郭 毅 李慧穎 王 磊

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院結(jié)直腸外科，吉林 長春 130021)

結(jié)腸癌早期臨床癥狀隱匿，且缺乏早期診斷靶標(biāo)，就診時(shí)已多為晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會，因此化學(xué)藥物治療在結(jié)腸癌的臨床治療中占有重要地位。目前應(yīng)用于結(jié)腸癌的一線化療藥物主要為氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康等〔1，2〕。腫瘤細(xì)胞對化學(xué)藥物的耐藥現(xiàn)象普遍存在于結(jié)腸癌的化療過程中，嚴(yán)重制約著這些化療藥物的臨床療效〔3〕。天然生物堿單體具有抗炎、抗氧化、解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性〔4〕。天然化合物與傳統(tǒng)化療藥物相比具有毒副作用小、緩解腫瘤患者疼痛等獨(dú)特優(yōu)勢，因此現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌的治療方案中。研究發(fā)現(xiàn)生物堿單體對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制主要涉及抑制微管蛋白活性，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，改變腫瘤細(xì)胞膜特性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等多種途徑實(shí)現(xiàn)。本文將近年來報(bào)道的生物堿單體在結(jié)腸癌領(lǐng)域中的研究進(jìn)展按其結(jié)構(gòu)分類進(jìn)行綜述。

1 吡啶類生物堿

吡啶類生物堿由吡啶和哌啶衍生而成，又被分為簡單吡啶類和雙稠哌啶類。其中簡單吡啶類生物堿包括煙堿、檳榔堿、胡椒堿等，其中以胡椒堿在結(jié)腸癌領(lǐng)域中的研究報(bào)道最多。胡椒堿是胡椒中重要的活性成分，經(jīng)人體攝食后不僅促進(jìn)胰酶的分泌，增強(qiáng)胃腸消化功能，兼具抗炎、止痛、退熱、抗氧化等多種藥理活性。最近在結(jié)腸癌相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)將胡椒堿作用于結(jié)腸癌細(xì)胞株(HT-29)細(xì)胞，可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，其抗癌機(jī)制涉及由cyclin D1/D3，CDK4/6及P21、P27介導(dǎo)的細(xì)胞周期G1期阻滯。此外，胡椒堿可以通過上調(diào)活性氧(ROS)生成，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急相關(guān)蛋白，阻斷蛋白激酶(AKT)的磷酸化及c-Jun氨基瑞激酶(JNK)、絲裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)的激活，最終誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生caspase介導(dǎo)的線粒體凋亡〔5〕。

雙稠哌啶類生物堿包括苦參堿、金雀花堿等，以喹諾里西啶基本母核為主要特征。吡啶類生物堿的抗癌活性以苦參堿為代表，現(xiàn)已得到了廣泛認(rèn)可。苦參堿是一類廣泛存在于豆科植物苦參的雙稠哌啶類生物堿，是目前在腫瘤領(lǐng)域中研究最多的生物堿之一。在HT-29細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中人們發(fā)現(xiàn)苦參堿特異性抑制環(huán)氧化酶2(COX-2)mRNA及蛋白表達(dá)量，從而并阻斷前列環(huán)素2(PGE2)的表達(dá)，從而削弱結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力〔6〕。在該過程中，苦參堿介導(dǎo)HT-29細(xì)胞和結(jié)腸腺癌細(xì)胞株(SW620)細(xì)胞發(fā)生G0/G1細(xì)胞周期阻滯，并下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2，激活Bax，促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放，最終觸發(fā)由caspase介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑〔6～8〕。近年來隨著苦參堿抗癌活性研究的不斷深入，人們還發(fā)現(xiàn)苦參堿可以下調(diào)結(jié)腸癌SW1116細(xì)胞(hTERT)的表達(dá)，減弱端粒酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖〔9〕。此外，另有文獻(xiàn)報(bào)道苦參堿對結(jié)腸癌Lovo細(xì)胞的抗癌作用涉及AKT/PI3K信號通路。在Lovo細(xì)胞中苦參堿可以通過AKT信號通路的持續(xù)激活，抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白cyclinD1的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)P21和P27蛋白，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，并下調(diào)Bcl-2/Bax比例，激活金屬基識蛋白酶9(caspase-9)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡〔10〕。

2 異喹啉類生物堿

異喹啉類生物堿來源于苯丙氨酸和酪氨酸，具有異喹啉和四氫異喹啉基本母核，又分為包括薩蘇林在內(nèi)簡單異喹啉，以罌粟堿、去甲烏藥酸及蝙蝠葛堿為例的芐基異喹啉和以延胡索乙素、小檗堿為代表的原小檗堿類生物堿等。其中芐基異喹啉類生物堿蝙蝠葛堿為防己科植物蝙蝠葛根莖中提取的芐基四氫異喹啉類生物堿，具有抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理學(xué)活性。最近報(bào)道蝙蝠葛堿可以通過抑制細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的激活，下調(diào) NF-κB 下游基因 cyclinD1，COX2，c-Myc，survivin，Bcl-2，X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)等細(xì)胞周期和凋亡相關(guān)因子的表達(dá)水平，削弱結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖能力。同時(shí)，蝙蝠葛堿還可以通過下調(diào)MMP-9及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等蛋白的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞得侵襲能力和血管生成，其在結(jié)腸癌細(xì)胞中的抗癌活性在體內(nèi)水平也得到了驗(yàn)證〔11〕。

原小檗堿類生物堿代表藥物小檗堿也是目前結(jié)腸癌領(lǐng)域中研究最多的天然生物堿單體之一〔12〕。小檗堿又名黃連素，是中草藥黃連的主要活性成分，具有抗炎以及調(diào)節(jié)血糖等活性〔13〕。在結(jié)腸癌細(xì)胞系(SW480)中，小檗堿通過上調(diào)P21的表達(dá)，介導(dǎo)G2/M期阻滯，并引起細(xì)胞色素C的釋放，調(diào)控Bcl-2家族蛋白，從而導(dǎo)致多聚腺苷酸二磷酸核糖基(PARP)介導(dǎo)的線粒體凋亡。同時(shí)，小檗堿可以抑制caspase-8介導(dǎo)的血管生成〔14〕。此外，小檗堿的抗癌活性在多種結(jié)腸癌細(xì)胞系中得到證實(shí)，但對不同的細(xì)胞系其發(fā)揮抗癌作用的分子機(jī)制卻略有不同。例如在細(xì)胞系(HCT116)中其抗癌活性主要依賴對β-catenin的降解作用從而阻斷 Wnt/β-catenin信號通路的異常激活〔15〕，而在SW620細(xì)胞中其抗癌活性則主要依賴對JNK/p38 pathway信號通路的抑制作用。此外在HT-29細(xì)胞系以及動物模型中小檗堿可以顯著抑制COX-2的mRNA及蛋白表達(dá)水平，藉此發(fā)揮對腫瘤的殺傷作用〔16，17〕。此外最近的研究也發(fā)現(xiàn)小檗堿對腫瘤細(xì)胞的mTOR/NF-κB以及EGFR信號通路亦具有重要的調(diào)控作用〔18，19〕。

喜樹堿及其衍生物10-羥喜樹堿是重要的抗腫瘤喹啉類生物堿之一。喜樹堿最初由Wall等首次從珙桐科植物喜樹中提取分離，對人類不同惡性腫瘤具有廣譜的抗癌活性。在結(jié)腸癌領(lǐng)域的研究中發(fā)現(xiàn)喜樹堿可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞SW480和HCT116細(xì)胞的異常增殖，其抗癌活性主要通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I得以發(fā)揮作用。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶在細(xì)胞中對DNA復(fù)制、修復(fù)及轉(zhuǎn)錄等生理活動起著重要作用，尤其在腫瘤細(xì)胞中過度激活，與其增殖、侵襲等惡性行為密切相關(guān)。因此DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I編碼基因的錯(cuò)義突變往往與腫瘤對喜樹堿的耐藥機(jī)制密切相關(guān)〔20〕。喜樹堿類生物堿通過與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I結(jié)合，破壞DNA的拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)，阻斷DNA復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞的惡性增殖。此外最近的文獻(xiàn)報(bào)道喜樹堿可以特異性抑制ERK蛋白的持續(xù)激活，從而抑制HCT116細(xì)胞增殖，此作用并不依賴P38及JNK的活性〔21〕。此外人們對不同細(xì)胞系對喜樹堿的敏感性比較發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞對喜樹堿的敏感性與JAK2蛋白的活性密切相關(guān)〔22〕。

3 吲哚類生物堿

吲哚類生物堿又分為簡單吲哚類、單萜吲哚類、色胺吲哚類以及雙吲哚類等。其中色胺吲哚類生物堿代表藥物吳茱萸堿為植物吳茱萸中提取分離的活性生物堿成分，具有抗氧化、抗炎及抗癌等藥理活性。在最近的研究中人們將吳茱萸堿作用于人源結(jié)腸癌細(xì)胞株(COLO-205)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞阻滯于G2/M期，同時(shí)上調(diào)Bax、P53等促凋亡因子的表達(dá)，觸發(fā)細(xì)胞線粒體凋亡途徑，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖〔23〕。Zhang等〔24〕將吳茱萸堿作用于人結(jié)腸癌 lovo細(xì)胞，在體內(nèi)外水平觀察其對腫瘤細(xì)胞生長的作用發(fā)現(xiàn)，吳茱萸堿可以顯著抑制lovo細(xì)胞生長，并誘導(dǎo)lovo細(xì)胞阻滯于S期及凋亡。吳茱萸堿對腫瘤細(xì)胞的抑制作用通過荷瘤裸鼠腫瘤試驗(yàn)在體內(nèi)水平得到驗(yàn)證。

雙吲哚類生物堿長春堿是一類由夾竹桃科植物長春花中分離得到的生物堿，因其顯著的抗癌作用現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌的臨床治療中。迄今人們對長春堿及其多種衍生物的抗癌機(jī)制已經(jīng)有了較深的了解。長春堿的抗癌機(jī)制主要通過與腫瘤細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，阻滯微管延長，導(dǎo)致紡錘體形成受阻，從而抑制細(xì)胞有絲分裂，使細(xì)胞阻滯于分裂中期;同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生線粒體凋亡，抑制新生血管的形成。在結(jié)腸癌體外實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)長春堿對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用依賴Bax蛋白的激活，以及Bcl-xL蛋白的聚合作用。而腫瘤細(xì)胞對長春堿的敏感性與細(xì)胞內(nèi)c-myc蛋白表達(dá)水平密切相關(guān)。在最近的實(shí)驗(yàn)研究中人們還發(fā)現(xiàn)長春堿與其他抗腫瘤藥物具有協(xié)同作用。例如，抗腫瘤單體黃芪皂甙(AST)與長春堿聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，并抑制結(jié)腸癌Lovo細(xì)胞中血管生成因子與腫瘤轉(zhuǎn)移蛋白的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。同時(shí)研究者在體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)AST和長春堿的聯(lián)合應(yīng)用可以減弱長春堿對血液系統(tǒng)的抑制作用〔25〕。此外在結(jié)腸癌細(xì)胞株(LS174T)細(xì)胞中，長春堿與自噬誘導(dǎo)因子nanoliposomal C6-ceramide的聯(lián)合應(yīng)用不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，而且通過P62非依賴途徑抑制腫瘤細(xì)胞自噬小體的成熟從而阻斷腫瘤細(xì)胞自噬過程〔26〕。

此外二萜類生物堿紫杉醇最早由Wani從短葉紅豆杉中分離提取，具有獨(dú)特的二萜類復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)。紫杉醇的抗癌活性主要是通過靶向結(jié)合微管蛋白特異性位點(diǎn)，抑制微管解聚成亞單位，干擾微管蛋白在細(xì)胞有絲分裂中發(fā)揮功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。但腫瘤耐藥機(jī)制和毒副作用是現(xiàn)階段制約著紫杉醇臨床應(yīng)用價(jià)值的桎梏。因此最近的研究集中在如何逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥和減少紫杉醇毒副作用等方面。有研究發(fā)現(xiàn)在SW480及細(xì)胞系(DLD-1)中應(yīng)用MAPK/ERK(MEK)抑制劑PD98059阻斷MAPK信號通路的持續(xù)激活可以顯著增強(qiáng)紫杉醇介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，表明MAPK信號通路在紫杉醇誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用〔27〕。該結(jié)果在應(yīng)用siRNA方法特異性抑制MAPK信號通路的試驗(yàn)中也得到了驗(yàn)證。此外另有研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞HT29-D4中紫杉醇、多西他賽以及長春堿等抗微管蛋白藥物對腫瘤的殺傷作用是通過激活 caspase-8來實(shí)現(xiàn)的，而非依賴CD95/CD95-L途徑〔28〕。結(jié)腸癌細(xì)胞對紫杉醇的耐藥機(jī)制涉及多重因素，其中MDR-1、Bcl-2、Bax等蛋白與紫杉醇耐藥機(jī)制密切相關(guān)〔29〕。除此之外，最近研究報(bào)道在P53突變的結(jié)腸癌HT-29和HCT-15細(xì)胞中miR-22的過表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對紫杉醇的耐藥機(jī)制，而在P53野生型的HCT-116細(xì)胞中miR-22并不能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對紫杉醇的耐藥。進(jìn)一步深入研究中人們發(fā)現(xiàn)miRNA-22逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對紫杉醇耐藥機(jī)制主要通過抑制Akt在Ser473位點(diǎn)的磷酸化和人黏連蛋白(MTDH)的表達(dá)水平，繼而上調(diào)Bax和caspase-3而實(shí)現(xiàn)的〔30〕。

4 嗎啡烷類

嗎啡烷類生物堿包括嗎啡、可待因等。嗎啡因其顯著的鎮(zhèn)痛作用目前廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌患者術(shù)后疼痛的緩解。最近研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌HCT細(xì)胞中嗎啡可以通過抑制細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)，血管細(xì)胞間黏附因子(VCAM-1)以及E-selectin等腫瘤黏附因子削弱細(xì)菌脂多糖介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞惡性行為。在結(jié)腸癌26-L5細(xì)胞中嗎啡對腫瘤細(xì)胞的黏附能力具有顯著的抑制作用。將嗎啡拮抗劑納洛酮作用于該腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)納洛酮可以抵消嗎啡對腫瘤細(xì)胞黏附能力的作用，但對嗎啡抑制腫瘤細(xì)胞MMP蛋白的作用無明顯影響〔31〕。

5 有機(jī)胺類生物堿

有機(jī)胺類生物堿單體是氮原子不在環(huán)內(nèi)的一類化合物，主要包括麻黃堿、秋水仙堿。近年來，有機(jī)胺類生物堿在腫瘤中的研究并不多見。

6 莨菪烷類生物堿

莨菪烷類生物堿通常由莨菪烷環(huán)和有機(jī)酸縮合成酯，代表生物堿單體有莨菪堿、古柯堿等。此類生物堿在腫瘤領(lǐng)域中的研究鮮見報(bào)道。

7 其他生物堿

除上述的幾大類生物堿單體以外，亦有其他文獻(xiàn)報(bào)道多種生物堿單體的抗癌活性。例如，青藤堿可以在多藥耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞MDR-Caco-2中，通過下調(diào)MDR-1及COX-2基因的表達(dá)，抑制NF-κB信號通路，從而逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌細(xì)胞對化療藥物多柔比星的耐藥機(jī)制〔32〕。

8 結(jié)語

生物堿作為其中重要的一類天然抗腫瘤單體，一直以來受到廣泛關(guān)注。自1960年第1個(gè)植物來源的抗癌生物堿單體長春堿在美國上市以來，越來越多的生物堿單體成分被分離提取，其顯著的抗癌活性亦得到廣泛認(rèn)可。多年來人們運(yùn)用腫瘤藥理學(xué)技術(shù)和方法不斷探索這些生物堿發(fā)揮抗癌活性的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)天然生物堿單體對腫瘤細(xì)胞的抑制作用主要通過抑制微管蛋白聚合，抗微管解聚，抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯以及觸發(fā)線粒體凋亡等多種不同機(jī)制實(shí)現(xiàn)。然而腫瘤發(fā)生發(fā)展是由多種因素、多階段復(fù)雜的生物學(xué)過程，其惡性表型涉及細(xì)胞內(nèi)多種分子的異常表達(dá)或功能缺失，因此只有在分子水平不斷深入研究抗癌生物堿單體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的具體分子機(jī)制，才能為其在結(jié)腸癌臨床治療中的廣泛應(yīng)用提供可靠的理論依據(jù)。不可否認(rèn)，由于豐富的中草藥學(xué)資源，我國在生物堿單體分離提純方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，但對其進(jìn)行深入的機(jī)制探索并轉(zhuǎn)化為新藥開發(fā)等方面與國外先進(jìn)的技術(shù)水平尚有一定差距。因此全面系統(tǒng)的探討生物堿單體殺傷腫瘤細(xì)胞的具體分子機(jī)制，找到這些藥物發(fā)揮作用的靶分子和信號通路，藉此設(shè)計(jì)出特異性治療方案，有望為生物堿單體在結(jié)腸癌臨床治療中的應(yīng)用和普及奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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