隋希喆 于紅玖 呂 田 楊明暉 (大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院干部綜合科，遼寧 大連 116011)

精氨酸加壓素(AVP)主要生理作用為抗利尿、縮血管、加強(qiáng)記憶、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)體溫及調(diào)節(jié)子宮肌層收縮等〔1～4〕。人體內(nèi)能與AVP結(jié)合的受體分別有V1a、V1b和V2，AVP通過(guò)與其對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合而發(fā)揮不同的生物學(xué)作用:①AVP通過(guò)作用于血管平滑肌上的V1a受體引外周血管收縮;②通過(guò)作用于腦垂體前葉的V1b受體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌;③通過(guò)作用于腎集合管的V2受體起到抗利尿作用〔5～7〕。AVP水平反映機(jī)體急性生理壓力，是許多危重疾病發(fā)生的預(yù)警因子，對(duì)患者的病情、預(yù)后評(píng)估有一定的作用〔8〕。由于AVP分子半衰期短、在體外不穩(wěn)定、易與血小板大量黏附而被清除，體外檢測(cè)復(fù)雜，限制了其臨床應(yīng)用，而和肽素的發(fā)現(xiàn)解決了這一難題〔9，10〕。和肽素作為后葉加壓素原C末端片段，在體內(nèi)與AVP同源等量分泌，與AVP相比其性狀穩(wěn)定、不受血小板影響、方便檢測(cè)，故可作為替代AVP的生物學(xué)標(biāo)記物〔11，12〕。近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)和肽素在心血管疾病的鑒別診斷和預(yù)后等方面有一定價(jià)值。

1 和肽素的測(cè)定及正常值

血漿或血清和肽素在體外室溫下至少可穩(wěn)定存在7 d。溫度為4℃的情況下，在含有乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素、枸櫞酸的血漿中可穩(wěn)定存在14 d，在-80℃的溫度中則可以保存80 d〔13〕。此外，只需要50 μl的血漿就可以通過(guò)放射免疫測(cè)定法迅速檢測(cè)。Morgenthaler等〔14〕采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)359名健康人群和肽素水平進(jìn)行檢測(cè)，均值為 4.2 pmol/L(1～13.8 pmol/L，95%可信區(qū)間在 4 ～4.4 pmol/L)。2008年國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)放射免疫分析法測(cè)定健康人群和肽素的平均值為11.06 pmol/L(3.71 ～ 22.00 pmol/L)〔15〕。

2 和肽素在心血管疾病中的臨床應(yīng)用

2.1和肽素與急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)ACS包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)，STEMI和NSTEMI統(tǒng)稱為急性心肌梗死(AMI)。AMI嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)致死性心律失常、休克、心臟破裂、乳頭肌功能失調(diào)、室壁瘤等并發(fā)癥，?？晌＜吧?。目前ACS主要依據(jù)病史、心電圖及連續(xù)監(jiān)測(cè)心肌標(biāo)志物做出初步診斷。而心肌肌鈣蛋白(cTn)是目前臨床應(yīng)用最普遍的判斷心肌損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，分為T(mén)nI和TnT兩個(gè)心肌亞型，但通常在癥狀出現(xiàn)4～6 h后開(kāi)始在血漿中可測(cè)得，影響了早期診斷的價(jià)值。近兩年高敏肌鈣蛋白(hs-cTn)的問(wèn)世提高了傳統(tǒng)cTn敏感性及特異性的不足，可以較cTn更早地做出心肌損傷、壞死的正確診斷，降低NSTEMI的誤診率和漏診率，但仍有一定的局限性。最近越來(lái)越多的研究〔16～18〕表明，和肽素在AMI早期便開(kāi)始升高，比cTn升高更早，和肽素與cTn結(jié)合可以提高AMI陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，有利于疾病的早期診斷。

Lipinski等〔19〕隨機(jī)抽取了14項(xiàng)調(diào)查內(nèi)的平均年齡是62歲的9 244例患者的資料，研究發(fā)現(xiàn)AMI患者比非AMI患者有更高的和肽素水平，二者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但單獨(dú)應(yīng)用和肽素診斷AMI價(jià)值并不確切。此外，不論是和肽素與傳統(tǒng)cTn結(jié)合，還是與hs-cTn結(jié)合，對(duì)疾病診斷的敏感性、陰性預(yù)測(cè)值還是陰性率均有明顯改善，但根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)分析，和肽素與傳統(tǒng)cTn結(jié)合對(duì)于AMI的診斷要優(yōu)于與hs-Tn的結(jié)合。研究還發(fā)現(xiàn)隨著和肽素濃度增加，死亡率也隨之提高，認(rèn)為和肽素可以識(shí)別患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Keller等〔20〕對(duì)1 386例疑似ACS患者(其中299例為AMI)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)和肽素在AMI發(fā)生后即上升到頂峰，0～3 h內(nèi)變化幅度最大，而聯(lián)用和肽素和TnI對(duì)于AMI的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值最高。此外，包括1 967例胸痛患者的多中心大型臨床觀察性試驗(yàn)〔21〕，即和肽素有助于急性心肌梗死患者的早期發(fā)現(xiàn)(CHOPIN)研究證實(shí):二者聯(lián)合檢測(cè)在提高AMI陰性預(yù)測(cè)值的同時(shí)，明顯縮短了診斷的時(shí)間(1.8～3 h)，表明同時(shí)測(cè)定和肽素及TnI可有助于排除非AMI患者，為患者的救治爭(zhēng)取更多的時(shí)間，降低病死率，并節(jié)省了人力、物力及財(cái)力。與STEMI相比，由于NSTEMI心電圖表現(xiàn)的特殊性，更容易出現(xiàn)漏診，造成嚴(yán)重的后果。Charpentier等〔22〕通過(guò)研究641例胸痛患者，發(fā)現(xiàn)將TnI和和肽素結(jié)合有助于提高NSTEMI診斷的正確率。而另一項(xiàng)研究將全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)(GRACE)分?jǐn)?shù)低(＜108)、Hs-TnT(＜14 ng/L)及和肽素(＜14 pmol/L)作為排除非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果測(cè)得三者相結(jié)合陰性預(yù)測(cè)值為99%，表明上述方法可以更有效排除NSTE-ACS〔23〕。

湯蓓等〔24〕分析研究血漿和肽素濃度對(duì)其住院期間主要不良心臟事件(MACE)的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)和肽素和TnI是STEMI患者住院期間MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)ROC AUC分析顯示二者濃度對(duì)STEMI患者住院期間發(fā)生的MACE均有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值，血漿和肽素濃度ROC AUC顯著大于TnI，故檢測(cè)該指標(biāo)有助于臨床早期預(yù)測(cè)住院期間發(fā)生MACE的機(jī)會(huì)。閆小菊等〔25〕對(duì)97例 AMI患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，同樣發(fā)現(xiàn)發(fā)生MACE患者和肽素水平比未發(fā)生MACE者明顯升高，而第3天血漿和肽素水平是預(yù)測(cè)AMI患者近期預(yù)后的有效指標(biāo)之一，因此認(rèn)為和肽素水平持續(xù)升高可以提示AMI患者預(yù)后不佳及MACE發(fā)生可能性的增加，對(duì)AMI患者預(yù)后價(jià)值的預(yù)測(cè)有一定意義。

近期有大量研究表明和肽素可以反映冠脈病變嚴(yán)重程度，王曉菲等〔26〕對(duì)疑似AMI的110例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):3支病變血漿和肽素水平明顯高于單、雙病變，但單、雙支病變組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故考慮血清和肽素水平與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)，和肽素升高程度可反映冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重。此外郭艷等〔27〕對(duì)84名AMI患者研究得出下結(jié)論:①AMI患者和肽素在發(fā)病4 h開(kāi)始升高，6 h后逐漸下降，明顯早于TnI的升高時(shí)間;②主干病變的和肽素水平高于三支、雙支、單支病變者，三支、雙支病變者高于單支病變，而三支與雙支病變之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，相反TnI對(duì)于左主干、三支、雙支、單支病變間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，和肽素水平可反映冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，可作為冠狀動(dòng)脈病變?cè)\斷的輔助指標(biāo)之一。也有研究發(fā)現(xiàn)癥狀出現(xiàn)2 d時(shí)的和肽素水平可以判斷心肌梗死面積大小，并且與AMI發(fā)生4個(gè)月時(shí)的心功能有關(guān)，可以用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況〔28〕。

曾有學(xué)者提出了和肽素可以作為區(qū)分應(yīng)激性心肌病(TTC)和AMI無(wú)創(chuàng)性的生化指標(biāo)。但經(jīng)過(guò)Burgdorf等〔29〕試驗(yàn)否定了這一假說(shuō)，表明冠狀動(dòng)脈造影，仍然是區(qū)別二者絕對(duì)必需的檢查。而和肽素在AMI早期診斷價(jià)值上仍存在一定爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2和肽素在心力衰竭(HF)中的作用 目前臨床上HF的診斷多依靠B型利鈉肽原(BNP)、N末端 B型利鈉肽原(NT-proBNP)及心臟彩超等輔助檢查手段，但對(duì)于早期、無(wú)癥狀、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正?；颊?，單一檢測(cè)不能完全正確評(píng)價(jià)心功能情況，往往會(huì)發(fā)生誤診、漏診。最近有很多研究表明AVP與HF的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，機(jī)制如下:①激活血管平滑肌細(xì)胞V1R受體，引起外周動(dòng)脈收縮，使心臟后負(fù)荷增加;②激活心肌細(xì)胞V1R受體，上調(diào)心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)引起心肌肥厚，從而加速心室重構(gòu);③激活冠狀動(dòng)脈V1R受體，刺激冠狀動(dòng)脈血管收縮，導(dǎo)致心肌缺血，進(jìn)一步加重HF;④激活腎臟V2R受體，導(dǎo)致水潴留，增加左心前負(fù)荷并引起低鈉血癥。另外，由于AVP的釋放受心房牽張力的調(diào)控，HF時(shí)心房牽張受體的敏感性下降，使AVP的釋放不能受到相應(yīng)的調(diào)控，從而使血漿AVP濃度升高〔30〕。閆青葉等〔31〕對(duì)108例慢性 HF(CHF)患者進(jìn)行和肽素測(cè)定，結(jié)果顯示CHF患者血漿和肽素、NT-proBNP濃度顯著高于健康人，CHF患者心功能Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)組和肽素水平顯著高于Ⅰ+Ⅱ級(jí)組，且CHF患者血漿和肽素濃度在不同LVEF組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并隨LVEF的降低而增加。和肽素濃度分別與肌酐、NT-proBNP呈顯著正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明檢血漿和肽素水平變化對(duì)HF病人診斷及病情嚴(yán)重程度評(píng)估具有一定的臨床意義。

有資料表明HF患者血漿和肽素水平的升高是判斷重度HF預(yù)后的理想指標(biāo)，預(yù)測(cè)死亡的價(jià)值優(yōu)于 BNP。Neuhold等〔32〕對(duì)786例HF患者(心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅳ)進(jìn)行和肽素和NT-proBNP測(cè)定，發(fā)現(xiàn)隨著心功能等級(jí)的增加，和肽素與BNP濃度逐漸增加，并得出和肽素水平是紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)Ⅱ～Ⅲ級(jí)病死率的唯一有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。Alehagen等〔33〕對(duì)470例社區(qū)有HF癥狀的老年人進(jìn)行13年的隨訪，以死亡為終點(diǎn)，結(jié)果顯示血漿和肽素和NT-proBNP的升高與終末事件風(fēng)險(xiǎn)的增加均密切相關(guān)，而NT-proBNP聯(lián)合和肽素與心血管死因的相關(guān)性更加明顯，與趙玉清等〔34〕及Miller等〔35〕的研究結(jié)果一致。

多項(xiàng)研究〔36，37〕表明，聯(lián)合檢測(cè)和肽素及 hs-TnT、NT-proB-NP水平能更準(zhǔn)確地對(duì)HF這些患者的病情嚴(yán)重程度、危險(xiǎn)分層及預(yù)后都有很好的臨床價(jià)值。但也有專家認(rèn)為在診斷或未診斷冠心病的老年男性患者中，NT-proBNP較和肽素更能作為HF發(fā)生的危險(xiǎn)因素分層預(yù)測(cè)指標(biāo)〔38〕。

2.3和肽素和青少年原發(fā)性高血壓的關(guān)系 近期Littlejohn等〔39〕發(fā)表了有關(guān)AVP對(duì)高血壓機(jī)制的有一定影響，認(rèn)為AVP是影響血壓最重要的血管活性物質(zhì)之一，通過(guò)作用于AVP的V1R和(或)V2R受體起到調(diào)節(jié)體液分泌及血管緊張度而發(fā)揮作用。為了評(píng)估血清和肽素在青少年原發(fā)性高血壓的作用，Tenderenda-Banasiuk等〔40〕研究84例11～18歲青少年兒童，得出以下結(jié)論:①高血壓組血清和肽素水平高于健康兒童，和肽素水平與24 h收縮壓和舒張壓的標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分及夜間血壓負(fù)荷呈正相關(guān)，而健康人群中的白大衣性高血壓，和肽素水平也有可能高于正常;②分析高血壓組和對(duì)照組的和肽素水平，發(fā)現(xiàn)和肽素在性別分布上存在顯著差異，男性患者和肽素水平明顯高于女性患者;③血漿和肽素水平與尿酸水平、蛋白尿、甘油三酯、體重指數(shù)(BMI)等代謝綜合征指標(biāo)呈正比。說(shuō)明和肽素不僅與血壓水平有關(guān)，而且代謝綜合征的指標(biāo)有關(guān)，有望成為預(yù)測(cè)青少年高血壓和代謝綜合征的生物學(xué)標(biāo)志物。

2.4和肽素在肺動(dòng)脈高壓(PAH)上的應(yīng)用 Nickel等〔41〕回顧性研究92例首次診斷為PAH的患者，得出以下結(jié)論:PAH患者比右心室血流動(dòng)力學(xué)正?；颊叩难獫{和肽素明顯升高，且基礎(chǔ)和肽素水平與NYHA分級(jí)、6 min步行距離、NT-proBNP、肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率相關(guān)。PAH患者開(kāi)始治療后的和肽素水平較前下降，和肽素水平與生存時(shí)間相關(guān)，是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。該研究表明和肽素可能會(huì)成為提示PAH預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.5和肽素與主動(dòng)脈瓣狹窄(AS)目前有大量研究表明在AS患者體內(nèi)NT-proBNP濃度升高，而Mizia-Stec等〔42〕發(fā)現(xiàn)在AS患者體內(nèi)血漿和肽素濃度也有一定程度的升高，機(jī)制可能是由于左心室收縮壓增加和收縮期射血時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致冠脈動(dòng)脈血流量減少所致。該研究觀察了64例左心室收縮功能正常的AS患者，發(fā)現(xiàn)AS患者的平均血清和肽素濃度明顯高于對(duì)照組，而重度AS患者(瓣口面積=0.67 cm2)血漿和肽素高于中度AS患者(瓣口面積=1.40 cm2)，而AS組的NT-proBNP也明顯高于健康對(duì)照組，但和肽素水平與NT-proBNP水平二者間無(wú)相關(guān)性。此外，該研究表明血清和肽素水平與主動(dòng)脈瓣面積、瓣口面積、左室重量指數(shù)、主動(dòng)脈瓣鈣化相關(guān)，與LVEF、左室舒張末期容積無(wú)關(guān)。根據(jù)ROC表明和肽素是可用來(lái)判斷AS嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)記物，最佳界值為354 pg/ml。該項(xiàng)研究為和肽素作為一種退行性標(biāo)志物在心臟瓣膜病的診斷方面起到了很大的作用。

2.6和肽素與心律失常 CHF患者可以通過(guò)心室重構(gòu)、心室壁張力增加、腎上腺素能的活化和AVP系統(tǒng)的增強(qiáng)等機(jī)制引發(fā)惡性心律失常和心臟猝死，和肽素與心律失常的關(guān)系在一定程度上取決于左室功能，有研究發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)在調(diào)整左室功能參數(shù)如LVEF后依然存在，表明在非HF患者中和肽素與心律失常的發(fā)生也存在一定關(guān)系。另外腎上腺素能的活化與內(nèi)源性壓力有關(guān)，和肽素水平可以反映內(nèi)源性壓力，因此認(rèn)為和肽素對(duì)于不是由HF誘導(dǎo)的心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)及疾病的治療方面有一定意義，但上述理論仍有待于大規(guī)模試驗(yàn)證實(shí)〔43，44〕。

綜上，和肽素作為一種可替代AVP的新型生物學(xué)標(biāo)記物在心血管疾病的危險(xiǎn)分層、早期診斷及預(yù)后生存等方面具有更廣闊的應(yīng)用前景，有望在將來(lái)成為與TnI、BNP等其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用診斷心血管疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但由于目前和肽素在心臟疾病的多中心、大樣本的臨床研究較少，在診斷方面仍存在很多爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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