趙蓮蓮 綜述 同 軍 審校

·綜述|REVIEWS·

人乳頭瘤病毒疫苗在宮頸癌前病變、宮頸癌預防中的研究進展

趙蓮蓮1,2綜述 同 軍1,2審校

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，在發(fā)展中國家，尤其是較為偏遠落后的少數(shù)民族中發(fā)病率較高，可能與這些民族的社會經濟文化落后、衛(wèi)生條件較差、健康知識匱乏等因素有一定關系。人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染已被證實是導致宮頸癌前病變、宮頸癌的主要因素，其疫苗在宮頸癌前病變、宮頸癌保護中具有重要作用。筆者將對HPV疫苗在這一領域中的研究進展進行綜述，旨在為宮頸癌的預防提供理論依據(jù)。

宮頸上皮內瘤變；宮頸癌；人乳頭瘤病毒；疫苗

宮頸癌是第一個被世界衛(wèi)生組織發(fā)現(xiàn)完全由感染引起的癌癥，HPV持續(xù)性感染是導致宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)和宮頸癌的主要病因。因此，注射宮頸癌疫苗是預防HPV感染，進而預防CIN及宮頸癌發(fā)生的重要方法。本文就HPV基本病毒學，HPV持續(xù)性感染與CIN及宮頸癌的關系，HPV檢測與宮頸癌篩查，HPV疫苗對宮頸癌篩查、陰道鏡檢查的影響幾個方面進行綜述。

1 基本病毒學

1.1 HPV分類 HPVs屬于乳頭瘤家族，只感染上皮細胞，目前已分離出100多種HPV類型，其中有40種對下生殖道有異嗜性[1]。臨床上，根據(jù)病毒的致癌性，將其分為高危型和低危型。低危的HPV6、11感染可導致90%的尖銳濕疣，但極少為致癌性[1,2]。高危型HPV包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68，宮頸浸潤癌中HPV的檢出率高達99.7%[3]，其中最常見的是高危型HPV16、18，而宮頸癌中70%是由HPV16、18感染導致[4]。

1.2 傳播 HPV主要是通過皮膚、黏膜或體液間的接觸而感染的，因其可通過周圍皮膚接觸感染，避孕套無法阻止病毒傳播。

1.3 結構及致病機制 HPV是一種DNA病毒，內含8000個堿基對，以雙鏈環(huán)狀DNA為共價閉合的超螺旋結構、開放的環(huán)狀結構及線性分子3種形式存在，共編碼8個基因。早期轉錄區(qū)又稱為E區(qū)，分別編碼為E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8等8個早期蛋白，其中E6和E7是早期HPV致癌基因，可表達E6、E7蛋白。E6、E7蛋白有多個細胞受體，其中最重要的是P53和視網膜腫瘤受體蛋白(主要與病毒致癌性有關)。E6蛋白結合P53受體，可抑制細胞凋亡，導致異常增殖；E7蛋白和視網膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma protein，pRb)受體結合，可干擾細胞周期[5]。HPV感染和多種外界因素共同作用時，可致E6、E7蛋白過度表達，破壞細胞周期，最終引起CIN。在絕大多數(shù)宮頸癌患者，HPV基因組常整合到其DNA中而加強E6、E7的表達。通過整合，病毒DNA發(fā)生破壞和重組，導致病毒E1、E2基因的缺失，進而E6、E7基因可整合到病毒上游調節(jié)區(qū)的啟動子和增強子序列中，使病毒持續(xù)表達[6]。

2 HPV持續(xù)性感染與宮頸癌前病變、宮頸癌

宮頸癌是女性第二大常見惡性腫瘤，嚴重影響女性健康。據(jù)統(tǒng)計，全世界每年有25萬人死于該病，且每年新發(fā)宮頸癌病例達50萬例。

高危型HPV持續(xù)感染可導致宮頸癌前病變或宮頸癌，幾乎所有宮頸癌是由一種或多種HPV感染所致，宮頸浸潤癌中HPV的檢出率高達99.7%[3]。大多數(shù)性生活活躍的女性一生中至少會感染一次HPV[7]，90%的病毒會被機體免疫系統(tǒng)在1～2年內清除，只有大約10%的持續(xù)性感染可能導致宮頸癌前病變或宮頸癌的發(fā)生，其進展的確切機制目前尚不清楚[8]。多種因素如初次性生活年齡過早、終生性伴侶數(shù)較多、多次妊娠、吸煙、長期口服避孕藥等增加了高危型HPV感染患者發(fā)生宮頸癌或CIN的風險。免疫功能缺陷與HPV持續(xù)感染相關，因其免疫系統(tǒng)幾乎無能力清除包括HPV在內的感染，有研究表明，免疫缺陷人群，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)陽性或有器官移植者，持續(xù)性感染HPV并發(fā)展為癌前病變或癌的風險明顯增加[9]。有一項559位女性參與的研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV持續(xù)性感染大于12個月者，在未來30個月內發(fā)展為高級別CIN2+的風險為21%；年齡小于30歲的女性中，若為HPV16感染，其風險高達53%[10]。多種HPV感染的女性需要更長的時間清除病毒，更易呈持續(xù)性感染，導致CIN的發(fā)生[11]。

3 HPV檢測在宮頸癌篩查中的重要性

CIN是用來描述宮頸癌前病變的組織學術語，按照異型細胞占上皮全層的比例分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。若不治療，至少40%的CIN3可發(fā)展為浸潤癌[3]。常規(guī)宮頸癌細胞學篩查，旨在檢測癌前病變，可阻止80%宮頸癌的發(fā)生[12]。篩查出細胞形態(tài)學改變的女性，再進一步行陰道鏡檢查，即宮頸在放大和光照下進一步取活體組織檢查或治療。陰道鏡下活檢是宮頸癌篩查的核心組成部分，敏感性為52%～98%，在診治CIN中必不可少[12]。

大多數(shù)HPV感染導致宮頸癌的過程非常緩慢，重度CIN需要3～7年的時間進展為浸潤性宮頸癌，因此HPV檢測在宮頸癌篩查中至關重要。且高危型HPV檢測比細胞學檢查具有更高的敏感性，常和細胞學篩查聯(lián)合起來用于30歲以上女性的篩查[13]。由于較高的陰性預測值，HPV檢測的間隔時間至少5年。來自歐洲7個研究中心針對24 295名女性的研究發(fā)現(xiàn)，HPV檢測陰性者6年后CIN3+的累積發(fā)病率明顯低于細胞學陰性者[14]。HPV陰性的病變發(fā)展為宮頸癌的風險極低，因此在美國，只有HPV陽性的患者行細胞學檢查[15]，這將大大減少細胞學檢查患者的焦慮。HPV與宮頸癌的密切關系可見一斑，針對HPV的疫苗的研制成功是預防HPV感染，進而預防宮頸癌發(fā)生的一項重大舉措。

4 HPV疫苗

目前，禁欲和使用避孕套是預防HPV感染的重要措施。而HPV疫苗的出現(xiàn)，則是預防HPV感染和CIN發(fā)生的里程碑。L1蛋白是HPV病毒衣殼的主要組成部分，HPV疫苗是L1病毒樣顆粒，其產生的重組L1蛋白和病毒衣殼十分相像，可組裝到病毒衣殼中，作為免疫原誘發(fā)機體產生抗體[16]。目前，兩種病毒顆粒樣疫苗已經投入生產，即Cervarix和Gardasil。Cervarix(中文名“卉妍康”)由英國葛蘭素(GSK)公司生產，是一種針對HPV16、18的二價疫苗。Gardasil(中文名“加德西”)由美國默沙東(Merck)公司生產，是針對HPV6、11、16、18的四價疫苗[17]。通過肌肉注射，疫苗產生抗體滴度的峰值和穩(wěn)定值分別是自然感染產生抗體滴度的100和10倍[16]。從2006年許可生產以來，這些疫苗得到全球100多個國家的認可[1]。截至2012年，全世界已有51個國家把這兩種疫苗作為國家免疫計劃的一部分，另有26個國家作為試點計劃[17]。到2020年，全球疫苗免疫聯(lián)盟(the global alliance for vaccines and immunisation，GAVI)希望為40多個發(fā)展中國家的超過3000萬名女孩接種。HPV疫苗是用來預防感染的，不能用于治療已經感染的HPV患者[18]。理論上，疫苗應該用于無性生活的女孩，疫苗有效保護時間最少8年[19]。

4.1 有效性 研究發(fā)現(xiàn)疫苗對抗HPV感染或相關疾病的有效性在90%～100%[20]，二價疫苗對短暫性感染有95.1%的有效性，對6個月的持續(xù)性感染100%有效。另外，研究人員檢測了HPV16/18抗體陽性的血液，發(fā)現(xiàn)其滴度是自然免疫的數(shù)倍[21]，雖然超過8.4年疫苗的有效性目前尚無定論，但通過數(shù)學計算推測，升高的抗體滴度將會持續(xù)存在至少20年[22]。一項對1360名24～45歲女性接種四價疫苗的長期前瞻性研究顯示，疫苗可被普遍接受，針對HPV6、11、16、18的四價疫苗應答時間可持續(xù)約6.3年[23]。同時，研究表明這些疫苗對其他高危型HPV感染有交叉保護作用，二價疫苗對HPV31、33、52和45型HPV感染有保護作用，四價疫苗僅對HPV31有很好的交叉保護[17]。

據(jù)統(tǒng)計，四價疫苗可預防70%的宮頸癌和90%的生殖器疣的發(fā)生。一項大樣本隨機對照雙盲試驗，共有來自全球62個國家的5455名16～24歲的女性參加，2723名女性給予疫苗接種，另2732名給予安慰劑對照，所有參與者均簽訂知情同意書。平均3年的隨訪表明，疫苗組對來自陰道、外陰、肛周上皮性病變或上皮性疣的保護性達100%(95%CI:94%-100%)，這說明了未暴露在HPV病毒感染前，年輕女孩接種疫苗的必要性[24]。另一項大的隨機雙盲對照研究，包括來自全球13個國家90個試點15～26歲之間的12 167名女性，其中，6087名接種疫苗，6080名給予安慰劑，均簽訂知情同意，同樣是為期3年的隨訪，結果疫苗組保護機體發(fā)生CIN2+的有效性是98%(95%CI:86%-100%)[25]。

4.2 對陰道鏡檢查的影響 有人提出，宮頸癌前病變患者中，肉眼宮頸損傷與特定HPV類型的感染之間存在一定的關聯(lián)。2007年，針對非典型鱗狀細胞-低度鱗狀上皮內病變(atypical squamous cells of undetermined significance-low-grade squamousintraepithelial lesion，ASCUS-LSIL)患者HPV類型和宮頸肉眼觀之間關系的研究在美國展開，共939位女性參與，年齡18～76歲，平均(26.2±9.8)歲，她們的陰道鏡檢查結果是ASCUS或LSIL。研究發(fā)現(xiàn)，不管組織學結果如何，HPV16型感染更易導致臨床肉眼可見的損傷性改變，這表示HPV16相較于其他類型的HPV感染所致的宮頸病變更易被檢測到[26]。假設接種疫苗后，很少人感染HPV16，則可能會影響陰道鏡檢查的結果[27]。2010年，來自新西蘭275位女性，平均(36.7±5.9)歲，行陰道鏡檢查，發(fā)現(xiàn)當合并HPV16感染時，陰道鏡檢測高級別病變的敏感性提高，由此提出HPV16和高級別病變之間可能存在關聯(lián)。如該實驗有效，HPV疫苗可能對陰道鏡檢查結果有較大影響，即接種疫苗的女性中HPV16、18感染將會明顯減少，與感染相關的陰道鏡下特征性表現(xiàn)將不復存在，那么，HPV16引起宮頸癌前病變、宮頸癌的自然史將改變，原本低流行性的HPV16陰性的CIN將增加。

4.3 對宮頸癌篩查的影響 因30%的宮頸癌是由無相關疫苗的HPV感染引起[15]，所以HPV疫苗并不能替代宮頸癌篩查。隨著疫苗的使用，宮頸癌前病變、宮頸癌的發(fā)生率降低，導致細胞學檢測陽性預測值降低，HPV篩查就顯得尤為重要[11]。由于HPV疫苗的接種，細胞學檢查很可能被忽略，接種疫苗的國家需要重新評估宮頸癌的篩查方式。由于HPV疫苗的引進，一些國家已經開始改變其宮頸癌篩查計劃。同樣，對接種過疫苗的女性選擇合適的間隔時限，和對于未接受疫苗的女性，特別是老年女性保持宮頸癌篩查是十分必要的。

5 小 結

HPV疫苗的研制成功是宮頸癌前病變、宮頸癌預防中的重大進展，同時疫苗還可預防肛門生殖器癌、口咽癌、生殖器疣等。超過8.4年后，疫苗是否有效不得而知，所以建立和保持宮頸癌篩查是關鍵。另一方面，HPV疫苗對宮頸病變保護的同時，可能會改變宮頸癌前病變及宮頸癌發(fā)生的自然史。

而對于這項重大進展性研究同樣有不同的聲音：由于女性感染HPV發(fā)展為宮頸癌是多種因素相互作用的結果，對于持續(xù)性HPV感染患者，只要堅持定期宮頸細胞學檢查，及時正確治療宮頸癌前病變，發(fā)展為宮頸癌的風險仍然是很低的；且國外研發(fā)的疫苗是否適用于中國人群，也需要時間進行驗證。但不可否認的是，世界范圍內尤其是發(fā)展中國家較為貧窮落后的地區(qū)，普及宮頸癌疫苗是預防宮頸癌的有效手段。

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(2015-02-03收稿 2015-03-05修回)

(責任編輯 張亞麗)

Research progress of human papilloma virus vaccine in prevention of cervical precancerous lesions and carcinoma

ZHAOLianlian1,2andTONGJun1,2.

1.ClinicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity, 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,GeneralHospitalofArmedPoliceForces,Beijing100039,China

TONGJun,E-mail:tj_212@163.com

Cervix carcinoma is one of the most common malignancy in female. It has relatively high incidence in developing countries, especially in remote and backward ethnic minorities areas. Undevelopped socioeconomy and culture, bad health condition and lack of health knowledge in these ethnics may be the contributing factors. It has been proved that human papilloma virus (HPV) infection is the major cause of cervical precancerous lesions and carcinoma, and HPV vaccine played an important role in protecting organism from cervical precancerous lesions and carcinoma. The authors review recent researches on providing theoretical basis for the prevention of cervix carcinoma.

cervical precancerous lesions；cervix carcinoma；human papilloma virus；vaccine

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.04.015

趙蓮蓮，碩士研究生在讀，E-mail:zhaoll0406@sina.com

100039 北京，武警總醫(yī)院:1.安徽醫(yī)科大學北京武警總醫(yī)院臨床學院，2.婦產科

同 軍，E-mail：tj_212@163.com

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