·綜述·

普羅布考抗動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制的研究

張夢(mèng)云，嚴(yán)光

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，合肥 230001)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是由多種遺傳及環(huán)境因素參與的慢性炎癥免疫反應(yīng)性疾病[1-4]，是心腦血管事件發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)，目前動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。普羅布考對(duì)非家族性高膽固醇血癥和家族性純合子及雜合子型高膽固醇血癥均有明顯的降低作用，后因其可降低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平及延長(zhǎng)QT間期使其臨床應(yīng)用受到限制，以往觀點(diǎn)認(rèn)為HDL-C水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，HDL-C是預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生率的重要指標(biāo)，但近十幾年通過(guò)基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)HDL-C水平并不能完全代表高密度脂蛋白(HDL)功能，HDL的功能可能比其水平更重要[5]。有關(guān)普羅布考抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用及機(jī)制的研究一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)，本文就此方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1降脂作用

大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示普羅布考可明顯降低血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以及HDL-C水平。其通過(guò)減少合成、加快運(yùn)轉(zhuǎn)、促進(jìn)排泄三個(gè)方面降低TC，減少合成為競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成中的限速酶-甲基羥戊二酰輔酶A(HMC-CoA)[6]，抑制膽固醇的生物合成；加快運(yùn)轉(zhuǎn)則通過(guò)促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)；促進(jìn)排泄是促進(jìn)膽固醇進(jìn)入膽汁隨糞便排出體外。降低LDL-C的機(jī)制考慮為：抑制載脂蛋白B(apoB)的合成，減少LDL-C的生成；增加肝細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)量及活性，促進(jìn)LDL-C的分解代謝[6-7]。

膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)作用是清除組織內(nèi)過(guò)量的膽固醇，防止動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生，這種逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的第一步是膽固醇從肝外組織細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、腦、腎、腸及動(dòng)脈壁等組織細(xì)胞移出，細(xì)胞間液中新生的HDL能作為外流膽固醇的接受體。細(xì)胞膜上的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ABCA1) 、B族Ⅰ型清道夫受體(SR-BI)在介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外中發(fā)揮重要作用。ABCA1是一種環(huán)磷酸腺苷(cAMP)誘導(dǎo)的載脂蛋白受體，其可利用三磷酸腺苷(ATP)參與膽固醇和磷脂從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至HDL隨血液循環(huán)至肝臟進(jìn)行代謝；SR-BI是介導(dǎo)膽固醇流出的另一受體蛋白，其具有引起膽同醇雙向轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，既可介導(dǎo)肝臟膽同醇酯的選擇性攝取，又可介導(dǎo)外周細(xì)胞如巨噬細(xì)胞膽固醇流出[8]。第二步是HDL-C的酯化及膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)。膽固醇的酯化由磷脂酰膽堿-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶[LACT，由肝臟合成，載脂蛋白A-I(apoA-Ⅰ)為其活化因子]催化，所生成的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)入HDL的核心，形成成熟的HDL。逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一步在肝臟中進(jìn)行，肝臟是機(jī)體清除膽固醇的主要器官，肝細(xì)胞膜存在HDL受體、LDL受體及特異性apoE受體。血漿中70%的HDL上的膽固醇酯在血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)作用下由HDL 轉(zhuǎn)移VLDL及LDL后由肝LDL受體結(jié)合攝取清除，20%則通過(guò)肝臟HDL受體清除，10%由特異性載脂蛋白E(apoE)清除。

多篇文獻(xiàn)[8-10]報(bào)道普羅布考可上調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化兔主動(dòng)脈斑塊內(nèi)細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞及肝細(xì)胞膜上ABCA1、SR-BI表達(dá)，繼而有增加膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)作用。王麗霞等給予普羅布考干預(yù)的小鼠腹腔注射氚(3H)-TC標(biāo)記的巨噬細(xì)胞，24 h后檢測(cè)血清、肝臟及糞便中示蹤劑3H的放射活性，觀察普羅布考對(duì)TC轉(zhuǎn)運(yùn)效率的影響，結(jié)果表明，腹腔注射24 h后，各干預(yù)組小鼠肝臟、糞便中3H-TC的含量較對(duì)照組明顯升高，血清3H-TC明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為普羅布考可以干預(yù)小鼠內(nèi)巨噬細(xì)胞TC逆轉(zhuǎn)運(yùn)，加速了TC經(jīng)糞便的清除[11]。

SR-BI表達(dá)增加可加速肝臟獲取HDL2的能力，加速了HDL2代謝[5,8],Lee等[12]認(rèn)為HDL3較HDL2更容易與細(xì)胞內(nèi)外流的膽固醇結(jié)合，普羅布考可通過(guò)提高SR-BI表達(dá)而導(dǎo)致HDL2/HDL降低、HDL3/HDL升高，從而增加膽固醇的代謝速度。倪占玲等[13-14]也認(rèn)為普羅布考促進(jìn)HDL亞型的轉(zhuǎn)變，有利于細(xì)胞膽固醇的流出，促進(jìn)膽固醇經(jīng)膽汁由小腸排出體外，但是其認(rèn)為是通過(guò)上調(diào)LCAT和ABCG1/5/8表達(dá)，而與ABCA1、SR-BI無(wú)關(guān)，考慮此種差異系實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)方法不同所致。倪占玲等研究是用普羅布考處理后的小鼠血清作為細(xì)胞外介導(dǎo)體，檢測(cè)普羅布考對(duì)巨噬細(xì)胞膽固醇流出的影響及ABCA1/5/8、ABCG1、SR-BI的表達(dá)；而王振坤等研究是用普羅布考對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔的影響，檢測(cè)其腹腔巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞SR-BI及ABCA1的表達(dá)及其[3H]膽固醇轉(zhuǎn)出率。有文獻(xiàn)[14]認(rèn)為普羅布考對(duì)SR-BI表達(dá)的影響有種屬特異性，在小鼠無(wú)明顯影響，卻可升高兔SR-BI水平，而普羅布考對(duì)ABCG1/5/8表達(dá)是否有種屬特異性有待于進(jìn)一步研究。綜上所述普羅布考可降低血清HDL-C水平，但可促進(jìn)HDL亞型轉(zhuǎn)變，促進(jìn)RCT，改善HDL功能。

2抗氧化作用

普羅布考通過(guò)降低體內(nèi)氧自由基水平、丙二醛、髓過(guò)氧化物酶水平，升高超氧化物歧化酶、屏氧酶-1、對(duì)氧磷酶1水平起到抗氧化作用。普羅布考分子中含有2個(gè)易被氧化的酚羥基，穩(wěn)定的酚羥基由氧化斷鏈后捕捉氧離子并與之結(jié)合后形成，可有效降低氧自由基水平[15]。丙二醛(MDA)是脂質(zhì)過(guò)氧化后生成的一種醛基，動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)其在血液中的含量直接反映出氧化損傷的程度[16]；髓過(guò)氧化物酶(MPO)是一種在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中含量豐富的血紅蛋白酶，參與炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，可以氧化HDL上的apoA-1，從而降低HDL抗炎抗氧化功能，同時(shí)可以增強(qiáng)LDL氧化成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL),促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。超氧化物歧化酶(SOD)是體內(nèi)維持氧自由基產(chǎn)生與滅活的主要酶類，作用是清除氧自由基;一般認(rèn)為SOD和MDA是反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過(guò)程中氧化損傷的可靠指標(biāo)[17]，Chen等[16]研究結(jié)果提示普羅布考可通過(guò)降低血清MDA,升高SOD增強(qiáng)其抗氧化作用。

現(xiàn)已證明HDL的抗氧化作用主要與屏氧酶-1有關(guān)[18]，屏氧酶-1是由肝臟合成的43 KD的酶，幾乎全部存在于HDL中。洪紹彩等[18]研究提示普羅布考可使血漿及肝細(xì)胞上屏氧酶-1含量和表達(dá)增加，血漿MDA水平下降。血清對(duì)氧磷酶1(PON1)是由肝臟合成的糖蛋白，主要存在于HDL上，可防止HDL被氧化，增加HDL抗氧化功能，發(fā)揮保護(hù)血管功能[5,10]。鐘建開[10]研究提示普羅布考可以增加血清PON1活性，降低MPO活性從而增加其抗氧化作用。普羅布考降低血清ox-LDL、MDA水平，具有抗氧化作用[19]。臨床試驗(yàn)[20]也證明了普羅布考可以降低2型糖尿病和急性冠脈綜合征患者血清ox-LDL及MPO水平。

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)已被證明是在啟動(dòng)和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展方面至關(guān)重要[17]，血管緊張素Ⅱ通過(guò)損害內(nèi)皮功能，細(xì)胞增殖和炎癥刺激的等途徑參與AS的起始和進(jìn)展。在血管緊張素Ⅱ可激活NF-κB信號(hào)通路，增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)表達(dá)水平，BMP-2是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族成員的細(xì)胞因子，在血管發(fā)育的病理生理過(guò)程中起重要作用，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生。Zhang等[17]研究認(rèn)為普羅布考可能通過(guò)抑制NF-κB的活化，下調(diào)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的BMP-2的表達(dá)。

有研究認(rèn)為普羅布考作為抗氧化劑和抗炎劑抵消動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄，部分原因是通過(guò)影響細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死而起作用的。Shaik等[3]研究認(rèn)為普羅布考可以通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度影響紅細(xì)胞的氧化應(yīng)激和能源衰竭而減少紅細(xì)胞的凋亡和壞死。

3抗炎抗免疫作用

普羅布考可以抑制多種炎性因子的表達(dá)，例如血管細(xì)胞粘附因子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)、單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)等，他們可以通過(guò)促進(jìn)炎性細(xì)胞的遷移和聚集而啟動(dòng)和促進(jìn)炎性反應(yīng)的進(jìn)展[1]。血紅素加氧酶-1(HO-1)是一種應(yīng)激蛋白，在應(yīng)激狀態(tài)下適量的表達(dá)可以減輕細(xì)胞損傷、蛋白氧化、脂質(zhì)過(guò)氧化及部分阻斷ox-LDL誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的免疫成熟[2]等作用，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)普羅布考可誘導(dǎo)斑塊內(nèi)HO-1表達(dá)及活性[19]發(fā)揮抗AS作用。

肥大細(xì)胞是一種參與炎癥免疫應(yīng)答反應(yīng)的炎癥細(xì)胞，唐雅玲等[20]研究顯示普羅布考可使脫顆粒的肥大細(xì)胞百分率明顯下降，從而減少多種炎癥介質(zhì),如：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、白細(xì)胞介素-8(IL-8)的釋放，進(jìn)而減少炎癥免疫應(yīng)答反應(yīng)，減輕AS病變。研究表明[21]普羅布考可以通過(guò)減少單核細(xì)胞粘附、浸潤(rùn)血管內(nèi)膜下來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的起始階段。

C反應(yīng)蛋白(CRP)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是全身炎性反應(yīng)的非特異標(biāo)志，后者可以使組織因子表達(dá)激活凝血因子，使組織纖溶失衡，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而促進(jìn)血栓形成[15]。急性腦梗死患者、急性冠脈綜合征患者及2型糖尿病伴高脂血癥患者應(yīng)用普羅布考治療后血清hs-CRP明顯降低[15,22]。

4保護(hù)內(nèi)皮功能，減少病變面積

普羅布考可以通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮(NO)而保護(hù)血管內(nèi)皮舒張功能，其機(jī)制可能是普羅布考通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化，激活eNOS氧化酶活性，從而促進(jìn)NO生成有關(guān)[23];還有學(xué)者認(rèn)為普羅布考可以通過(guò)抑制ox-LDL使內(nèi)皮細(xì)胞生成NO增加，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，發(fā)揮抗AS作用[24]。李云攀[25]研究顯示普羅布考可以通過(guò)提高機(jī)體脂聯(lián)素水平增強(qiáng)抗AS作用，脂聯(lián)素(APN)是脂肪組織特異性蛋白，主要由白色脂肪組織分泌，心肌和微血管內(nèi)皮細(xì)胞也能少量分泌，現(xiàn)認(rèn)為其可以通過(guò)多種途徑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，包括提高eNOS活性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO；抑制LDL氧化修飾，減少ox-LDL生成；抑制高糖所誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生；抑制巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL,阻止其向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化；減少內(nèi)皮細(xì)胞釋放粘附分子；抑制血小板聚集。

普羅布考可使主動(dòng)脈斑塊的面積明顯減少，內(nèi)膜厚度明顯減輕。其機(jī)制可能是通過(guò)降低血脂、抗炎、抗免疫、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮等多條途徑實(shí)現(xiàn)的。

5穩(wěn)定斑塊

普羅布考除了可從起始階段抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成外，對(duì)已形成的動(dòng)脈粥樣硬化也有穩(wěn)定斑塊、抑制復(fù)合病變的發(fā)生的作用。

目前研究認(rèn)為普羅布考穩(wěn)定斑塊的機(jī)制可能是:(1)通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，能有效穩(wěn)定或消除已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；(2)通過(guò)抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解、斑塊內(nèi)細(xì)胞的凋亡和增加平滑肌細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)伴隨減少病變部位單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及基質(zhì)金屬蛋白酶1、2(MMP-1、2)的表達(dá)水平，穩(wěn)定斑塊[9,26]；(3)通過(guò)抑制斑塊內(nèi)單核巨噬細(xì)胞MMP-9的分泌及活性，減少斑塊內(nèi)膠原的降解，穩(wěn)定斑塊[21,27]。

6其他

吳蓉等[28]用普羅布考干預(yù)的高脂喂養(yǎng)大鼠的肝臟脂肪變性及肝功能和膽汁酸濃度均較高脂喂養(yǎng)對(duì)照組有明顯改善。目前考慮普羅布考保護(hù)肝臟的機(jī)制為：(1)降低血脂，減輕肝臟負(fù)荷；(2)上調(diào)過(guò)氧化體增殖物激活型受體-α增強(qiáng)肝臟脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力；(3)抗氧化作用減輕肝細(xì)胞的氧化損傷；(4)通過(guò)上調(diào)膽汁酸受體(FXR)表達(dá)水平，抑制膽固醇生物合成，促進(jìn)膽汁酸排出肝臟，減輕膽汁酸對(duì)肝臟的炎癥損害[28]。

有報(bào)道[29]普羅布考可以減輕經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)(PCI術(shù))后再狹窄風(fēng)險(xiǎn)、改善急性腦梗死患者病情,穩(wěn)定頸動(dòng)脈易損斑塊，減小斑塊面積[30]，血運(yùn)重建(PCI術(shù)或旁路移植術(shù))后的患者長(zhǎng)期服用普羅布考可能增加患者生存率[31]。普羅布考可以通過(guò)影響谷胱甘肽過(guò)氧化物酶干預(yù)線粒體功能障礙所致的神經(jīng)變性的過(guò)程[32]，普羅布考處理后可減弱Aβ1-40對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力和海馬生化的有害影響[33]。除此之外，還有研究認(rèn)為普羅布考新劑型可以治療2型糖尿病[34],減輕糖尿病腎病的炎癥狀態(tài)，延緩腎間質(zhì)纖維化程度[35]。

7展望

目前的研究表明普羅布考通過(guò)其降脂、抗氧化、抗炎抗免疫等途徑在心內(nèi)科、消化內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科等多個(gè)系統(tǒng)疾病治療中發(fā)揮重要作用，相信隨著人們對(duì)普羅布考的研究逐漸深入，其將來(lái)的應(yīng)用前景將更加廣泛。

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(收稿日期：2015-03-31)

通信作者：嚴(yán)光，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email:yanguang399@sina.com

作者簡(jiǎn)介：張夢(mèng)云，碩士在讀，Email：272423119@qq.com

基金項(xiàng)目：安徽省國(guó)際科技合作計(jì)劃項(xiàng)目(11030603025)

中圖分類號(hào):R543.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.036