·綜述·

過氧化物酶增殖物激活受體δ對糖脂代謝的影響

陳寧園潘尚領

(廣西醫(yī)科大學病理生理學教研室，廣西南寧530021)

關(guān)鍵詞〔〕過氧化物酶增殖物激活受體δ；糖脂代謝

中圖分類號〔〕R363〔

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No.81360066)；廣西自然科學基金資助項目(No.2013GXNSFA019180)

通訊作者：潘尚領(1965-)，男，博士，教授，博士生導師，主要從事衰老與長壽遺傳學研究。

第一作者：陳寧園(1979-)，女，在讀博士，講師，主要從事衰老與長壽遺傳學研究。

過氧化物酶增殖物激活受體(PPARs)是核受體超家族的成員之一，發(fā)現(xiàn)于1990年，迄今為止已確定3個亞型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。其中PPARδ在糖脂代謝、轉(zhuǎn)運和胰島素敏感性方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。PPARδ的活化不僅可以減輕肥胖、改善胰島素抵抗(IR)，還可促進巨噬細胞膽固醇代謝，抑制炎癥介質(zhì)表達而減緩動脈粥樣硬化的進程。本文就PPARδ對糖脂代謝和老年相關(guān)性疾病的影響作一綜述。

1PPARδ概述

1.1PPARδ的分子結(jié)構(gòu)及其作用模式人類PPARδ基因含有441個氨基酸殘基，定位于人染色體6p21.1～21.2，長度約為35 kbp。含有6個功能結(jié)構(gòu)域：氨基端為轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)，特點為不依賴配體的細胞和組織特異性(A/B區(qū))；DNA結(jié)合區(qū)(C區(qū)，亦稱DBD區(qū))，主要作用為參與DNA序列的識別和部分二聚體的形成；羧基端是配體結(jié)合區(qū)(E/F區(qū)，亦稱LBD區(qū))，此區(qū)域與視黃酸X受體(RXR)結(jié)合形成異源二聚體，共同組成配體依賴性的轉(zhuǎn)錄抑制/激活功能區(qū);鉸鏈區(qū)(D區(qū))，可連接DNA結(jié)合區(qū)和配體結(jié)合區(qū)〔1〕。

PPARδ與RXR形成異源二聚體后，DBD區(qū)與靶基因啟動子區(qū)的特異反應元件(PPRE)結(jié)合，從而對靶基因的(PPRE)表達進行調(diào)節(jié)〔2〕。不同的核受體輔助因子可與之結(jié)合可發(fā)揮相應的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性作用。

1.2PPARδ的組織分布及其配體PPARδ分布廣泛，骨骼肌、心肌、脂肪、皮膚、胰島和子宮等組織中均有較高表達。因PPARs家族的一個共同特點是PPARs的LBD區(qū)域含有一個Y型配體結(jié)合區(qū)，使PPARs既可以和單鏈脂肪酸又能和多個支鏈脂肪酸結(jié)合，故PPARδ配體數(shù)量龐大，結(jié)構(gòu)類型豐富。PPARδ配體分為天然配體和合成配體，天然配體包括大多數(shù)不飽和脂肪酸、支鏈脂肪酸、氧化脂肪酸和硝基脂肪酸等〔3,4〕。人工合成的PPARδ激動劑GW501516、L-165041等則是PPARδ的選擇性配體。GW501516能改善伴有IR的肥胖恒河猴的血脂異常，而L-165041在體內(nèi)可升高嚙齒類動物血漿高密度脂蛋白(HDL)水平〔5〕。

2PPARδ對糖代謝及2型糖尿病(T2DM)的影響

2.1PPARδ激活可改善胰島素抵抗IR是指骨骼肌、脂肪、肝臟等胰島素作用的靶組織對胰島素的反應性和敏感性下降。由于PPARδ激動劑在不同肥胖小鼠模型中有減輕肥胖、改善糖耐量及降低IR的作用，由此其在維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用越來越受到重視。

有研究認為脂肪組織是人體最早產(chǎn)生IR的部位。PPARδ活化后可誘導PPARδ轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪組織中與脂肪酸氧化相關(guān)的基因表達并通過增加棕色脂肪組織中解耦聯(lián)蛋白的表達，增加能量的消耗。使白色脂肪組織作為底物供應的脂質(zhì)儲存減少，從而減輕肥胖，降低胰島素敏感組織的脂肪負荷，減輕IR〔6〕。PPARδ還可以減少血液循環(huán)中游離脂肪酸含量及內(nèi)臟脂肪含量,通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)增加胰島素介導的脂肪、肌肉等周圍組織對葡萄糖的攝取,外周IR得以減輕。

骨骼肌能量代謝旺盛，是胰島素作用的敏感組織。在代謝綜合征模型ob/ob小鼠中，PPARδ活化后可改善骨骼肌胰島素敏感性，其作用機制已證實與PPARδ激動劑增強骨骼肌氧化能力、增加脂肪酸分解代謝、膽固醇流出及能量消耗緊密相關(guān)。另有研究顯示，PPARδ基因敲除小鼠在給予高脂飲食后顯示出易于肥胖的傾向，而PPARδ基因過表達或被PPARδ人工激動劑GW501516激活的小鼠不易發(fā)生飲食誘發(fā)的肥胖且IR下降，骨骼肌中具有氧化代謝能力的I型肌纖維含量增多，小鼠長時間進行有氧運動的能力增強〔7〕。

肝臟亦為胰島素在體內(nèi)作用的重要靶器官，脂質(zhì)若在肝臟內(nèi)過度積聚則易產(chǎn)生IR。PPARδ人工激動劑GW501516應用于高脂飲食誘導的肥胖小鼠時可減少脂質(zhì)在肝內(nèi)的積聚,通過增強胰島素受體底物-2(IRS-2)相關(guān)的磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)活性,改變脂聯(lián)素、瘦素等脂肪組織分泌的激素水平,促進胰島素的信號轉(zhuǎn)導，使胰島素敏感性提高。此外，PPARδ活化后可通過增加糖酵解和激活磷酸戊糖途徑，在促進肝臟脂肪酸氧化的同時減少肝糖的輸出，增加糖的利用，改善IR〔8〕。

2.2PPARδ與T2DMT2DM是老年糖尿病的主要類型，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量，而IR是T2DM的顯著特征。對代謝綜合征模型ob/ob小鼠的后續(xù)研究表明，PPARδ激動劑在治療T2DM和代謝綜合征方面具有潛在價值。Chen等〔9〕報道，ob/ob小鼠使用PPARδ激動劑GW501516治療2 w后，體重增加減少，糖耐量改善，空腹血糖達到正常水平，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平升高，而餐后血糖、血清胰島素水平和總膽固醇(TC)/ HDL-C比值均顯著下降。Luquet等〔10〕認為通過3 w的游泳鍛煉,可以增加小鼠骨骼肌PPARδ mRNA和蛋白表達,直接參與肌肉重塑并減輕IR,胰島素敏感性提高后可使血糖降低。上述研究結(jié)果提示PPARδ活化或表達增加后可通過減輕肥胖，促進脂肪組織和骨骼肌的脂肪酸氧化等途徑，改善胰島素敏感性，達到治療T2DM的目的。

T2DM患者的胰島β細胞功能在疾病發(fā)展過程中常出現(xiàn)進行性下降，而PPARδ在胰腺β細胞的表達水平較高，其在胰島β細胞中通過激活脂肪酸的分解代謝，使β細胞免受代謝應激損傷〔11〕。T2DM模型db/db小鼠使用GW501516處理后，基礎血糖和胰島素水平均下降,提示 GW501516 可使有缺陷的胰島β細胞功能恢復，在提高胰島素敏感性中發(fā)揮有益作用。

3PPARδ對脂代謝及動脈粥樣硬化(AS)的影響

3.1PPARδ對各組織脂代謝的調(diào)控PPARs作為一類與脂肪酸代謝密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，扮演著調(diào)控脂類代謝的重要作用。PPARδ通過對各種脂類代謝旺盛組織(如脂肪、肝臟、骨骼肌、心肌等)的脂肪酸氧化相關(guān)基因表達調(diào)控，在前脂肪細胞分化，脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和利用中發(fā)揮重要作用，進行對脂肪酸氧化代謝有普遍的調(diào)節(jié)。

PPARδ在脂肪細胞中的表達量較低，但可通過上調(diào)棕色脂肪組織(BAT)中與脂肪酸氧化代謝及氧化磷酸化解耦聯(lián)相關(guān)的基因表達，使VP16-PPARδ轉(zhuǎn)基因小鼠不易發(fā)生飲食誘發(fā)的肥胖癥，減少脂肪細胞內(nèi)甘油三脂(TG)含量，降低血漿游離脂肪酸濃度〔12〕。Roberts等〔13〕將肥胖癥小鼠脂肪細胞中PPARδ基因敲除后，觀察到類似的脂肪組織減少現(xiàn)象。有研究顯示PPARδ可能還與前脂肪細胞的分化相關(guān)，PPARδ基因敲除小鼠的BAT和白色脂肪組織(WAT)呈現(xiàn)與體重相關(guān)的減少。

PPARδ在骨骼肌中的表達明顯高于其余兩種亞型，其作為脂肪酸代謝的誘導物已被大量研究證實。體內(nèi)實驗〔14〕顯示，骨骼肌特異性表達VP16-PPARδ的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，與線粒體呼吸作用及脂肪酸氧化代謝相關(guān)的蛋白或酶類在小鼠骨骼肌的表達量增加，肌纖維發(fā)生重構(gòu)，使骨骼肌中具有氧化代謝能力的I型肌纖維含量增多。體外實驗〔15〕也顯示合成的PPARδ激動劑可以促進骨骼肌細胞的氧化反應能力，促進I型肌纖維生成相關(guān)基因的表達。此外，在對小鼠進行耐力訓練之后，可見氧化型肌纖維含量和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)表達增加。上述研究表明，當骨骼肌中PPARδ活化后，可促進脂肪酸氧化及肌纖維重構(gòu)；有氧運動則可能是通過增加的AMPK表達，促進PPARδ的反式激活。

PPARδ亦是參與心肌脂肪酸氧化的重要調(diào)控因子。PPARδ基因敲除實驗或其激動劑刺激實驗均發(fā)現(xiàn)PPARδ在心肌細胞的脂肪酸氧化代謝中起到關(guān)鍵作用，可能與防止原發(fā)性心肌病有關(guān)〔16〕。PPARδ在小鼠心肌內(nèi)的表達降低，可引起心肌脂肪酸氧化代謝能力下降，心肌收縮力和心輸出量降低，最終導致心功能障礙，引發(fā)心肌肥厚以及充血性心力衰竭等〔17〕。此外，研究〔18〕顯示PPARδ的表達可以減少由于缺血再灌注損傷所引起的心肌細胞損傷，對心臟疾病中的炎癥因子有抑制作用〔19〕。因此，PPARδ不僅是一種重要的參與心肌細胞脂肪酸氧化的調(diào)控因子，同時還對心肌細胞有保護作用。

肝臟并非PPARδ分布最多的組織，卻是PPARδ作用的重要靶器官。PPARδ在肝臟中的主要功能缺乏特異性，主要作用是調(diào)節(jié)葡萄糖的利用和脂蛋白的代謝。使用人工合成的PPARδ激活劑GW501516治療肥胖恒河猴4 w后，發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白(LDL)和TG水平的下降以及HDL水平的上升均非常明顯；血清中與HDL相關(guān)的載脂蛋白(apoA)-Ⅰ、apoA-Ⅱ和apoA-Ⅲ水平也有所升高〔20〕。對PPARδ基因敲除的小鼠給予高脂飲食喂養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，小鼠血漿中的TG、極低密度脂蛋白(VLDL)水平明顯升高，肝臟中VLDL的含量增加，脂蛋白酯酶活性降低，進一步表明PPARδ可通過對血脂水平的調(diào)控影響肝臟的脂代謝功能。

3.2PPARδ與AS鑒于PPARδ對脂代謝的顯著影響，眾多研究都試圖探尋PPARδ激動劑在治療AS方面的重要作用。

AS是一種多因素參與并嚴重威脅老年人健康的慢性炎癥性疾病，其發(fā)病因素復雜，早期的病理機制是巨噬細胞內(nèi)膽固醇酯的過度積聚，進而形成泡沫細胞所致。PPARδ參與巨噬細胞膽固醇代謝，從而可對AS的形成發(fā)揮調(diào)控作用，但具體作用仍存在爭議。有研究〔21〕報道人單核細胞經(jīng)GW501516處理后可增加ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A1(ABCA1)的表達，使細胞內(nèi)膽固醇在apoA-I介導下外流增加，有利于維持細胞內(nèi)膽固醇的動態(tài)平衡。與此相反的是，Li等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，無論激活還是敲除PPARδ，細胞內(nèi)膽固醇的外流量并未發(fā)生改變。

此外，AS的發(fā)生還與血管炎癥反應關(guān)系密切，單核細胞趨化蛋白(MCP)-1等炎癥介質(zhì)可引發(fā)血管內(nèi)炎癥反應從而促進AS的發(fā)生發(fā)展。有研究〔23〕顯示PPARδ經(jīng)GW501516活化后，可降低炎癥介質(zhì)MCP-1、MCP-3和白細胞介素(IL)-1β的水平，進而抑制AS的發(fā)生，但對細胞內(nèi)膽固醇的累積和外輸出量沒有影響。Bojic等〔24〕用高脂飲食喂養(yǎng)敲除了低密度脂蛋白受體(LDLR)的小鼠，同時給予PPARδ激動劑GW501516，發(fā)現(xiàn)GW501516具有抗炎作用，8 w后處理組小鼠的AS病灶范圍減小。綜上可知，PPARδ可能在促進巨噬細胞膽固醇代謝和抑制炎癥介質(zhì)表達、改善AS的發(fā)生中起到一定作用，但目前尚無定論，有待進一步的研究。

4展望

綜上所述，因PPARδ在肝臟、骨骼肌和脂肪等代謝活躍部位表達廣泛，對糖脂代謝及能量耦聯(lián)發(fā)揮重要調(diào)控作用，故其將來可能成為治療老年相關(guān)性疾病如T2DM及AS等疾病的理想靶標。GW501516是葛蘭素史克公司發(fā)現(xiàn)的PPARδ特異選擇性激動劑，目前進展迅速，已進入Ⅱ期臨床試驗，具有重要的臨床應用價值。

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〔2014-09-12修回〕

(編輯郭菁/滕欣航)