高志華 賈彥諾 劉 麗 楊立明

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部腎內(nèi)科，吉林 長春 130031)

腎病綜合征并發(fā)血栓的危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制及預(yù)防

高志華 賈彥諾 劉 麗 楊立明

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部腎內(nèi)科，吉林 長春 130031)

腎病綜合征；深靜脈血栓；低蛋白血癥

血栓形成是腎病綜合征(NS)最常見的并發(fā)癥之一，國外文獻(xiàn)報(bào)道NS患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的發(fā)病率為3%～69%，其中腎靜脈血栓(RVT)最為常見，其次為肺栓塞(PE)和深靜脈血栓(DVT)，而冠狀血管、腦血管等重要臟器血管血栓也不少見，亦是NS最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，下肢靜脈血栓未及時(shí)溶栓治療，可造成終身殘廢，合并心、腦、肺、腎動(dòng)脈血栓者可危及生命，合并PVT者可使病情持續(xù)發(fā)展和腎功能惡化。因此了解NS患者血栓形成機(jī)制、危險(xiǎn)因素、早期預(yù)防治療具有重要意義。目前對(duì)NS并發(fā)血栓形成的研究報(bào)道較少，尤其對(duì)NS血栓形成的預(yù)防治療缺乏循證醫(yī)學(xué)資料。筆者回顧近年文獻(xiàn)，對(duì)NS患者血栓形成的危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制及預(yù)防管理作一綜述。

1 NS合并血栓形成的危險(xiǎn)因素

任何可以導(dǎo)致靜脈血流淤滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素均可促進(jìn)血栓形成，可增加NS形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)。NS并發(fā)血栓的危險(xiǎn)因素可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性危險(xiǎn)因素由遺傳變異引起，包括V因子突變、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏和抗凝血血酶缺乏等，以反復(fù)靜脈血栓形成和栓塞為主要臨床表現(xiàn)，如患者，特別是40歲以下的年輕患者無明顯誘因反復(fù)發(fā)生DVT 和PE，或發(fā)病呈家族聚集傾向，應(yīng)注意做相關(guān)原發(fā)性危險(xiǎn)因素的檢查。繼發(fā)性危險(xiǎn)因素是指后天獲得的易發(fā)生血栓的多種病理生理改變，包括肥胖、充血性心力衰竭、近期行全麻外科手術(shù)或下肢骨折、長期臥床、高脂蛋白(a)血癥、留置中心靜脈導(dǎo)管、血管內(nèi)血容量不足、應(yīng)用利尿劑或類固醇類激素藥物等。年齡是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，隨著年齡增長，DVT的發(fā)病率逐漸增高。

NS患者除具有上述危險(xiǎn)因素外，還具有與NS自身相關(guān)的危險(xiǎn)因素。近年來國外一些針對(duì)NS并發(fā)血栓形成的危險(xiǎn)因素的大規(guī)模臨床研究取得了一定成果。

1.1 腎組織病理分型 Barbour等〔1〕將1 313例確診為NS患者納入研究，其中395例為膜性腎病(MN)，370例為局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)，548例為IgA腎病，結(jié)果顯示與FSGS 和 IgA腎病患者相比，MN患者出現(xiàn)DVT的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中MN患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)比FSGS增加了2倍余，比IgA腎病增加了19倍余。

1.2 血漿白蛋白水平 Lionaki等〔2〕研究證明血漿白蛋白<28 g/L是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且血清白蛋白每降低10 g/L，出現(xiàn)DVT的風(fēng)險(xiǎn)增高2.13倍。Cherng等〔3〕證明NS患者血漿白蛋白<20 g/L時(shí)出現(xiàn)DVT風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.3 年齡 血栓栓塞多發(fā)生于成人，少見于兒童，不同發(fā)生率取決于腎小球腎炎的類型〔4〕。Hull等〔5〕研究分析，結(jié)果顯示成人NS出現(xiàn)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較兒童NS患者增加近7～8倍。NS發(fā)病率>12歲，伴有蛋白尿和既往血栓史是血栓栓塞事件的顯著預(yù)測(cè)因子。在18～39歲的NS患者DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較老年患者風(fēng)險(xiǎn)更高〔6〕。

綜合上述研究數(shù)據(jù)，MN、白蛋白水平(MN患者白蛋白<28 g/L，非MN型NS患者<20 g/L)是明確的NS并發(fā)血栓形成的危險(xiǎn)標(biāo)志。臨床上對(duì)存在危險(xiǎn)因素，特別是同時(shí)存在多種危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)提高對(duì)血栓形成的意識(shí)，早期給予預(yù)防性抗凝/抗栓治療，而對(duì)未發(fā)現(xiàn)明顯危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)警惕存在潛在危險(xiǎn)因素，如惡性腫瘤等。

2 NS并發(fā)血栓形成的病理機(jī)制

血栓形成是NS常見的并發(fā)癥。目前已發(fā)現(xiàn)部分促進(jìn)血栓形成的因素。NS易并發(fā)血栓的機(jī)制在于腎小球選擇性濾過屏障破壞，導(dǎo)致大量大、中分子量蛋白隨尿液漏出，如白蛋白及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白質(zhì)S、組織性纖溶酶原激活物(t-PA)等抗栓因子，而血漿白蛋白降低，使肝臟代償性合成白蛋白增多，同時(shí)其他蛋白如Ⅴ因子、Ⅷ因子、纖維蛋白原等促栓因子亦合成增多，引起促栓因子及抗栓因子的平衡失調(diào)、血小板功能亢進(jìn)、纖溶系統(tǒng)功能降低，促進(jìn)血栓形成〔7〕。內(nèi)源性抗栓因子包括：AT-Ⅲ、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、t-PA、組織因子途徑抑制物(TFPI)；促栓因子包括：纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、血漿血管性血友病因子(vWF)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)。有研究表明，NS患者腎小球止血系統(tǒng)的本地激活亦可促進(jìn)血栓形成。

2.1 抗栓因子的丟失 (1)血清AT-Ⅲ水平降低：AT-Ⅲ是一種小分子量糖蛋白，為最主要的抗凝物質(zhì)，負(fù)責(zé)滅活60%～70%的凝血酶，同時(shí)肝素主要是通過增強(qiáng)AT的活性發(fā)揮間接抗凝作用。NS患者由于濾過膜通透性增加，產(chǎn)生大量蛋白尿，AT-Ⅲ也可從尿中排出，導(dǎo)致血中AT-Ⅲ水平下降，從而形成高凝〔8〕。40%～80%的NS患者可發(fā)現(xiàn)血清AT-Ⅲ減少。Citak等〔9〕在評(píng)估兒童NS患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素前后血栓形成的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)血栓栓塞患者的AT-Ⅲ水平非常低，而纖維蛋白原水平升高。(2)蛋白質(zhì)S活性降低：活化的蛋白質(zhì)C通過抑制PAI-1和滅活凝血因子Va和Ⅷa促進(jìn)纖維蛋白溶解。血漿蛋白質(zhì)S是蛋白質(zhì)C發(fā)揮高效活性的一種重要的輔助因子，可使對(duì)凝血因子Ⅷa和Va的滅活作用大大增強(qiáng)，起到抗凝作用。研究表明，NS時(shí)，游離蛋白質(zhì)S隨尿液漏出，C4b結(jié)合蛋白正?；蛏?，與剩余的蛋白質(zhì)S結(jié)合。因此，血漿中總蛋白質(zhì)S可正?；蛟黾?，而游離和具有功能活性的蛋白質(zhì)S減少，從而增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)〔4〕。

2.2 凝血因子水平異常 研究表明，NS患者血漿纖維蛋白原、Ⅴ因子和Ⅶ因子增多，而且這些因子的增加與血漿白蛋白降低呈相關(guān)性〔10〕。由于大量尿蛋白，造成血漿蛋白降低，肝臟代償性合成蛋白增多，小分子蛋白隨尿液丟失，大分子凝血因子在血中蓄積。纖維蛋白原(340 kD)是大分子量蛋白質(zhì)，不能透過腎小球?yàn)V過，纖維蛋白原水平增多，促進(jìn)高黏血癥、血小板和紅細(xì)胞聚集導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。NS患者血漿白蛋白與纖維蛋白原水平呈負(fù)相關(guān)性，白蛋白輕度代償性合成增加，而纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ代償性合成遠(yuǎn)大于尿中丟失量〔11〕。纖維蛋白原是心肌梗死、腦卒中、頸動(dòng)脈或外周動(dòng)脈病變等血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔12〕。血漿中凝血因子Ⅴ和Ⅷ是高分子量蛋白，NS時(shí)，其血漿水平增加，尤其是與正常對(duì)照組相比，Ⅷ水平增加了2～3倍，表明Ⅷ是血栓形成的危險(xiǎn)因素〔13〕。

2.3 血小板功能亢進(jìn) 目前血小板功能亢進(jìn)的機(jī)制未完全得到解釋，有幾點(diǎn)已得到認(rèn)可：(1)血栓素A2(TxA2)可以增強(qiáng)血小板高反應(yīng)性和血液黏稠度。TxA2是激活血小板及凝血的主要啟動(dòng)子，花生四烯酸(AA)是TxA2的前體，AA以原形的形式釋放到細(xì)胞外，與血清蛋白結(jié)合后，不能參與血小板聚集及轉(zhuǎn)化為TxA2。NS患者由于尿中丟失大量蛋白，致血漿白蛋白濃度降低，血清蛋白結(jié)合型AA 降低，TxA2增多，從而激活血小板，促進(jìn)血栓形成。(2)NS患者血漿中高纖維蛋白原水平及高脂血癥促進(jìn)血小板聚集〔14〕。纖溶酶原與蛋白尿水平及其他纖溶酶調(diào)節(jié)劑水平呈負(fù)相關(guān)性，如NS時(shí)與正常對(duì)照組比較，t-PA和PAI-1尿中漏出量明顯增多。脂蛋白a和 α2巨球蛋白是抑制纖維蛋白溶解的重要抑制因子。因兩者均為大分子量物質(zhì)，尿中不易漏出，故其血漿水平增加。(3)NS時(shí)vWF增多，促進(jìn)血小板黏附。vWF通過與凝血因子結(jié)合促進(jìn)血小板向血管壁的轉(zhuǎn)運(yùn)，在血栓形成中起到重要作用。Zwaginga等〔14〕在 NS時(shí)血液流動(dòng)情況下血栓形成中血小板-血管壁相互作用的研究中觀察到vWF 水平增加與血小板黏附增強(qiáng)密切相關(guān)。

2.4 纖溶系統(tǒng)功能降低 纖溶系統(tǒng)的主要功能是溶解已形成的纖維蛋白，防止血管內(nèi)血栓形成，發(fā)揮這種功能的前提是纖溶酶原激活物使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。研究表明〔15〕，NS時(shí)，纖溶酶原及纖溶酶原激活物也從尿中丟失，因此認(rèn)為血纖溶酶原及纖溶酶原激活物減少導(dǎo)致纖溶功能低下對(duì)NS血栓形成起一定作用。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，血漿脂蛋白a升高可進(jìn)一步降低纖溶酶原激活物的活性〔16〕。另外，理論上，NS患者應(yīng)用利尿劑可能導(dǎo)致血液濃縮，增加纖溶物質(zhì)濃度，促進(jìn)血栓形成。

2.5 腎小球止血系統(tǒng)的本地激活 研究已表明，在腎臟病患者纖維蛋白沉積于腎小球內(nèi)，加重腎小球損害。Rabelink等〔17〕認(rèn)為NS患者腎靜脈纖維蛋白原水平升高與腎小球內(nèi)纖維蛋白沉積有關(guān)。尤其是，NS相關(guān)性腎炎活動(dòng)期，腎小球止血系統(tǒng)的激活可導(dǎo)致腎小球內(nèi)形成凝血酶原。事實(shí)上，腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞及腎小球系膜細(xì)胞可分泌PAI-1和t-PA，正常情況下，兩者分泌處于平衡狀態(tài)，NS時(shí)，PAI-1與t-PA表達(dá)不成比例增加，前者增多，降低纖溶系統(tǒng)功能，激活凝血系統(tǒng)〔18〕。NS時(shí)，尤其MN易出現(xiàn)血栓栓塞的機(jī)制有待進(jìn)一步研究，這亦是未來研究的主要方向。

3 NS血栓形成的預(yù)防管理

目前對(duì)于NS患者臨床上預(yù)防性抗凝治療國內(nèi)外沒有明確指南，且相關(guān)研究文獻(xiàn)十分有限，缺乏大型隨機(jī)試驗(yàn)。Sarasin等〔19〕在對(duì)MN患者預(yù)防口服抗凝藥物研究中應(yīng)用馬氏決策分析模型得出結(jié)論：預(yù)防性口服抗凝劑利大于弊。Rostoker等〔20〕給予30例MN患者應(yīng)用小劑量依諾肝素早期抗凝治療，隨訪13個(gè)月后發(fā)現(xiàn)受試者中無血栓形成，亦未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。近期Lee等〔21〕在MN患者個(gè)性化預(yù)防抗凝決策分析研究中，納入898例原發(fā)MN患者，構(gòu)建馬爾科夫決策模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出血風(fēng)險(xiǎn)低危組患者抗凝治療受益(出血低危組患者受益比分別為：血漿白蛋白<30 g/L組，4.5∶1；血漿白蛋白<25 g/L組，5.2∶1；血漿白蛋白<20 g/L組，13.1∶1)。出血中危組且血漿白蛋白<20 g/L患者受益比為3.9∶1；出血高危組患者未接受抗凝治療。但這項(xiàng)研究的局限性在于為回顧性設(shè)計(jì)研究，缺乏實(shí)驗(yàn)對(duì)照組，且僅限于MN患者。因此，對(duì)NS患者，臨床醫(yī)生應(yīng)何時(shí)、如何抗凝治療，是亟待解決及值得探討的問題。

3.1 抗凝治療的時(shí)機(jī) (1)如有中心靜脈導(dǎo)管者、有血栓栓塞病史或長期臥床制動(dòng)者或有血栓形成相應(yīng)癥狀，若無抗凝禁忌證，需考慮開始抗凝治療。(2)若出現(xiàn)明確的抗凝適應(yīng)證，如房顫，若無抗凝禁忌證，應(yīng)開始抗凝治療。(3)根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果：①血清白蛋白≤20 g/L；②纖維蛋白原≥600 mg/dl；③血紅蛋白>160 g/L，血小板>300×109/L；④ AT-Ⅲ<20 mg/dl；⑤血漿D-二聚體>0.5 mg/dl；⑥抗心磷脂抗體、狼瘡性抗凝物質(zhì)陽性者，NS患者出現(xiàn)以上一項(xiàng)或多項(xiàng)高危因素，若無抗凝禁忌，考慮抗凝治療。(4)一旦血栓形成，需要抗凝治療〔22〕。

3.2 抗凝藥物的應(yīng)用 在血栓栓塞明確病例中，肝素或華法林仍是常規(guī)抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。(1)肝素和低分子肝素為靜脈或皮下抗凝劑，通過增強(qiáng)AT-Ⅲ與凝血酶的親和力而發(fā)揮抗凝作用，體內(nèi)外均有強(qiáng)大抗凝作用。需注意，低分子肝素主要經(jīng)腎臟排出，腎功能不全患者其半衰期延長，因此，慢性腎臟病患者應(yīng)用低分子肝素產(chǎn)生體內(nèi)累積，有并發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)，需相應(yīng)減量，并嚴(yán)密關(guān)注并發(fā)癥。(2)華法林是香豆素的衍生物，通過抑制肝臟合成維生素K依賴性凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ)和調(diào)節(jié)因子(蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S和蛋白質(zhì)Z)發(fā)揮抗凝作用。因其治療窗窄，劑量-反應(yīng)關(guān)系無法預(yù)測(cè)，需監(jiān)測(cè)凝血功能，根據(jù)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)整劑量，一般INR 2.0～3.0為宜。(3)利伐沙班是一種新型口服抗凝劑，作為凝血因子Ⅹa和Ⅱa的抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于房顫和預(yù)防腦卒中。這些藥物對(duì)任何血栓都可能有效，至少在腎病相關(guān)性血栓形成的抗凝治療中有抗凝作用〔23〕。與華法林相比，各期臨床試驗(yàn)均證實(shí)利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)不受年齡、性別、體重、藥物、食物影響，因此劑量可相對(duì)固定，無需密切監(jiān)測(cè)。但利伐沙班在NS的預(yù)防劑量和療程仍待進(jìn)一步研究，其有效性和安全性還待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。(4)其他有助于預(yù)防血栓形成的藥物，如他汀類藥物和抗血小板藥物。Paraskevas等〔24〕證實(shí)他汀類藥物可降NS患者靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志和美國腎病學(xué)期刊發(fā)表了關(guān)于阿司匹林可降低DVT風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)報(bào)道〔25〕，需注意，阿司匹林對(duì)NS抗凝作用效果缺乏研究數(shù)據(jù)。

3.3 另一個(gè)亟需臨床研究解決的問題是NS患者抗凝持續(xù)時(shí)間。一般認(rèn)為，NS緩解6個(gè)月血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低，實(shí)際上，如前文所分析的，正?；蚪咏５难獫{白蛋白水平發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)很小，且抗凝治療無效果。

綜上，臨床實(shí)踐對(duì)NS患者進(jìn)行全面的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是必要的，并要向患者及家屬交代存在血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，抗凝治療可以降低風(fēng)險(xiǎn)，但是目前無臨床研究數(shù)據(jù)明確抗凝效果。在治療方案的確定中，獲得患者及家屬的知情同意是關(guān)鍵。

4 小 結(jié)

總之，NS臨床過程中，血栓形成的臨床表現(xiàn)多種多樣，對(duì)血栓形成的管理影響頗大，因此防治策略的選擇必須根據(jù)病人的臨床狀況及病史實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

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〔2014-10-21修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

吉林大學(xué)研究生教學(xué)改革項(xiàng)目(J20120149)

楊立明(1967-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事慢性腎臟病的綜合防治研究。

高志華(1987-)，女，在讀碩士，主要從事慢性腎臟病的綜合防治研究。

R692.6

A

1005-9202(2015)12-3460-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.12.133