巫翠華 黃立霞 李志瑩 杜秀芳 黃平

[摘要] 目的 探討持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者呼出氣冷凝液（EBC）中內(nèi)皮素-1（ET-1）水平的影響及其臨床意義。 方法 從2011年9月～2014年2月在廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院呼吸科因打鼾就診患者中選擇73例非吸煙OSAHS患者，另匹配23名健康非吸煙者（對(duì)照組）;用EBC收集儀器采集睡前、晨起EBC，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定ET-1濃度，其中19例中重度OSAHS患者（CPAP組）經(jīng)使用持續(xù)氣道正通氣治療3個(gè)月后，復(fù)查EBC中的ET-1濃度，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 組內(nèi)比較：對(duì)照組晨起ET-1水平[（5.04±0.36）ng/L]與睡前[（5.11±0.45）ng/L]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.675，P > 0.05）。OSAHS組晨起ET-1水平[（13.27±1.43）ng/L]較睡前[（5.07±0.51）ng/L]升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=54.767，P < 0.01）。組間比較： OSAHS組晨起ET-1水平[（13.27±1.43）ng/L]較對(duì)照組[（5.04±0.36）ng/L] 升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=50.257，P < 0.01）;而OSAHS組睡前ET-1水平[（5.07±0.51）ng/L]與對(duì)照組[（5.11±0.45）ng/L]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.558，P > 0.05）;經(jīng)3個(gè)月CPAP治療后，CPAP組晨起ET-1水平[（7.01±0.63）ng/L]較治療前[（13.41±1.26）ng/L]降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=20.502，P < 0.05）;經(jīng)3個(gè)月CPAP治療后，睡前ET-1水平[（5.09±0.41）ng/L]與治療前[（5.03±0.35）ng/L]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.721，P > 0.05）;OSAHS患者晨起EBC中ET-1濃度與頸圍、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)呈正相關(guān)（r=0.254、0.596，P < 0.05），與睡眠中最低血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.563，P < 0.05）。 結(jié)論 OSAHS患者晨起EBC中ET-1水平能通過CPAP治療降低，晨起EBC中ET-1可作為隨訪病情和反映治療效果的指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;呼出氣冷凝液;內(nèi)皮素-1;持續(xù)氣道正壓通氣

[中圖分類號(hào)] R766 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2015）01（a）-0030-05

Effect of treatment of continuous positive airway pressure of Endothelin-1 in exhaled breath condensate of patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

WU Cuihua ? HUANG Lixia ? LI Zhiying ? DU Xiufang ? HUANG Ping

Department of Respiratory Medicine， the Affiliated Nanshan Hospital of Guangdong Medical College， Guangdong Province， Shenzhen ? 518052， China

[Abstract] Objective To examine the effect of treatment of continuous positive airway pressure （CPAP） of Endothelin-1 （ET-1） in exhaled breath condensate （EBC） of patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS）. Methods Patients who complained of loud snoring， who had been referred to Department of Respiratory Medicine of the Affiliated Nanshan Hospital of Guangdong Medical College （from September 2011 to February 2014） owing to suspicion of OSAHS， were used as sources for OSAHS patients. 73 patients with OSAHS （non smokers） and 23 matched normal control subjects （healthy nonsmokers） were enrolled in this study. EBC was collected before and after sleep at the same night from groups. ET-1 in EBC was measured by a specific enzyme immunoassay. They were detected again in the nineteen patients from the moderate-severe group after treated with CPAP （CPAP group） for 3 months. Results Intra-group comparison： there was no difference between post-sleep ET-1 level [（5.04±0.36） ng/L] and pre-sleep ET-1 level [（5.11±0.45） ng/L] in control subjects （t=0.675， P > 0.05）. The concentrations of ET-1 [（13.27±1.43） ng/L] in EBC post-sleep were significantly higher than those in pre-sleep [（5.07±0.51） ng/L] in 73 OSAHS patients （t=54.767， P < 0.01）. Compaison among groups： there was difference in post-sleep ET-1 level between OSAHS [（13.27±1.43） ng/L] and the control subjects [（5.04±0.36） ng/L] （t=50.257， P < 0.01）. There was no difference in the pre-sleep ET-1 level between OSAHS [（5.07±0.51） ng/L] and the control subjects [（5.11±0.45） ng/L] （t=0.558， P > 0.05）. After 3 months of CPAP therapy， the concentration of ET-1 in EBC post - sleep of patients in CPAP group showed a significant reduction from （13.41±1.26） ng/L to （7.01±0.63） ng/L （t=20.502， P < 0.05）. There was no change in the pre-sleep ET-1 level between before treatment [（5.03±0.35） ng/L] and after treatmen [（5.09±0.41） ng/L] in CPAP group （t=0.721， P > 0.05）. The concentrations of ET-1 in EBC of OSAHS patients post- sleep were positive correlated with neck circumferences and AHI （r=0.254， 0.596， P < 0.05）， and negative with minimal oxygen saturation （r=-0.563， P < 0.05）. Conclusion CPAP treatment can reduce the levels of post-sleep ET-1 in EBC of OSAHS， and it can be an index for follow-up and to reflect effect of treatment.

[Key words] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Exhaled breath condensate; Endothelin-1; Continuous positive airway pressure

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是具有潛在危險(xiǎn)性的慢性睡眠呼吸疾病，由于夜間低氧血癥反復(fù)發(fā)作，常導(dǎo)致多臟器功能損害，尤其是心腦血管并發(fā)癥?，F(xiàn)有研究表明，OSAHS存在著全身和局部的炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)。呼出氣冷凝液（exhaled breath condensate，EBC）是一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法，在收集標(biāo)本過程中，它不干擾呼吸道本身的生理和病理過程，尤其對(duì)于老幼體弱、病情嚴(yán)重者，EBC取樣簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、可以反復(fù)應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)突出[1-4]?，F(xiàn)有研究表明，OSAHS患者的氣道中存在炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。EBC中基質(zhì)金屬蛋白酶、白介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α、瘦素、H2O2可作為無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)OSAHS患者病情的方法[5-11]，那么，EBC中ET-1檢測(cè)能否成為高危人群OSAHS篩選和病情進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，本研究通過檢測(cè)OSAHS患者EBC中ET-1的水平，了解OSAHS患者血管內(nèi)皮功能的變化及持續(xù)氣道正壓通氣治療對(duì)其可能產(chǎn)生的影響，探討其在OSAHS診斷、療效判斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值并進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究是經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，研究對(duì)象均是知情同意并簽署知情同意書。從2011年9月～2014年2月在廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院呼吸科因打鼾就診的經(jīng)詢問病史及夜間7 h多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）監(jiān)測(cè)（Embla S4000 32導(dǎo)聯(lián)多功能睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)），符合OSAHS診斷者[12]73例（OSAHS組），對(duì)其中19例中重度OSAHS患者（CPAP組）進(jìn)行了無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療;選擇健康非吸煙者23名（對(duì)照組），無(wú)打鼾史，并且經(jīng)PSG監(jiān)測(cè)排除OSAHS，各組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

吸煙、腫瘤、嚴(yán)重過敏體質(zhì)、免疫抑制性疾病、耳鼻喉疾病、發(fā)作性睡病、除OSAHS外的其余呼吸系統(tǒng)疾病、有心血管系統(tǒng)疾病、甲亢、糖尿病、慢性腎炎、慢性肝腎功能不全、神經(jīng)精神疾病，近1個(gè)月發(fā)生呼吸道或其他部位感染、外傷、手術(shù)，1個(gè)月內(nèi)用激素、抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥，睡眠監(jiān)測(cè)前24 h內(nèi)用喝茶或咖啡、飲酒或安眠藥 及中重度體力勞動(dòng)，拒絕在知情同意書上簽字、不合作或不能完成者。

1.3 方法

對(duì)CPAP組進(jìn)行了無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療（因輕度OSAHS患者多選用減肥、控制飲食和體重、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙酒、慎用鎮(zhèn)靜催眠藥、口腔矯正器等治療方式，且選購(gòu)呼吸機(jī)的依從性較差，故未行CPAP治療前后的對(duì)照研究），觀察治療前后效果。采用CPAP治療的患者選用單水平CPAP或自動(dòng)調(diào)壓CPAP治療，每晚使用呼吸機(jī)7 h以上，治療3個(gè)月后復(fù)查EBC中ET-1。

1.4 指標(biāo)檢測(cè)

1.4.1 EBC收集采用Rtube EBC收集裝置（美國(guó)Respiratory Research公司）。所有研究對(duì)象均于監(jiān)測(cè)前30 min內(nèi)、監(jiān)測(cè)結(jié)束后晨醒30 min內(nèi)收集EBC，完畢后測(cè)量凝集液量并分裝-70℃冰箱凍存。

1.4.2 用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）檢測(cè)EBC的ET-1濃度，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

1.4.3 行睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）和睡眠中最低血氧飽和度（SaO2）測(cè)量，經(jīng)夜間7 h PGS監(jiān)測(cè)所測(cè)數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。兩組樣本均數(shù)比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，方差不齊時(shí)取Welch修正值，方差齊時(shí)兩兩間比較用LSD檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)兩兩間比較用Dunnett's T3檢驗(yàn);用Pearson相關(guān)進(jìn)行相關(guān)分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受檢者的一般情況及PSG結(jié)果比較

OSAHS組、CPAP組與對(duì)照組年齡和性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），頸圍、AHI、最低SaO2比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

表1 ? 三組患者的一般情況多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（x±s）

注：與對(duì)照組比較，*P < 0.05;與OSAHS組比較，△P < 0.05;AHI：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù);SaO2：血氧飽和度;;OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;CPAP：持續(xù)氣道正壓通氣

2.2 各組EBC中ET-1水平檢測(cè)結(jié)果比較

對(duì)照組晨起ET-1水平與睡前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。OSAHS組晨起ET-1水平較睡前增高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。對(duì)照組與OSAHS組晨起ET-1水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;而睡前ET-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

表2 ? OSAHS組和健康對(duì)照組EBC中ET-1水平檢測(cè)結(jié)果比較

（ng/L，x±s）

注：EBC：呼出氣冷凝液;ET-1：內(nèi)皮素-1;OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

2.3 CPAP組患者治療前后EBC中ET-1檢測(cè)結(jié)果比較

結(jié)果顯示，CPAP組患者經(jīng)治療3個(gè)月后，晨起ET-1水平較治療前降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），睡前ET-1與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療前、后晨起ET-1水平較睡前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

表3 ? CPAP組患者治療前后EBC中ET-1檢測(cè)結(jié)果比較（ng/L，x±s）

注：與睡前比較，●P < 0.05;CPAP：持續(xù)氣道正壓通氣;EBC：呼出氣冷凝液;ET-1：內(nèi)皮素-1

2.4 OSAHS組晨起EBC中ET-1與頸圍、AHI、最低SaO2的相關(guān)性

OSAHS患者晨起EBC中ET-1濃度與頸圍、AHI呈正相關(guān)（r=0.254、0.596，P < 0.05），與睡眠中最低SaO2呈負(fù)相關(guān)（r=-0.563，P < 0.05）。

3 討論

OSAHS是一種全身炎癥性疾病，可引起多臟器損傷，易合并心腦血管疾病，如冠心病、高血壓、腦卒中等，因而是導(dǎo)致猝死的常見原因之一。OSAHS患者在睡眠過程中，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停，睡眠中的血氧濃度呈高低相間的鋸齒樣變化，這種低氧模式屬于間歇低氧，間歇低氧引起的機(jī)體反復(fù)缺氧-再氧合會(huì)誘導(dǎo)活性氧簇產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定被破壞，從而導(dǎo)致了機(jī)體氧化應(yīng)激標(biāo)志物和細(xì)胞炎癥因子的增高[13]。OSAHS患者的氣道中存在炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)已被多數(shù)學(xué)者證實(shí)和接受。

ET-1是從血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的可使血管收縮、血管平滑肌增殖的一種多肽激素，是最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)，長(zhǎng)期作用可引起血管管腔狹窄，血管重構(gòu)，并發(fā)心腦血管疾病。OSAHS患者反復(fù)發(fā)生低氧血癥和阻塞窒息，這些均可刺激血管內(nèi)皮釋放過多縮血管活性物質(zhì)如ET-1。OSAHS患者線粒體內(nèi)活性氧族和氧自由基過量增加，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，ET-1表達(dá)增多，縮血管作用增強(qiáng)。所以ET-1既是造成血管內(nèi)皮損傷的原因，又是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。研究證明睡眠中阻塞性呼吸事件可導(dǎo)致ET-1水平的升高[14-15]。因此測(cè)定血漿中ET-1水平，可以反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能變化?，F(xiàn)有研究表明EBC中ET-1可作為一種無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、肺動(dòng)脈高壓、肺癌等病情的方法[16-18]。Zietkowski等[16]的研究表明，支氣管哮喘患者EBC中ET-1水平較對(duì)照組增高，且不穩(wěn)定期者較穩(wěn)定期者增高明顯，表明EBC中ET-1水平可用來監(jiān)測(cè)哮喘的氧化應(yīng)激反應(yīng)。王德生等[18]檢測(cè)了非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者EBC中ET-1水平，發(fā)現(xiàn)其檢測(cè)值較對(duì)照組增高，隨TNM分期，NSCLC組Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期EBC的ET-1分別為（8.61±0.18）、（9.98±0.21）、（11.53±0.36）pg/mL，Ⅱ期與Ⅳ期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），表明測(cè)定EBC中ET-1有助于NSCLC的診斷和評(píng)估預(yù)后。由上所述EBC中ET-1水平可作為一種無(wú)創(chuàng)的監(jiān)測(cè)呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、COPD、肺癌病情的方法，那么，它是否也可成為監(jiān)測(cè)OSAHS患者病情的嚴(yán)重程度和客觀評(píng)價(jià)治療效果的一種依據(jù)，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道少見。

目前大多數(shù)研究認(rèn)為OSAHS患者血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過多的ET-l是因睡眠中呼吸暫停低通氣發(fā)作反復(fù)發(fā)生，低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂隨之出現(xiàn)，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能紊亂所致。那么EBC中ET-1是否可作為監(jiān)測(cè)OSAHS機(jī)體氧化應(yīng)激的指標(biāo)。朱利清等[19]對(duì)OSAHS合并高血壓患者、單純OSAHS患者、健康對(duì)照EBC及血漿中ET-1進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在三組EBC中ET-1中均含量甚微，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;但是OSAHS的嚴(yán)重程度與血漿ET-1水平相關(guān)。而張建輝等[20]則發(fā)現(xiàn)，OSAHS合并高血壓及OSAHS血壓正?；颊逧BC中ET-1水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩者的研究結(jié)果不一致，可能與缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的EBC收集過程、實(shí)驗(yàn)室使用不同的設(shè)備收集EBC、冷卻和儲(chǔ)存標(biāo)本的溫度無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室之間結(jié)果缺乏可比性有關(guān)。但上述研究樣本含量少，結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。姚蘇梅等[21]的研究表明EBC中ET-1水平檢測(cè)可了解OSAHS患者血管內(nèi)皮功能紊亂，這種異?？梢酝ㄟ^auto-CPAP治療改善，與本研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果顯示對(duì)照組EBC的ET-1濃度睡前、醒后分別為（5.11±0.45）、（5.04±0.36）ng/L，與Carratu等[22]、Carpagnano等[23]報(bào)道健康對(duì)照組EBC的ET-1正常值分別為（5.24±0.47）、（5.2±0.5）ng/L比較，數(shù)值相差不大，由此推測(cè)，本研究所采用的EBC收集及ET-1檢測(cè)方法是可行。

本研究結(jié)果顯示晨起EBC中ET-1在OSAHS組較對(duì)照組高，可能與OSAHS患者睡眠過程中打鼾震動(dòng)及氣道反復(fù)的阻塞和開放，導(dǎo)致黏膜的充血水腫，隨之而來的是局部的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，各組睡前EBC中ET-1水平無(wú)明顯差別，推測(cè)OSAHS患者白天清醒狀態(tài)下，未發(fā)生低氧血癥，交感神經(jīng)興奮性下降，ET-1水平趨于正常。晨起EBC中ET-1濃度與OSAHS患者反映睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的指標(biāo)有相關(guān)性（與頸圍、AHI呈正相關(guān)，與睡眠中最低SaO2呈負(fù)相關(guān)），表明ET-1與OSAHS密切相關(guān)，可能預(yù)示著其心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性。CPAP是中重度患者最常用且有效的治療方法之一。本研究發(fā)現(xiàn)，CPAP治療后患者內(nèi)皮細(xì)胞功能得到明顯改善。19例中重度OSAHS患者經(jīng)治療3個(gè)月后，晨起ET-1水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其機(jī)制可能為CPAP通過給氣道正壓撐開塌陷的氣道，形成氣態(tài)支架，防止氣道塌陷、阻塞，從而呼吸道保持通暢，呼吸調(diào)節(jié)功能改善，防止發(fā)生局部和全身的氧化應(yīng)激反應(yīng)。臨床上可通過CPAP治療糾正OSAHS患者夜間低氧血癥、改善呼吸睡眠紊亂狀態(tài)，減弱氧化應(yīng)激，降低炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，減少ET-1產(chǎn)生[24-27]。說明CPAP治療能減輕OSAHS的病情，改善其缺氧程度，從而延緩病程，延緩心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生[28-29]。

綜上所述，ET-1可能參與了OSAHS病理生理全過程，OSAHS患者夜間上氣道阻塞引起的睡眠呼吸暫停和低通氣致晨起氣道和全身應(yīng)激反應(yīng)增加，表現(xiàn)為晨起氧化應(yīng)激產(chǎn)物EBC中ET-1增高，提示EBC中ET-1與OSAHS發(fā)病及并發(fā)癥發(fā)生有密切關(guān)系。晨起EBC中ET-1經(jīng)過CPAP治療后減低，提示CPAP治療可以降低OSAHS所導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)。EBC中ET-1測(cè)定對(duì)于評(píng)價(jià)炎癥程度及療效，指導(dǎo)臨床治療有重要意義。本方法無(wú)創(chuàng)、安全、可行，有望通過對(duì)OSAHS患者治療前后EBC中ET-1水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，有很好的應(yīng)用前景。但本研究樣本量較少，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究探討。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-09-01 ?本文編輯：衛(wèi) ?軻）