·綜述·

重癥患者血糖控制水平的研究

李世鑫,李競,陳蕾蕾

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,武漢 430060)

重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者出現(xiàn)高血糖十分常見，危重內(nèi)、外科疾病住院的患者出現(xiàn)高血糖并不是生理或良性狀況[1]，其機(jī)制包括胰島素抵抗的相對或絕對缺乏、應(yīng)激反應(yīng)、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以及腸內(nèi)腸外營養(yǎng)供給的影響等[2]。ICU危重患者常伴血糖升高，這方面的流行病學(xué)報(bào)道并不常見，尤其在國內(nèi)相關(guān)報(bào)道很少，內(nèi)科患者伴入院高血糖比正常血糖住院的病死率高18.3倍，更多新診斷的糖尿病患者需要轉(zhuǎn)入ICU治療且住院時(shí)間更長。重癥患者血糖控制日益受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛重視，有關(guān)強(qiáng)化血糖控制對其并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響，一直存有爭論。ICU患者的血糖控制水平究竟是否應(yīng)該與普通糖尿病患者一樣達(dá)到強(qiáng)化降糖治療的水平，目前尚不清楚。因此，重癥高血糖患者積極控制高血糖對減少合并癥或者急性并發(fā)癥以及死亡率具有重要意義，合理控制血糖是臨床醫(yī)生常規(guī)工作之一。危重疾病伴有高血糖的認(rèn)識(shí)在逐步深化，所以本文就重癥患者血糖控制水平做一綜述。

1住院患者高血糖的定義

隨著我國醫(yī)療保障體系的改變，住院患者越來越多，而糖尿病患病率居高不下，成人住院患者中高血糖較常見，這些患者的高血糖控制水平亟待解決。目前各權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)對住院高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本達(dá)成共識(shí)，如美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)/美囯內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)[3]及美國醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACP)[4]都一致建議將住院期間任意時(shí)點(diǎn)的血漿葡萄糖水平>7.8 mmol/L作為住院高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)(E級(jí))。

2高血糖對重癥患者預(yù)后及并發(fā)癥的不良影響

重癥患者高血糖與臨床預(yù)后及并發(fā)癥的相關(guān)性已有部分文獻(xiàn)報(bào)道，2000年，Capes就提出，無論既往是否有糖尿病的急性心肌梗死患者，伴發(fā)的應(yīng)激性高血糖明顯增加了院內(nèi)死亡率的發(fā)生[5]；Capes又在2001年的一項(xiàng)研究中表明，在缺血性卒中的非糖尿病患者中，急性高血糖與院內(nèi)死亡率風(fēng)險(xiǎn)的增加存在一定的相關(guān)性[6]；Krinsley[7]指出在內(nèi)科和外科ICU患者中，當(dāng)血糖升高到16.7 mmol/L患者住院死亡率大幅度上升；Gale的研究表明，血糖控制不佳與外傷危重患者的死亡率和合并癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[8]。以上研究資料均表明，重癥患者伴有高血糖這一狀態(tài)增加了出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，其預(yù)后不良，通常有更高的死亡率。

3重癥患者進(jìn)行血糖控制的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

雖然已充分認(rèn)識(shí)高血糖對重癥患者臨床預(yù)后及合并癥的不良影響，但是ICU對其伴隨高血糖的處理沒有引起足夠重視。1992年，波蘭對心胸外科伴有糖尿病的患者通過靜脈注射胰島素來控制血糖水平，研究表明術(shù)后切口感染發(fā)生率明顯減少[9]；2004年Grey提出控制血糖可以顯著減少外科ICU患者院內(nèi)感染的發(fā)生[10]；同年Krinsley[11]也提出控制血糖可縮短患者ICU的住院日，減少成年危重患者的院內(nèi)死亡率和臟器功能不全發(fā)生率；2007年歐洲心臟病學(xué)會(huì)提出，控制血糖可降低成人危重癥患者的死亡率和發(fā)病率[12]。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明積極控制重癥患者的血糖水平可改善預(yù)后，提高存活率。

4重癥患者血糖控制的研究

研究表明嚴(yán)格控制血糖可減少ICU患者的病死率、住院天數(shù)及并發(fā)癥發(fā)生率，而前瞻性的研究結(jié)果好壞不一，對重癥患者而言究竟怎樣的血糖控制水平才是合理的，國內(nèi)外研究者意見仍未達(dá)成統(tǒng)一：1997年Furnary通過兩篇文章來詳述控制血糖對心外科伴糖尿病患者預(yù)后改善的影響。第一篇觀察研究顯示，針對糖尿病患者而言，術(shù)后將血糖水平控制在11.1 mmol/L 以下，切口感染率的發(fā)生明顯減少[13]，第二篇文章是對一項(xiàng)前瞻性對照試驗(yàn)進(jìn)行報(bào)道，強(qiáng)化血糖控制組給予胰島素治療將血糖控制在8.3~11.1 mmol/L，常規(guī)組給予皮下注胰島素控制血糖在11.1 mmol/L 以下，兩組比較得出：血糖控制在8.3~11.1 mmol/L更能降低術(shù)后當(dāng)天平均血糖水平及術(shù)后前 3d 每天平均血糖水平[14]。

2001年，強(qiáng)化控制血糖的方案已經(jīng)被大力推薦應(yīng)用于既往沒有糖尿病病史而出現(xiàn)高血糖的患者，而且對患者而言獲益較大，同年出現(xiàn)了一項(xiàng)里程碑式的研究，Van den Berghe等[15]發(fā)表了Leuven l研究結(jié)果，這是一項(xiàng)針對外科ICU危重癥患者的單中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將血糖控制在4.4~6.1 mmol/L和10~11.1 mmol/L相比，前者更能降低死亡率，降低多發(fā)性神經(jīng)病變、血流感染、急性腎功能衰竭、高膽紅素血癥的發(fā)病率，縮短機(jī)械通氣和ICU住院時(shí)間。2004年Krinsley等[16]觀察800例重癥患者，研究進(jìn)一步證實(shí)將血糖控制在4.4~6.05 mmol/L可減少29.3%的病死率，也同時(shí)減少了重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間、腎功能不足和輸血的發(fā)生率，且不增加低血糖的發(fā)生率。 2006年Van den Berghe等[17]又報(bào)道了強(qiáng)化胰島素治療在內(nèi)科ICU中的療效,雖然在內(nèi)科ICU中強(qiáng)化胰島素治療效果并沒有外科ICU那么顯著,但是強(qiáng)化血糖組的死亡率相對減少，而且在ICU住院天數(shù)大于3 d 以上的患者死亡率也明顯下降?；谏显V研究，2008年美國神經(jīng)科學(xué)護(hù)理學(xué)會(huì)也證實(shí)采用胰島素強(qiáng)化治療將血糖控制在6.1 mmol/L可改善預(yù)后[18]。

因?yàn)閂an den Berghe[17]的研究，強(qiáng)化控制血糖在6.1 mmol/L以下成為公認(rèn)的有效減少死亡率的血糖控制方案，但是強(qiáng)化血糖控制同時(shí)也引起了學(xué)者的質(zhì)疑：2009年3月新英格蘭雜志發(fā)表的NICE-SUGAR研究對6104例成年ICU患者的隨機(jī)對照研究表明：胰島素強(qiáng)化治療增加病死率，血糖控制在4.5~6.0 mmol/L比10.0 mmol/L或偏低，其病死率更高[19]，這完全與Leuven l研究的結(jié)果相反，因此，此研究引起了學(xué)者的關(guān)注。接著 2009 年一項(xiàng)關(guān)于強(qiáng)化血糖控制的Meta分析表明，強(qiáng)化胰島素治療后血糖控制水平<6.1 mmol/L使低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加至近6倍，而且并沒有降低危重癥患者的總體死亡率。雖然此研究表明，血糖控制為<6.1 mmol/L比<8.3 mmol/L更能降低外科 ICU 患者的死亡率，但是對于內(nèi)科 ICU以及綜合 ICU的患者來說，獲益不大[20]。

國外大量研究結(jié)果對國內(nèi)而言可提供相關(guān)參考依據(jù)，到底這些研究提出的方案是否適合中國人群？出于這個(gè)原因，國內(nèi)學(xué)者也做出了相關(guān)的研究。張榮麗等[21]在重癥患者血糖控制水平的探討中認(rèn)為4.4~6.1 mmol/L血糖控制并不能比小于8.3 mmol/L的血糖控制進(jìn)一步改善預(yù)后，而且使低血糖的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。吳海鷹等[22]建議，內(nèi)科ICU的危重患者將血糖水平控制在4.4~8.3mmol/L的方案能改善危重病患者的病情，降低病死率。趙秉清等[23]探討強(qiáng)化胰島素治療對ICU危重患者預(yù)后的影響，強(qiáng)化組的血糖控制水平為6.0~8.0 mmol/L，對照組的血糖控制目標(biāo)為10~11.1 mmol/L，比較2組的結(jié)果，血糖控制水平為6.0~8.0 mmol/L的患者住院天數(shù)、呼吸機(jī)使用時(shí)間、院內(nèi)感染及病死率與對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2010年一項(xiàng)研究表明將血糖控制在4.4~6.1mmol/L并不能充分證明強(qiáng)化胰島素治療能給使用腸內(nèi)營養(yǎng)支持的內(nèi)科或者外科的 ICU 患者帶來獲益，并不能減少患者的 28 d 死亡率、膿毒癥的發(fā)生率以及腎臟替代治療的需求，反而增加了患者低血糖的發(fā)生率[24]。因此可得出兩個(gè)結(jié)論：⑴沒有足夠的證據(jù)表明，強(qiáng)化血糖控制治療比常規(guī)血糖控制治療能改善患者的預(yù)后；⑵強(qiáng)化血糖治療會(huì)增加患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著血糖控制認(rèn)識(shí)的逐步深化，大量相關(guān)研究也引發(fā)了一系列思考：內(nèi)科和外科危重癥患者血糖控制水平是否不同？有糖尿病和無糖尿病危重患者血糖控制水平又該如何界定？首先針對內(nèi)外科而言：2010 年一項(xiàng)包括了26項(xiàng)試驗(yàn)共 13 567 例患者的研究，這項(xiàng)研究主要是評(píng)估強(qiáng)化胰島素治療對于內(nèi)科和外科危重癥患者是否有不同的影響，結(jié)論是將血糖控制在 8.3 mmol/L以下并沒有證據(jù)支持外科亞組總能從強(qiáng)化胰島素治療中獲益，甚至有些研究則認(rèn)為有害處的。研究的結(jié)果表明不管是內(nèi)科還是外科患者強(qiáng)化胰島素治療并不能減少危重癥患者的死亡率[25]。2011 年又一項(xiàng)研究共21項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)14 768位患者，包括了醫(yī)院的多個(gè)治療單元的患者，其中包括內(nèi)外科ICU，研究表明將血糖控制在6.6 mmol/L并不能改善患者的短期死亡率，包括28 d 死亡率和ICU病死率，所有的治療單元中包括圍手術(shù)期管理，心肌梗死，休克以及腦損傷治療單元，強(qiáng)化血糖治療帶來的低血糖風(fēng)險(xiǎn)是明顯增加的[26]。因此針對內(nèi)科ICU患者，合理的血糖控制必須既能避免高血糖帶來的風(fēng)險(xiǎn)，又不增加低血糖的發(fā)生，外科ICU患者血糖控制水平是以是否增加感染而定，研究表明兩者沒有很大的區(qū)別，均予以寬松控制。

其次針對有無糖尿病危重患者而言：胡耀敏等[27]報(bào)道，在既往有糖尿病病史組中，其中血糖>10 mmol/L死亡率明顯；既往無糖尿病病史的各亞組分析顯示，血糖>7 mmol/L死亡率明顯增加。2012年劉京菊[28]患者分為有糖尿病組和無糖尿病組，兩組均予以胰島素治療，將血糖控制在7.8~10 mmol/L,結(jié)果表明，無糖尿病組的死亡率及院內(nèi)感染率的發(fā)生均高于有糖尿病組。2013年Krinley等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)國際性多中心的隊(duì)列研究包括9個(gè)國家23個(gè)ICU病房44 964例患者，研究包括重癥患者有無糖尿病病史其血糖控制水平與死亡率的關(guān)系，結(jié)果顯示，無糖尿病組血糖控制在4.4~7.8 mmol/L其死亡率明顯減少，若>7.8 mmol/L增加死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，有糖尿病組血糖控制在4.4~6.1 mmol/L死亡率增加，而血糖控制在6.1~10 mmol/L可明顯減少死亡率。結(jié)合上訴研究結(jié)果,為減少死亡率既往無糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平為4.4~7.8 mmol/L，而既往有糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平為6.1~10 mmol/L。

以上大量研究表明重癥患者血糖控制不僅受到學(xué)者的廣泛重視，而且針對不同的患者其血糖控制水平的范圍也在逐步探討中，以求用更加精確的血糖控制水平來改善患者預(yù)后及減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存率。

5給危重癥患者一個(gè)合適的血糖控制水平

基于Leuven 1研究、NICE-SUGAR研究及上述其他研究的結(jié)果，許多國家的ICU病房均采用了強(qiáng)化降糖治療，2006年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)和美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)聯(lián)合發(fā)布了有關(guān)住院患者糖尿病與血糖控制的共識(shí)聲明[30]，2009年的ADA臨床實(shí)踐建議再次重申了這些共識(shí)意見：對于外科危重患者，血糖控制目標(biāo)應(yīng)該盡可能保持在接近6.1 mmol/L，通常應(yīng)<7.8 mmol/L—A級(jí)證據(jù)。對于非外科危重患者，血糖控制目標(biāo)較不明確，血糖水平控制在6.1~7.8 mmol/L以下可能減少合并癥和死亡率[31]，2014年ADA糖尿病診療指南提出：危重患者血糖>10 mmol/L的持續(xù)高血糖患者，應(yīng)該起始胰島素治療。一旦開始胰島素治療，推薦大多數(shù)危重患者將血糖控制在7.8~10.0 mmol/L之間—A級(jí)證據(jù)，更嚴(yán)格的目標(biāo)，如6.1~7.8 mmol/L對某些患者可能是合適的，只要在無明顯低血糖的前提下能達(dá)到這一目標(biāo)—C級(jí)證據(jù)。重癥患者需要靜脈應(yīng)用胰島素，這已經(jīng)證明是安全有效的，可將血糖控制在目標(biāo)范圍且不增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)—E級(jí)證據(jù)[32]。上訴指南可指導(dǎo)臨床制定更加合適的降糖方案，但是在中國人群中危重患者血糖控制水平仍需大樣本研究來證實(shí)。

6小結(jié)

綜上所述，對于不同的患者采用不同的血糖控制水平。內(nèi)科及外科重癥患者宜采用寬松標(biāo)準(zhǔn)7.8~10 mmol/L，不增加感染和高血糖危象的風(fēng)險(xiǎn)是寬松血糖管理的前提。既往有無糖尿病病史的患者而言,糖尿病患者可能對持續(xù)高血糖水平的耐受性更強(qiáng)，而無糖尿病病史的患者則對高血糖的耐受性差，進(jìn)而損傷機(jī)體的免疫系統(tǒng)，體內(nèi)微循環(huán)發(fā)生障礙，從而造成器官功能不良或衰竭，因此，既往無糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平應(yīng)適當(dāng)嚴(yán)格些可控制在4.4~7.8 mmol/L，而既往有糖尿病病史的重癥患者血糖控制水平相比較而言可適當(dāng)放寬為6.1~10 mmol/L。所謂安全降糖，就是除了合理的降糖藥物選擇，合理的血糖監(jiān)測，處理影響血糖的各種病理因素還應(yīng)綜合考慮患者的病重程度，如APACHEⅡ評(píng)分的高低，同時(shí)需權(quán)衡達(dá)到一定血糖控制水平的利與弊，真正做到個(gè)體化或量身定做式的血糖管理。有研究表明血糖波動(dòng)也是重癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，可能比血糖控制水平的影響更大，這需要更大的樣本量來觀察其與預(yù)后的關(guān)系。

參考文獻(xiàn)

[1]Finney SJ,Zekveld C,Ella A,et a1.Glucose control and mortality in critically ill patients[J].JAMA,2003,290(15): 2041-2047.

[2]McCowen KC,Malhotra A,Bistrian BR.stress-induced hyperglycemia[J].Crit Care Clin,2001,17(1): 107-124.

[3]Moghissi ES,Korytkowski MT,DiNardo M,et a1.AACE and ADA consensus statement on inpatient glycemic control[J].Endocrine Pract,2009,15(4): 353-369.

[4]Qaseem A,Humphrey LL,Chou R,et a1.Use of intensive insulin therapy for the management of glycemic control in hospitalized patients: a clinical practice guideline from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med,2011,154(4): 260-267.

[5]Capes SE,Hunt D,Malmberg K,et al.Stress hyperglycemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview[J].Lancet,2000,355(9206): 773-778.

[6]Capes SE,Hunt D,Malmberg K,et a1.strees hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview[J].Stroke,200l,32(10):2426-2432.

[7]Krinsley JS.Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients[J].Mayo Clin Proe,2003,78(12): 1471-1478.

[8]Gale Sc,Sicoutris C,Reilly PM,et a1.Poor glycemic control is associated with increased mortality in critically ill traunm patients[J].Am Surg,2007,73(5): 454-460.

[9]Furnary AP.Clinical benefits of tight glycaemic control: focus on the perioperative setting[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol,2009,23(4): 411-420.

[10] Grey NJ,Perdrizet GA.Reduction of nosocomial infections in the surgical intensive-care unit by strict glycemic control[J].Endocr Pract,2004,10(Suppl 2): 46-52.

[11] Krinsley JS.Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients[J].Mayo Clin Proc,2004,79(8): 992-1000.

[12] Moghissi ES,Korytkowski MT,DiNardo M,et a1.American association of clinical endocrinologists and american diabetes association consensus statement on inpatient glycemic control[J].Diabetes Care,2009,32(6): 1119-1131.

[13] Zerr KJ,Furnary AP,Grunkemeier GL,et al.Glucose control lowers the risk of wound infection in diabetics after open heart operations[J].Ann Thorac Surg,1997,63(2): 356-361.

[14] Furnary AP,Zerr KJ,Grunkemeier GL,et al.Continuous intravenous insulin infusion reduces the incidence of deep sternal wound infection in diabetic patients after cardiac surgical procedures[J].Ann Thorac Surg,1999,67(2): 352-360.

[15] Van den Berghe G,Wouters P,Weekers F,et al.Intensive insulin therapy in the critically ill patients[J].N Engl J Med,2001,345(19): 1359-1367.

[16] Krinsley JS.Intensive glucose control in the ICU: an expert interview with James S.Krinsley,MD by Antonios Liolio[J].MedGenMed: 2004,6(2): 33.

[17] Van den Berghe G,Wilmer A,Hermans G,et al.Intensive insulin therapy in the medical ICU[J].N Engl J Med,2006,354(5): 449-461.

[18] AANN.Nursing management of adults with severe traumatic brain injury[R/OL].[2015-01-20].http://www.aann.org/pubs/eontent/guidelines.html.

[19] NICE-SUGAR Study Investigators.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360(13): 1283-1297.

[20] Griesdale DE,de Souza RJ,van Dam RM,et al.Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data[J].CMAJ,2009,180(8): 821-827.

[21] 張榮麗,何偉,李彤,等.重癥患者血糖控制目標(biāo)的探討[J].中國臨床營養(yǎng)雜志,2008,16(4):204-208.

[22] 吳海鷹,王云徽,許汪斌,等.強(qiáng)化胰島素治療在內(nèi)科綜合性ICU中的療效分析研究[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,31(9): 44-48.

[23] 趙秉清,祝振忠,王征,等.強(qiáng)化胰島素治療對危重癥患者預(yù)后的影響[J].中外醫(yī)療,2011,17(1):47-49.

[24] Marik PE,Preiser JC.Toward understanding tight glycemic control in the ICU: a systematic review and metaanalysis[J].Chest,2010,137(3): 544-551.

[25] Friedrich JO,Chant C,Adhikari NK.Does intensive insulin therapy really reduce mortality in critically ill surgical patients? A reanalysis of meta-analytic data[J].Crit Care,2010,14(5): 324.

[26] Kansagara D,Fu R,Freeman M,et al.Intensive insulin therapy in hospitalized patients：a systematic review[J].Ann Intern Med,2011,154(4): 268-282.

[27] 胡耀敏,劉偉,陳雅文,等.內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者高血糖臨床資料分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,26(6):448-451.

[28] 劉京菊,沈棫華,吳竹林,等.危重癥患者高血糖護(hù)理及血糖調(diào)控對預(yù)后的影響[J].臨床護(hù)理雜志,2012,11(5):23-24.

[29] Krinsley JS,Egi M,Kiss A,et al.Diabetic status and the relation of the three domains of glycemic control to mortality in critically ill patients: an international multicenter cohort study[J].Crit Care,2013,17(2): R37.

[30] The ACE/ADA Task Force on Inpatient Diabetes.American college of endocrinology and american diabetes association consensus statement on inpatient diabetes and glycemie control[J].Endocr Pract,2006,12(4): 458-468.

[31] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2009[J].Diabetes Care,2009,32(Suppl 1): 13-61.

[32] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2014.Diabetes Care,2014,37(Suppl 1):14-80.

(收稿日期：2015-05-06)

通信作者：李競，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：lijing7823@hotmail.com

作者簡介：李世鑫，碩士在讀，Email:445764841@qq.com

中圖分類號(hào):R587

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.034