U/kg體重的中效胰島素或預(yù)混胰島素(半周為1個(gè)調(diào)整周期、適時(shí)增減)。

替換治療：于早餐前或晚餐前按0.2 U/kg體重注射低NPH或預(yù)混胰島素或諾和靈N(半周為1個(gè)調(diào)整周期、適時(shí)增減)，若每日總量大于30 U，則分早2/3、晚1/3皮下注射。餐后血糖過(guò)高于餐前加用速效胰島素。人胰島素應(yīng)減量1/3上下；目前醫(yī)療界提倡應(yīng)盡早使用胰島素，目的是保護(hù)殘余的胰島細(xì)胞功能。

2.2.3在DM伴隨其他嚴(yán)重疾病者中的應(yīng)用當(dāng)DM患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的并發(fā)癥(例如酮癥酸中毒搶救)或同時(shí)有其他較嚴(yán)重的疾病時(shí)，應(yīng)當(dāng)積極使用胰島素治療。

2.2.4其他應(yīng)用災(zāi)害救援中經(jīng)常遇到的中暑伴有的急性腎衰竭中高鉀血癥的緊急處理措施中有:在輸注25%葡萄糖液200～300 ml，同時(shí)使用1 U普通胰島素/3 g葡萄糖靜滴。

3胰島素治療的優(yōu)勢(shì)

表現(xiàn)在:①在控制血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)和維護(hù)、恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能方面，使用胰島素比其他降糖藥有無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)，最新研究印證了對(duì)于早期DM病人實(shí)行短期強(qiáng)化胰島素治療，將使胰島β細(xì)胞受到長(zhǎng)遠(yuǎn)有益的影響，其機(jī)制為盡早使用胰島素能激發(fā)早期患者本身受體對(duì)胰島素敏感性，進(jìn)而保護(hù)機(jī)體未受損害的胰島β細(xì)胞不超負(fù)荷工作，最終使胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)到最佳效果〔16〕。②早期胰島素強(qiáng)化治療可以避免所謂的高血糖記憶效應(yīng)，維護(hù)和逐漸恢復(fù)第一時(shí)相分泌這一重要的T2DM發(fā)病原因，顯著降低微血管突發(fā)事件的發(fā)生率，有益血管的作用維持時(shí)間也較長(zhǎng)，同時(shí)也不增加死亡率〔17〕；③某些長(zhǎng)效胰島素如地特胰島素能模擬人體正常基礎(chǔ)胰島素分泌，這也是任何一種降糖藥都難以做到的；另如門(mén)冬胰島素模擬生理狀態(tài)胰島素早相分泌,患者體內(nèi)血糖波動(dòng)也能近似于正常人一樣變得穩(wěn)定，極其顯著地降低血管并發(fā)癥同時(shí)抑制胰島β細(xì)胞病理性損害〔18〕。④T1DM必須只能使用胰島素治療，而且許多藥物無(wú)法治療的T2DM依然可以選擇胰島素治療，自胰島素泵推廣使用以來(lái)其模仿基礎(chǔ)自然狀態(tài)下胰島素微量、持續(xù)釋放更是在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)動(dòng)態(tài)控制了高血糖，保持血糖全天穩(wěn)定，顯著降低了心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。

4胰島素治療缺陷

胰島素治療的負(fù)面影響：①患者要在持續(xù)承受繁重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)基礎(chǔ)上，養(yǎng)成按時(shí)按劑量及規(guī)律使用胰島素并不是一件容易的事，同時(shí)專(zhuān)科醫(yī)生要花費(fèi)大量的時(shí)間、精力來(lái)與患者溝通并指導(dǎo)用藥也不是條件都能允許的，也就是說(shuō)使用胰島素綜合成本過(guò)高，應(yīng)用難度大，如果重視不夠，低血糖等負(fù)面事件將不可避免〔19〕，有些報(bào)道認(rèn)為除T1DM必須使用胰島素外，T2DM中的某些患者使用一些降糖藥物能在類(lèi)似情況下達(dá)到和胰島素治療的同樣效果，而后者較前者簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、易控等優(yōu)點(diǎn)；②胰島素類(lèi)似物為人體異源多肽，偶有報(bào)道使人致敏或產(chǎn)生抗體，特別是新近以諾和系列為主的人胰島素代替動(dòng)物胰島素后臨床發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)日漸增多〔20〕，故在條件允許的情況下應(yīng)回避使用〔21〕；③系統(tǒng)總結(jié)已經(jīng)發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)胰島素的長(zhǎng)期使用會(huì)增加癌癥的發(fā)病率，尤其是胰腺癌、其次結(jié)腸癌〔22〕；④使用胰島素能降低血糖，但不能像內(nèi)源胰島素那樣控制瞬間血糖，且無(wú)法調(diào)控DM心血管并發(fā)癥的發(fā)生〔23〕；⑤因?yàn)橐葝u素能增加蛋白質(zhì)和脂肪的合成，故長(zhǎng)期使用能增加人體質(zhì)量，好在使用胰島素好處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于增加體質(zhì)量的弊端〔24〕，而且可以輔助其他降糖藥、調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)控制，把體重增加的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，但體重增加的風(fēng)險(xiǎn)如長(zhǎng)期不予以重視，將最終促使腹部脂肪堆積，如果合并腫瘤壞死因子-α、纖溶酶原激活劑抑制劑-1、C反應(yīng)蛋白炎癥因子在體內(nèi)增多，將更易誘發(fā)心腦血管并發(fā)癥〔25〕。⑥皮下脂肪萎縮，出現(xiàn)凝塊；⑦控制不好易出現(xiàn)高胰島素血癥。

5參考文獻(xiàn)

1祝方，紀(jì)立農(nóng)，韓學(xué)堯，等.短期胰島素強(qiáng)化治療誘導(dǎo)初診2型糖尿病患者血糖長(zhǎng)期良好控制的臨床試驗(yàn)〔J〕.中國(guó)糖尿病雜志，2003;11(1)：5-9.

2李偉光，寧光，周智廣.2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療改善胰島β細(xì)胞功能——是現(xiàn)實(shí)還是夢(mèng)想〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006;22(4)：309-12.

3楊歷新，張亞萍，米娜，等.初發(fā)糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療后胰島β細(xì)胞早期分泌功能恢復(fù)與體重變化的關(guān)系〔J〕.中國(guó)綜合臨床，2009；25(10)：1061-3.

4謝紅浪,劉志紅.糖尿病患者應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制餐后高血糖〔J〕.腎臟病與透析腎移植雜志,2009;18(2):156-8.

5潘長(zhǎng)玉.關(guān)注糖尿病血糖治療達(dá)標(biāo)的安全性隱患〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2007;23(4)：289-90.

6Siebenhofer A，Plank J，Berghold A，etal．Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2006;2：CD003287．

7曾龍?bào)A，穆攀偉，張國(guó)超,等.加用甘精胰島素或中效胰島素的2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的比較 〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2009;25(1):39-41.

8Pollock RF,Erny-Albrecht KM,Kalsekar A,etal.Long-acting insulin analogs:a review of "real-world" effectiveness in patients with type 2 diabetes〔J〕.Curr Diabetes Rev,2011;7(1):61-74.

9Retnakaran R，Qi Y，Opsteen C，etal.Initial short-term intensive insulin therapy as a strategy for evaluating the preservation of beta-cell function with oral antidiabetic medications：a pilot study with sitagliptin 〔J〕.Diabetes Obes Metab，2010;12：909-15.

10Kato T，Tokubuchi I，Muraishi K，etal.Distinct pharmacodynamics of insulin glargine and insulin detemir：crossover comparison in type 1 and type 2 diabetic patients on basal-bolus regimen 〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2010;90：64-6.

11Kurtoglu S,Atabek ME,Dizdarer C，etal.Insulin detemir improves glycemic control and reduces hypoglycemia in children with type 1 diabetes:findings from the Turkish cohort of the PREDICTIVE observational study〔J〕.Pediatr Diabetes,2009;10:401-7.

12Mathiesen ER,Hod M,Ivanisevic M,etal.Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized,controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes Care,2012；35:1246-8.

13Kjeld H,Melanie D,Taudeusz D,etal.A 26 week,randomized,parallel treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2006;29:1269-74.

14陸菊明.回到基礎(chǔ)——地特胰島素的安全性評(píng)價(jià)〔J〕.中國(guó)糖尿病雜志，2012;20(8)：638-40.

15曾龍?bào)A.地特胰島素：兼顧效果和效益的基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物〔J〕.中國(guó)糖尿病雜志，2012;20(12)：958-60.

16翁建平.2型糖尿病胰島素治療的時(shí)機(jī)〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2008;24(2)：123-5.

17蔣麗華.胰島素強(qiáng)化降糖治療初診2型糖尿病的利與弊〔J〕.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010;50(5)：116-8.

18高妍.關(guān)注胰島素早相分泌的重要性〔J〕.中國(guó)糖尿病雜志,2011;19(5):384-5.

19Davidson MB.Early insulin therapy for type 2 diabetic patients:more cost than benefit〔J〕.Diabetes Care,2005;28:222-4.

20李學(xué)慶，李昌祁，陰慧清，等.門(mén)冬胰島素過(guò)敏反應(yīng)的臨床分析〔J〕.當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009;15(15):145-6.

21趙紅峰，持續(xù)皮下胰島素注射在老年2型糖尿病患者中的合理應(yīng)用〔D〕.長(zhǎng)沙：中南大學(xué),2009.

22Janghorbani M,Dehghani M,Salehi-Marzijarani M.Systematic review and meta-analysis of insulin therapy and risk of cancer 〔J〕.Horm Cancer,2012;3(4):137-46.

23鄭樹(shù)森，李啟勇.胰腺移植進(jìn)展 〔C〕.上海：第一屆上海國(guó)際胰腺疾病論壇，2004.

24Kilpatrick ES,Rigby AS,Atkin SL．Insulin resistance，the metabolic syndrome，and complication risk in type 1 diabetes："double diabetes"in the Diabetes Control and Complications Trial〔J〕.Diabetes Care，2007;30(3)：707-12.

25王丹，牛力，王若平，等.長(zhǎng)期胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者體重及炎癥因子水平的影響〔J〕.中國(guó)糖尿病雜志,2010;18(3)：187-9.

〔2014-06-25修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：夏海平(1978-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事內(nèi)科疾病研究。

基金項(xiàng)目：江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)臨床科技發(fā)展基金項(xiàng)目資助(JLY20140016)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R587.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)22-6632-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.152