林允照，藍雪芬，林朦朦 綜述 沈 健， 審校

心肺復(fù)蘇聯(lián)合低溫療法后神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的血清學(xué)指標研究進展

林允照1,2，藍雪芬1，林朦朦3綜述 沈 健1，3審校

腦功能的有效保護是心臟停搏者心肺復(fù)蘇(cardiorespiratory resuscitation，CPR)中的重要內(nèi)容。迄今為止，治療性亞低溫療法(mild hypothermia therapy，MHT)經(jīng)大量的臨床隨機對照研究證實具有較佳的腦保護機制，但仍有大多數(shù)患者在遠期預(yù)后中出現(xiàn)神經(jīng)功能受損的情況。而尋找有應(yīng)用價值的血清標記物預(yù)測腦功能轉(zhuǎn)歸是當(dāng)前臨床上需要迫切解決的問題。筆者查閱相關(guān)文獻對腦功能預(yù)后轉(zhuǎn)歸相關(guān)血清指標的研究進展進行綜述。

心臟停搏；低溫治療；神經(jīng)功能；轉(zhuǎn)歸；血清指標

伴隨著近年來醫(yī)療儀器設(shè)備的發(fā)展及CPR技術(shù)水平的改善，心臟停搏者的救治成功率得到了較大提升。據(jù)臨床流行病學(xué)資料顯示，48.5%心臟停搏者經(jīng)CPR處理后，可成功實現(xiàn)心肺復(fù)蘇，但在后期隨訪中約有40%患者出現(xiàn)重度神經(jīng)功能損傷樣癥狀，導(dǎo)致肢體偏癱或認知障礙等神經(jīng)后遺癥[1]。無意識的院外心臟驟停幸存者有較高的死亡或神經(jīng)功能差的風(fēng)險，而低溫治療聯(lián)合CPR在提高救治成功率方面取得一定成績，雖然當(dāng)前在國際上仍未能明確亞低溫的具體溫度界值，但該療法仍為醫(yī)務(wù)人員認可，并被歐洲復(fù)蘇協(xié)會和美國心臟病學(xué)會所推崇[2]。但據(jù)文獻[3]顯示，該療法仍舊無法有效改善存活者神經(jīng)功能預(yù)后，腦功能轉(zhuǎn)歸不良者比率高達41.3%，這對患者的生活質(zhì)量將造成極大影響。鑒于此，如何在早期篩選出某類與腦功能轉(zhuǎn)歸相關(guān)的醫(yī)學(xué)檢測指標，并指導(dǎo)臨床實踐，有針對性地根據(jù)病情的動態(tài)發(fā)展擬定分階段干預(yù)方案，最大程度地降低潛在風(fēng)險事件的發(fā)生，已成為重點關(guān)注的研究課題。事實上，既往已有一系列的科研成果，旨在利用各類檢查結(jié)果分析心臟停搏者預(yù)后方面的相關(guān)研究[4]，如通過顱腦影像學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)彌漫性腦水腫、經(jīng)腦電圖分析發(fā)現(xiàn)癲癇樣復(fù)合波，或經(jīng)聽覺誘發(fā)電位檢測發(fā)現(xiàn)雙側(cè)皮層體感誘發(fā)電位消失等檢查項目，均能在一定程度上預(yù)測腦功能康復(fù)轉(zhuǎn)歸。但在具體操作中，因其處理流程復(fù)雜，導(dǎo)致可行性及時效性較差，限制了其在臨床的進一步推廣。而血清學(xué)指標具有操作便捷的優(yōu)勢，且在評估腦功能預(yù)后方面亦有重大臨床價值，故筆者就心臟停搏行低溫處理者腦功能轉(zhuǎn)歸相關(guān)血清學(xué)指標方面做一綜述。

1 神經(jīng)細胞損傷相關(guān)血清指標

1.1 神經(jīng)元特異性烯醇化酶 在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的情況下，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)特異性存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的胞質(zhì)當(dāng)中。伴隨著心臟停搏引起腦組織血供不足的出現(xiàn)，進一步誘發(fā)代謝性酸中毒導(dǎo)致神經(jīng)元細胞膜受到破壞，使NSE從胞內(nèi)迅速溢出并進入腦脊液中，一旦突破受損的血腦屏障進入外周血液，將使得血清NSE質(zhì)量濃度在短時間內(nèi)升高[5]。據(jù)文獻[6]指出，血清NSE濃度與心臟停搏后人群腦功能康復(fù)狀況有明顯關(guān)聯(lián)，但不同文獻中的NSE臨界數(shù)值卻存在著較大差異。Mlynash等[7]通過一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，將納入的30例心臟停搏者中抽取54份血清樣本送至生化實驗室檢測，結(jié)果顯示血清標本在實驗室內(nèi)具有良好的相關(guān)性，且在低溫療法并不會破壞這種相對關(guān)系的前提下，其中某間實驗室的檢測數(shù)值小于另一間的30%，結(jié)論認為不應(yīng)該將NSE絕對值作為評估腦功能預(yù)后的量化指標。與此相對應(yīng)的是，Huntgeburth等[8]發(fā)現(xiàn)行低溫療法的心臟停搏患者在第2天的NSE值相較于第1天的增幅達4.3 μg/L，并經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析顯示，其預(yù)測腦功能轉(zhuǎn)歸不良的特異性達100%，敏感性達80%，故而認為，NSE數(shù)值的動態(tài)變化幅度相較于絕對值的臨床意義更為明顯。另外，Lee等[9]指出，將NSE數(shù)值結(jié)合頭顱計算機X線斷層掃描(computed tomograph, CT)/磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)在預(yù)測神經(jīng)功能預(yù)后方面的敏感性及特異性方面均高于單獨應(yīng)用其中的任何一項。

1.2 S100β蛋白 S100β蛋白廣泛分布于星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞及大膠質(zhì)細胞中，由于心臟停搏所致神經(jīng)元缺血、缺氧，將導(dǎo)致上述膠質(zhì)細胞受損，引起胞內(nèi)的S100β蛋白溢出進入外周血液[10]。伴隨著近年來神經(jīng)分子生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，關(guān)于S100β蛋白的分子層面及免疫功能的研究走入醫(yī)學(xué)專家的視野，并已有多項研究表明該項指標可作為腦組織損傷的計量學(xué)標志物[11]。據(jù)Helánová等[12]的研究表明血清S100β蛋白水平可作為一類評估神經(jīng)功能早期受損及預(yù)后的敏感性指標。Bottiger等[13]亦對82例心臟停搏后行低溫療法的急性冠脈綜合征患者開展為期4年的遠期追蹤隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦功能預(yù)后良好者的S100β蛋白值明顯低于預(yù)后不佳者，這與Hachimi等的研究結(jié)果類似[14]?？v觀當(dāng)前國內(nèi)外臨床文獻，大多數(shù)學(xué)者仍未明確S100β蛋白與NSE在預(yù)測腦功能轉(zhuǎn)歸方面的價值孰優(yōu)孰劣，這跟生化指標檢測技術(shù)、機體是否存在內(nèi)分泌腫瘤、是否存在自身組織溶解，以及生化濃度在人體內(nèi)的半衰期長短有關(guān)[15]，需今后設(shè)計相應(yīng)的臨床研究明確具體的截斷值及確定最適宜的采血時間，統(tǒng)一相關(guān)的檢測手段后才能進一步明確。

2 代謝性相關(guān)血清指標

2.1 酸堿平衡 機體內(nèi)各種體液均有適宜的酸堿度，并通過組織細胞自身的代謝調(diào)節(jié)以維持內(nèi)環(huán)境的生理穩(wěn)態(tài)，這是保證機體維持正常生命活動的基本條件之一[16]。由于心臟停搏者常伴隨著外周血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致全身細胞出現(xiàn)缺血、缺氧及重要臟器(心、腦、腎)出現(xiàn)缺血再灌注損傷，這會引起代謝性酸中毒的出現(xiàn)。Takaki等[17]通過對48例心臟停搏并行低溫療法者開展回顧性分析調(diào)研，結(jié)果顯示腦功能恢復(fù)良好者的pH值要高于恢復(fù)不佳者，表明代謝性酸中毒者發(fā)生腦功能預(yù)后不佳的概率明顯增大。另外，Petrenko等[18]亦通過回顧性分析的研究方法對收集到的147例心臟停搏者的資料實行多因素logistical回歸處理，結(jié)果顯示嚴重酸中毒者(pH<3.5)的腦功能預(yù)后狀況不佳，這再次證實pH值與腦功能轉(zhuǎn)歸有著一定相關(guān)性。

2.2 血清乳酸 心臟停搏者常會伴發(fā)腦組織病理性損害，而腦損傷會導(dǎo)致腦細胞出現(xiàn)去極化，進而引起大量興奮性氨基酸釋放，其中以谷氨酸的合成分泌最為明顯，由于谷氨酸會參與糖類的無氧酵解，使得血液中乳酸含量升高，這會進一步誘發(fā)或加重繼發(fā)性腦損傷[19]。Lazzeri等[20]發(fā)現(xiàn)低溫療法干預(yù)過程中血清乳酸值與患者住院期間病死率呈正相關(guān)。Gaieski等[21]發(fā)現(xiàn)住院24 h的平均乳酸值在存活者與病死者間存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。而Donnino等[22]通過對84例心臟停搏者長達2年的追蹤隨訪中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)功能預(yù)后程度不同者在入院時的乳酸值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而腦功能轉(zhuǎn)歸良好者在入院后4、8、20、36 h的乳酸值遠低于腦功能轉(zhuǎn)歸不佳者，并認為腦功能恢復(fù)狀況與初始乳酸值無關(guān)聯(lián)性，而與乳酸清除率存有一定相關(guān)性。

3 炎性標志物

3.1 降鈣素原 在正常情況下，降鈣素原(procalcitonin，PCT)是由甲狀腺C細胞合成，其半衰期一般為22～28 h，人體血漿中的含量大約0.1 μg/L。但機體若存在敗血癥或重度病原菌感染的情況時，大量的炎性介質(zhì)與細菌毒素將會刺激除甲狀腺細胞以外的其他組織臟器中的免疫細胞(如單核巨噬細胞)，此時人體內(nèi)的PCT水平將出現(xiàn)明顯波動[23]。既往臨床上關(guān)于PCT的研究主要涉及該生化指標在感染方面的預(yù)測價值，但其在心臟停搏者并發(fā)全身炎性反應(yīng)中所發(fā)揮的預(yù)測價值亦不可忽視。Rangeard等[24]指出行低溫療法干預(yù)后的患者在24～48 h出現(xiàn)的PCT峰值與病情危重程度及腦功能康復(fù)狀況有著顯著關(guān)聯(lián)性，而與早期感染程度的相關(guān)性卻不顯著。另外，Hoksch等[25]亦通過分析102例因心臟停搏住院治療患者，在入院后多個不同時間段采集血清標本并行生化檢測，結(jié)果顯示PCT值在入院2 h內(nèi)開始逐漸升高，并于6 h內(nèi)時升高幅度最為明顯，并且PCT水平上升幅度與人體自主循環(huán)功能的恢復(fù)時間及感染相關(guān)的器官衰竭評分系統(tǒng)(Sepsis related organ failure assessment，SOFA)間呈負相關(guān)，這暗示該指標與神經(jīng)功能不良預(yù)后呈正相關(guān)。

3.2 肝素結(jié)合蛋白 肝素結(jié)合蛋白(heparin binding protein，HBP)是由中性粒細胞合成分泌，一旦外界理化刺激作用于細胞，將誘導(dǎo)大量的顆粒蛋白釋放，從而使體液免疫細胞激活，導(dǎo)致血管通透性增強引起組織水腫，出現(xiàn)過敏性休克癥狀[26]。關(guān)于這類生化指標的既往研究多見于膿毒癥有關(guān)的疾病報道，但隨著人們對心臟停搏后綜合征與炎性因子關(guān)系的進一步深入研究，HBP開始逐步引起有關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的重視。Jinno等[27]發(fā)現(xiàn)心臟停搏并行低溫療法的患者出現(xiàn)不良神經(jīng)功能預(yù)后者在心臟停搏的5 h及10 h的HBP值均處于較高水平，而伴有明顯感染者的HBP值尚未出現(xiàn)劇烈波動，其初步認為HBP值在短時間內(nèi)的升高是人體重要臟器代謝障礙及神經(jīng)功能預(yù)后不佳的早期預(yù)測指標，與感染情況及程度關(guān)聯(lián)不大。

3.3 和肽素 和肽素(copeptin)是由下丘腦合成及釋放而來，其本質(zhì)為前精氨酸加壓素原的C末端肽類片段[28]。該物質(zhì)與機體應(yīng)激程度呈正相關(guān)，一旦人體處于精神焦慮、緊張等不良境況時，體內(nèi)和肽素水平將快速升高，因其具有較佳的靈敏度及穩(wěn)定的濃度值，近年來成為檢驗科主要的生化測量指標。Ostadal等[29]通過對38例行低溫療法處理的院外心臟停搏患者的追蹤隨訪數(shù)據(jù)顯示，腦功能分級鑒定為2級的患者血清和肽素值要明顯高于1級者。另外，Morgenthaler等[30]指出，當(dāng)血清和肽素的截斷值超過208.1 pmol/L時，可作為腦功能重度受損或死亡的獨立預(yù)測指標，且該數(shù)值在評估腦功能預(yù)后方面的特異性達78.1%，敏感性達72.0%。

總之，對于行低溫療法的心臟停搏者，目前臨床上有多種血清相關(guān)指標與腦功能預(yù)后轉(zhuǎn)歸有所關(guān)聯(lián)。雖然在一定程度上已明確這種相對關(guān)系，但尚有如下難點需要攻克，即不同性別、年齡層次、自主循環(huán)恢復(fù)時間及并發(fā)不同基礎(chǔ)疾病患者，無法得出上述各項血清生化指標的自然轉(zhuǎn)歸曲線，這將會限制其在臨床上的應(yīng)用。另外，酸堿平衡和血清乳酸的影響因素非常多，雖然心肺復(fù)蘇后會出現(xiàn)某種改變，但是這種變化能否對腦功能轉(zhuǎn)歸有預(yù)測價值需要進一步探討。由于不同研究在血清樣本采集時間方面存有差異，導(dǎo)致其得出的截斷值及相應(yīng)的特異度和敏感度存有明顯不同，這在指導(dǎo)臨床工作方面亦存在意義受限的瓶頸。故此，利用上述標記物結(jié)合神經(jīng)電生理和(或)其他影像學(xué)指標以增加神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸預(yù)測的準確性，仍有待進一步研究明確。

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(2015-01-13收稿 2015-03-24修回)

(責(zé)任編輯 潘奕婷)

Research progress of serological indexes in neurologic outcome after cardiopulmonary resuscitation with therapeutic hypothermia

LINYunzhao1,2,LANXuefen1,LINMengmeng3,andSHENJian1,3.

1.CollegeofNursing,WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325035,China; 2.DepartmentofProfessionalServices,DingXiangyuan,Hangzhou310052,China; 3.FacultyofNursing,ZhejiangMedicalCollege,Hangzhou310053,China

SHENJian，E-mail:shenjian16877@163.com

The effective protection of brain function is an important content of cardiac arrest during cardiopulmonary resuscitation. So far, good neuroprotective effect of therapeutic mild hypothermia therapy was confirmed by a large number of clinical randomized controlled studies. But there is still nerve function damage occurred on most patients in long-term prognosis. And the search for serum markers with application value of brain function prognosis prediction is a current urgent problem need to be solved clinically. The author searched related literature and reviewed the research progress of serum related index in prognosis of brain function.

cardiac arrest; hypothermia; brain function; prognosis; serum index

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.04.016

林允照，碩士研究生在讀，E-mail:yunchaolam@yeah.net

1.325025，浙江省溫州醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院；2.310052 杭州，丁香園專業(yè)服務(wù)部；3.310053 杭州，浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校護理系

沈 健，E-mail:shenjian16877@163.com

R541.78