張宗城 葉 樺 岑建寧 張艷玲 劉 麗 (廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510170)

晚期肺癌，尤其是老年患者，臨床主要采用創(chuàng)傷性較小的治療方法以盡量清除病灶，消除臨床癥狀，提高患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量。射頻消融術(shù)是通過射頻電流在腫瘤內(nèi)部產(chǎn)生熱量，將腫瘤細(xì)胞殺滅的療法，該療法具有微創(chuàng)，對(duì)正常組織損傷小的優(yōu)點(diǎn)，在肺癌、肝癌等多種實(shí)體瘤的治療中發(fā)揮了重要的作用〔1〕。冷凍消融術(shù)治療腫瘤的基本原理是:利用高壓氬氣在刀尖急速膨脹，可在1 min之內(nèi)將病變組織冷凍至－140℃，又可借高壓氦氣膨脹升溫，融化冰球，快凍慢融、反復(fù)凍融對(duì)組織的摧毀最為徹底〔2〕。吉非替尼為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究證實(shí)，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移以及血管的生成均有抑制作用〔3〕。本研究探討消融聯(lián)合化療和(或)分子靶向藥吉非替尼治療老年非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2009年1月到2012年12月期間我院收治的非小細(xì)胞肺癌老年患者64例，獲得患者的知情同意和醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)后，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各32例。所有患者UICC肺癌TNM分期均為Ⅲb、Ⅳ期或者為Ⅲa期但難以耐受手術(shù)或者拒絕接受手術(shù)治療，無吸煙史。觀察組，年齡60～82〔平均(68.17±11.28)〕歲，瘤體直徑2.6～6.8〔平均(3.97±1.42)〕cm，Karnofsky評(píng)分均≥60分，術(shù)前活組織檢查證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，病理類型為腺癌;對(duì)照組，年齡60～79〔平均(67.92±11.31)〕歲，瘤體直徑 2.4～6.6〔平均瘤體直徑為(3.83±1.37)〕cm，Karnofsky評(píng)分均≥70分，術(shù)前活組織檢查證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，病理類型為腺癌。兩組患者在年齡、瘤體直徑、Karnofsky評(píng)分、腫瘤病理類型上的對(duì)比，差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組患者具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制定的《非小細(xì)胞肺癌臨床指南》〔4〕中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，所有患者均經(jīng)過胸片、肺部CT或者磁共振檢查、肺部活組織檢查，確定診斷為非小細(xì)胞肺癌，病理類型為腺癌。同時(shí)排除合并心肝腎功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病、急性心腦血管事件、嚴(yán)重惡病質(zhì)、肺部感染性病灶的患者;排除對(duì)本研究所用藥物過敏的患者。

1.3 治療方案 兩組患者入院后均按照非小細(xì)胞肺癌的常規(guī)治療措施進(jìn)行干預(yù)。包括吸氧、監(jiān)測(cè)生命體征，化痰平喘、調(diào)整水電解質(zhì)和酸堿平衡、加強(qiáng)補(bǔ)液營養(yǎng)支持治療等。兩組患者均給予化療和(或)分子靶向藥吉非替尼口服，化療方案采用多西他賽、吉西他濱、培美曲塞±鉑類;化療間歇期口服吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20100014)，每日1次，每次0.25 g，持續(xù)服藥直到患者拒絕服藥或者病情惡化;或直接口服吉非替尼，劑量同上。觀察組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上，加用行射頻或冷凍消融治療。射頻消融治療采用美國RITA Medical Systems Inc.生產(chǎn)的RITA 1500射頻發(fā)射器，發(fā)射頻率為460 kHz，最大功率為250 W。射頻消融治療采用RITA StarBurst XL電極針，包含5個(gè)消融點(diǎn)，通過配套軟件治療的功率、阻抗以及消融點(diǎn)的溫度。治療的時(shí)間根據(jù)消融點(diǎn)溫度的上升情況而定。冷凍消融術(shù)采用以色列Galil冷凍消融系統(tǒng)，配1.47 mm冷凍穿刺探針;術(shù)前1 h給予口服鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳藥，射頻消融術(shù)開始前常規(guī)給予2 mg鹽酸嗎啡注射液靜脈注射，術(shù)中根據(jù)情況補(bǔ)充使用。腫瘤直徑超過5 cm，則給予更換消融電極位點(diǎn)，注意不同消融區(qū)域應(yīng)相互覆蓋，使消融區(qū)域完全覆蓋腫瘤并超過腫瘤邊緣0.5～1.0 cm以盡可能完全殺滅腫瘤組織。最后行針道消融后取出消融針。消融術(shù)后需常規(guī)給予應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防感染。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者治療前、治療后1個(gè)月、3個(gè)月均給予行胸部CT以了解病灶的變化情況，同時(shí)根據(jù)患者病灶大小的變化進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。療效的評(píng)價(jià)參照世界衛(wèi)生組織發(fā)布的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。經(jīng)過治療后，患者的病灶完全消失超過4 w為完全緩解(CR);患者的病灶縮小超過50%，且維持時(shí)間超過4 w為部分緩解(PR);患者的病灶增大超過25%，或者發(fā)現(xiàn)新的病灶為進(jìn)展(PD);患者的病灶變化介于PR和PD之間為穩(wěn)定(SD)。以CR和PR為有效。對(duì)比兩組治療3個(gè)月的有效率。采用腫瘤病人生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)〔5〕從食欲、精神、睡眠、日常生活和人際交往對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。量表評(píng)估總分為25分，評(píng)估結(jié)果＞15分為生活質(zhì)量良好，≤15分為生活質(zhì)量差，對(duì)比兩組患者治療1個(gè)月后的生存質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比 觀察組CR 7例，PR 15例，SD 7例，PD 3例，有效率為68.75%明顯高于對(duì)照組(CR 3例，PR 9例，SD 15例，PD 5例，有效率為37.50%，P ＜0.05)。

2.2 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)估對(duì)比 觀察組生活質(zhì)量良好比例(71.88%)明顯高于對(duì)照組(46.88%)(P＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組治療期間不良反應(yīng)有8例出現(xiàn)術(shù)后疼痛，3例發(fā)熱，9例腹瀉，15例皮疹;對(duì)照組有1例出現(xiàn)疼痛，0例發(fā)熱，10例腹瀉，18例皮疹。觀察組疼痛、發(fā)熱的發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，而兩組患者腹瀉和皮疹發(fā)生率的對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者治療期間不良反應(yīng)均較輕微，給予對(duì)癥處理后可逐漸緩解，未影響治療的進(jìn)行。

3 討論

肺癌為老年人群發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，由于本病早期無特異性的臨床癥狀，多數(shù)患者在肺癌的中晚期才獲得確診，失去了早期接受根治性切除術(shù)的機(jī)會(huì)。非小細(xì)胞肺癌為肺癌的主要類型，中晚期的非小細(xì)胞肺癌患者多腫瘤體積較大，在侵犯局部組織的同時(shí)多伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床治療上通過多種治療措施的綜合運(yùn)用以控制腫瘤的發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存時(shí)間〔6〕。化療、放療、射頻及冷凍消融等均是臨床常用的治療措施。對(duì)于老年非小細(xì)胞肺癌患者，由于其基礎(chǔ)條件較差，對(duì)醫(yī)源性創(chuàng)傷以及藥物的毒副作用耐受性較差。因此，在保證治療安全性的前提下，進(jìn)一步提高老年非小細(xì)胞肺癌臨床療效是臨床研究的重點(diǎn)。

在本研究中，觀察組增加采用射頻或冷凍消融術(shù)治療，射頻消融術(shù)為一種微創(chuàng)治療方法，通過射頻電流，使腫瘤內(nèi)部產(chǎn)生熱量，殺滅腫瘤細(xì)胞，準(zhǔn)確消除腫瘤病灶。射頻消融術(shù)對(duì)患者造成的損傷小，且療效確切，已經(jīng)成為臨床多種實(shí)體瘤的治療措施〔7〕。黃建釗等〔8〕的研究證實(shí)，射頻消融治療直徑＜5 cm的肝癌，可達(dá)到和手術(shù)切除相似的臨床療效。在本研究中，觀察組經(jīng)過治療后，其有效率為68.75%，這與范婷婷〔9〕的研究結(jié)果基本一致。冷凍消融采用高壓氬氣在針尖釋放快速制冷的原理，多刀組合可以達(dá)到手術(shù)切除的療效〔2〕。本文觀察組在實(shí)施射頻或冷凍消融的前后，給予化療和(或)靶向藥物吉非替尼口服治療。吉非替尼為表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑，通過選擇性抑制酪氨酸激酶的活性以及降低表皮生長因子受體的磷酸化，阻斷腫瘤血管的生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡〔10〕。臨床研究證實(shí)，吉非替尼對(duì)于亞洲、不吸煙的女性，且肺癌的病理類型為腺癌的患者，具有更顯著的臨床療效〔11〕。顧愛琴等〔12〕采用吉非替尼單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果證實(shí)，其疾病控制率達(dá)到77%，且女性、非吸煙、腺癌患者的療效更優(yōu)。因此，本研究也以此類人群為納入研究。本文結(jié)果說明射頻和冷凍消融聯(lián)合化療和(或)吉非替尼對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌的臨床療效更為顯著，且患者治療后的生活質(zhì)量得到了更為顯著的改善。這主要是通過消融和化療和(或)吉非替尼的聯(lián)合治療，更加有效地抑制了肺癌的發(fā)展，減輕了疾病給患者帶來的痛苦。在不良反應(yīng)方面，觀察組疼痛和發(fā)熱的比例顯著高于對(duì)照組。這主要和觀察組患者采用消融治療后局部壞死組織吸收有關(guān)。然而由于臨床癥狀均輕微，且經(jīng)過對(duì)癥處理后均可獲得緩解，并不影響臨床治療的進(jìn)行，因此，消融聯(lián)合化療和(或)吉非替尼在老年非小細(xì)胞肺癌的治療中具有良好的安全性。

另外，本研究中還有部分為口服吉非替尼后病情進(jìn)展的病人，吉非替尼耐藥可分為緩慢進(jìn)展、快速進(jìn)展及局部進(jìn)展3種類型〔13〕，對(duì)局部進(jìn)展者可采用繼續(xù)吉非替尼加局部治療的方法，包括各種消融治療和放療〔14〕。這與本研究不謀而合。雖然本研究前期未檢測(cè)EGFR突變狀態(tài)，但腺癌高達(dá)60%突變可能為吉非替尼療效作了很好的保證。

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