朱丹婷 李景 俞立英

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院口腔科，上海200040）

白念珠菌致病性研究進(jìn)展

朱丹婷 李景 俞立英

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院口腔科，上海200040）

白念珠菌是一種重要的條件致病菌，多在體表及黏膜宿主共棲生存，可引起皮膚黏膜及內(nèi)臟的廣泛感染。白念珠菌是單細(xì)胞假菌絲酵母菌，形態(tài)上具有雙相性，即菌絲相和孢子相。其中菌絲相更易黏附和入侵宿主組織，是該菌在體內(nèi)的主要致病形式。白念珠菌的致病機(jī)制與多種因素如黏附、芽管、水解酶、生物膜、群體感應(yīng)等有關(guān)。該文綜述了白念珠菌致病機(jī)制的研究新進(jìn)展。

白念珠菌；致病機(jī)制；真菌

［Chin J Mycol，2015，10（1）：54?58］

白念珠菌是一種常見(jiàn)條件致病性真菌，可寄居在人體不同部位，如皮膚、口腔、胃腸道等，引起皮膚、黏膜病變，也可引起危及生命的系統(tǒng)性感染。白念珠菌致病因素具有多樣性，包括通過(guò)黏附對(duì)宿主的識(shí)別、通過(guò)分解生物活性酶而增強(qiáng)毒力、通過(guò)表型轉(zhuǎn)變?cè)黾釉撐⑸锏倪m應(yīng)性、通過(guò)酵母相和菌絲相之間轉(zhuǎn)換形成芽管而侵入宿主等。

1 黏附（adhesion）

念珠菌黏附于宿主體表是帶菌和感染的第一步，持久的黏附并大量繁殖將導(dǎo)致感染。不同的致病性念珠菌黏附力不同，白念珠菌的黏附力最強(qiáng)，其次為熱帶念珠菌（Candida tropicalis，CT）、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis，CP），光滑念珠菌（Candida glabrata，CG）和克魯斯念珠菌（Candida krusei，CK）的黏附力最弱。在含糖的培養(yǎng)基中，白念珠菌能修飾表面結(jié)構(gòu)產(chǎn)生酸性多糖使其黏附力增加，同時(shí)對(duì)酶的去壁作用的抵抗力增加，這也是臨床上白念珠菌感染較常見(jiàn)的原因之一［1］。據(jù)Gropp等報(bào)道，念珠菌可與宿主黏膜上皮、血管內(nèi)皮和吞噬細(xì)胞黏附，其表面蛋白、細(xì)胞壁的碳水化合物等也參與了黏附過(guò)程；另外，宿主細(xì)胞的疏水（hydrophobic）表面、纖維黏連素（fibronectin）、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（纖維蛋白等）、糖磷脂受體等也參與黏附作用。

影響?zhàn)じ阶饔玫囊蛩剌^多，如白念珠菌本身的因素（培養(yǎng)基成分、生物型、芽管菌絲、細(xì)胞外多聚物質(zhì)、細(xì)胞表面、甘露糖、疏水性、脂質(zhì)等），宿主細(xì)胞的因素（細(xì)胞的類型和變異情況、纖維素、性激素等）以及環(huán)境因素（離子強(qiáng)度、pH值、糖濃度、唾液抗體、抗生素、細(xì)菌及植物血凝素等）均可影響?zhàn)じ阶饔媒Y(jié)果［2］。因此，仍需進(jìn)行大量研究以確定黏附與致病的確切機(jī)制。

2 分泌生物活性酶

白念珠菌可產(chǎn)生磷酸酶、脂酶、磷單酯酶（phosphomonoesterase）、氨基己糖酶（hexosamini?dase）以及至少3種天冬氨酸蛋白酶等，介導(dǎo)其入侵宿主組織以及逃避宿主抗真菌感染免疫，是白念珠菌的致病因素之一。

2.1 分泌型天冬氨酸蛋白酶

分泌型天冬氨酸蛋白酶（Secreted aspartylpro?teinase，Sap）具有較高的蛋白水解酶活性，能水解多種宿主底物［3］。Sap可通過(guò)降解黏膜表面的多種保護(hù)分子（如黏蛋白等）為白念珠菌生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)增加其黏附和侵入能力；Sap可降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（角蛋白、膠原蛋白和波形蛋白等）和細(xì)胞間黏連蛋白（E?鈣黏著蛋白等），為進(jìn)一步侵入宿主組織創(chuàng)造條件［4］。Sap還可裂解宿主固有免疫應(yīng)答的多種因子（如補(bǔ)體、上皮防御蛋白、唾液乳鐵蛋白、乳過(guò)氧化物酶、組織蛋白酶等），在白念珠菌免疫逃避中起重要作用。在白念珠菌入侵和定植中，Sap1～3主要在酵母相和白?灰表型轉(zhuǎn)換期間表達(dá)，在白念珠菌誘導(dǎo)的皮膚和黏膜感染中起重要作用；Sap 4～6在酵母向菌絲相轉(zhuǎn)變時(shí)表達(dá)［5］。SAP7基因在任何感染情況下均未被檢測(cè)到，提示Sap7的表達(dá)與白念珠菌毒力無(wú)關(guān)［6］。SAP9和SAP10在白念珠菌感染患者和攜帶者中均高表達(dá)，表明這2個(gè)基因通常存在于共生和感染過(guò)程中［7］。Naglik等［8］分析了Sap1～8在137例念珠菌病患者或攜帶者中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)Sap2和Sap5分別在攜帶期和感染期是最常見(jiàn)的。其中 Sap1、Sap3、Sap4、Sap7和Sap8表達(dá)與口腔念珠菌感染有關(guān)。

2.2 磷脂酶

磷脂酶（Phospholipase，PL）在真菌細(xì)胞內(nèi)合成，分泌至細(xì)胞外發(fā)揮作用。磷脂酶［9］可以促進(jìn)白念珠菌在體內(nèi)的入侵、存活和致病，還可逃避宿主免疫防御機(jī)制。目前已知有四種磷脂酶（PL），分別為PLA、PLB、PLC和PLD。PLA2水解甘油三酯，產(chǎn)生溶血卵磷脂和花生四烯酸等炎癥介質(zhì)，在介導(dǎo)白念珠菌引起的局部炎癥反應(yīng)中具有重要作用［10］。PLB在白念珠菌感染的早期階段發(fā)揮作用，參與對(duì)宿主上皮細(xì)胞的黏附、損傷、溶解，從而促進(jìn)菌體侵入。Naglik等［8］研究指出白念珠菌PLB1的表達(dá)與口腔疾病有關(guān)。Kunze等［11］發(fā)現(xiàn)PLC2和PLC3對(duì)白念珠菌生長(zhǎng)和毒力作用不大。Hube等［12］發(fā)現(xiàn)在酵母?菌絲轉(zhuǎn)換中 PLD1轉(zhuǎn)錄水平增高，說(shuō)明PLD1與形態(tài)轉(zhuǎn)換有重要的關(guān)系。

2.3 脂肪酶（Lipase，Lip）

細(xì)胞外Lip的作用包括為獲取營(yíng)養(yǎng)消化脂類，黏附宿主細(xì)胞和組織，協(xié)同與其他酶的相互作用，通過(guò)影響免疫細(xì)胞啟動(dòng)炎癥反應(yīng)和通過(guò)溶解競(jìng)爭(zhēng)菌群達(dá)到自我防御的目的［12］。Lip通過(guò)與宿主巨噬細(xì)胞直接作用［13］，影響其呼吸爆炸和精氨酸代謝途徑，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Hube等［14］發(fā)現(xiàn)大多數(shù)Lip的轉(zhuǎn)錄發(fā)生在酵母?菌絲轉(zhuǎn)換過(guò)程中。

3 芽 管

白念珠菌從酵母相轉(zhuǎn)變?yōu)榫z相過(guò)程中形成芽管，是該菌由定植菌向致病菌轉(zhuǎn)變的重要標(biāo)志。

3.1 CaCLA4與CaNOT5致病基因

CaCLA4基因在白念珠菌酵母相和菌絲相之間的轉(zhuǎn)換中起著至關(guān)重要的作用。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)敲除一對(duì)等位基因，并不影響白念珠菌形態(tài)的改變以及致病性。而同時(shí)敲除兩對(duì)等位基因，其形態(tài)以及致病性可發(fā)生很大的變化，這可能由于白念珠菌是雙倍體的緣故［15］。

CaNOT5是一種新發(fā)現(xiàn)的基因，該基因的毒性作用受到很多因素的影響。發(fā)現(xiàn)將此基因編碼蛋白靜脈注入粒細(xì)胞減少而非免疫抑制或由激素引起的免疫抑制的老鼠體內(nèi)，可引起老鼠播散性白念珠菌病。然而在相同條件下，由體內(nèi)胃腸道易位來(lái)的菌株并不能引起播散性白念珠菌?。?6］。此外，還有許多其他的與芽管毒性有關(guān)的基因，如編碼細(xì)胞壁蛋白的Hwp1、Phr1、Pra1等，以及編碼甲殼質(zhì)合酶同功酶的CHS2等［14?16］。

3.2 相關(guān)致病蛋白

有關(guān)對(duì)白念珠菌芽管的表面抗原的認(rèn)識(shí)，過(guò)去幾十年一直存在著較多分歧，一方面是有關(guān)其表面抗原的成分，另一方面是有關(guān)菌絲相與酵母相的表面抗原的成分是否相同。白念珠菌由酵母相轉(zhuǎn)變?yōu)榫z相的過(guò)程由念珠菌體內(nèi)基因轉(zhuǎn)換系統(tǒng)控制。當(dāng)菌相轉(zhuǎn)換時(shí)［17］，伴隨有菌體胞壁上蛋白及其他成分在質(zhì)和量上的改變。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在與刀豆蛋白反應(yīng)后的SDS?PAGE圖中，在芽管細(xì)胞膜上，分子量為80kD多糖體處，出現(xiàn)很淡的考馬斯亮藍(lán)染色，而在孢子時(shí)則未出現(xiàn)。

3.3 組織侵襲性與免疫逃避

芽管可以提高白念珠菌的組織侵襲性和黏附力，白念珠菌的芽管形成階段可以穿透上皮細(xì)胞膜。體外血清芽管實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了芽管較快及菌絲較長(zhǎng)的菌株，在組織病理切片中發(fā)現(xiàn)其組織侵襲的部位更深，推測(cè)可能是與菌株芽管表面的水解酶的活性有關(guān)［15?16］。疏水性是微生物黏附在真核細(xì)胞和其他腐生物表面的重要特性，Rodrigues等［17］發(fā)現(xiàn)白念珠菌在酵母相是親水性的，而其他念珠菌是疏水性的，但白念珠菌一旦形成芽管相就大大提高了其表面的疏水性。

CD4＋輔助T細(xì)胞引起的免疫反應(yīng)在生物體抵抗白念珠菌感染方面發(fā)揮著重要角色。在真菌定植和感染的部位，免疫反應(yīng)可以通過(guò)各種細(xì)胞因子產(chǎn)生直接吞噬或產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，以便迅速和有效地控制真菌感染。白念珠菌可以定植在生物體體內(nèi)而不發(fā)生疾病，或以菌絲相形成感染狀態(tài)從而威脅生物體的生命。白念珠菌在酵母相，與其他微生物一起形成一種不致病的平衡狀態(tài)。然而這種平衡狀態(tài)一旦被打破，比如重大外傷、腫瘤及長(zhǎng)期使用化療和免疫抑制劑等后，白念珠菌就可轉(zhuǎn)變成致病狀態(tài)，并通過(guò)各種方法逃離人體免疫系統(tǒng)的制約，導(dǎo)致各種疾?。?4?17］。

3.4 影響芽管致病性的因素

白念珠菌的芽管形成需要充足的碳源、氮源以及適當(dāng)?shù)膒H值外，還要受Na＋、K＋和Ca＋等比例關(guān)系的影響。Nair等［18］發(fā)現(xiàn)細(xì)菌可以抑制白念珠菌形成芽管。Rodrigues等［19］發(fā)現(xiàn)，局部麻醉劑利多卡因或布比卡因等可以影響其芽管的形成，歸因于阻斷了鈣離子通道。Imanishi等［20］發(fā)現(xiàn)放線菌酮可以抑制出芽，不能形成白念珠菌芽管；而在放線菌素D影響下，白念珠菌可以形成芽管但不能最終形成真菌絲。

4 生物膜

生物膜（biofilm，BF）是一種附著于非生物或生物表面的、包裹著細(xì)胞外多糖的有三維結(jié)構(gòu)的菌細(xì)胞群體，是細(xì)菌、真菌在生長(zhǎng)過(guò)程中為適應(yīng)生存環(huán)境而形成的一種與浮游細(xì)胞相對(duì)應(yīng)的生存方式。生物膜顯著特點(diǎn)是有高度的耐藥性，白念珠菌生物膜引起的感染性疾病大都是慢性和難治性的［21］。研究表明，白念珠菌生物膜是白念珠菌附著于活體組織或非活體組織表面、由自身產(chǎn)生的胞外多聚基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）包裹的有一定結(jié)構(gòu)和功能的菌細(xì)胞群體。白念珠菌生物膜結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為基底數(shù)層酵母細(xì)胞黏附于物體表面，其上方有ECM覆蓋，內(nèi)有大量菌絲生長(zhǎng)。生物膜狀態(tài)菌無(wú)論其形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理生化特性、致病性、對(duì)藥物的敏感性等均與浮游狀態(tài)菌有顯著差異［22］。因?yàn)槭艿缴锬さ谋Ｗo(hù)，膜內(nèi)菌能夠逃逸機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊以及藥物的殺傷，且能在體內(nèi)播散，并表現(xiàn)出高度耐藥，從而造成慢性、難治性感染。

5 群體感應(yīng)

群體感應(yīng)（quorum sensing，QS）是細(xì)菌監(jiān)控自身群體密度的環(huán)境信號(hào)感受機(jī)制。細(xì)菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中向細(xì)胞外分泌一些特定的化學(xué)信號(hào)分子，當(dāng)信號(hào)分子達(dá)到一定的閾值時(shí)，細(xì)菌能感受到自身群體的細(xì)胞密度從而通過(guò)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路選擇性啟動(dòng)某些基因的表達(dá)，以調(diào)整菌細(xì)胞自身的功能狀態(tài)［23］。白念珠菌的QS分子主要有far?nesol（FOH）與tyrosol。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OH的生物學(xué)效應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了作為QS分子對(duì)白念珠菌自身的作用，現(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)FOH對(duì)其他真菌、細(xì)菌甚至哺乳類動(dòng)物細(xì)胞也有作用，尤其是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤作用［24］。

5.1 FOH對(duì)體外白念珠菌的作用

在液體培養(yǎng)基中，當(dāng)接種量＜106細(xì)胞／mL時(shí)，白念珠菌主要以芽管與菌絲相生長(zhǎng)，而當(dāng)接種量≥106細(xì)胞／mL時(shí)，則主要以酵母相生長(zhǎng)。FOH的產(chǎn)生不依賴于碳源或氮源類型以及培養(yǎng)基的化學(xué)性質(zhì)。FOH對(duì)白念珠菌的作用與該菌生長(zhǎng)條件密切相關(guān)。Horney等［25］觀察到FOH在白念珠菌整個(gè)生長(zhǎng)過(guò)程中持續(xù)產(chǎn)生，所需溫度在23～43℃，F(xiàn)OH分泌量基本上與菌細(xì)胞濃度成正比。Langford等［26］認(rèn)為菌細(xì)胞生長(zhǎng)階段、細(xì)胞密度、溫度和培養(yǎng)基等因素均對(duì)FOH的作用產(chǎn)生影響。

FOH不僅抑制白念珠菌的形態(tài)轉(zhuǎn)換，還可以誘導(dǎo)其凋亡。Shirtlift等［27］觀察到FOH干預(yù)后總蛋白表達(dá)譜發(fā)生了顯著改變，其中與代謝、糖酵解、蛋白合成、線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)及呼吸鏈等有關(guān)的蛋白表達(dá)下調(diào)，而與空間折疊、抵御環(huán)境與氧化應(yīng)激、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組及凋亡等有關(guān)的蛋白表達(dá)上調(diào)。FOH促進(jìn)白念珠菌凋亡是通過(guò)啟動(dòng)caspase途徑來(lái)完成的，反映出FOH在真菌細(xì)胞生命活動(dòng)周期中具有調(diào)節(jié)作用。

FOH除抑制白念珠菌的菌相轉(zhuǎn)換，對(duì)生物膜形成也有影響。Ramage等［28］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OH對(duì)早期（1 h內(nèi)）黏附的菌細(xì)胞有明顯的抑制效應(yīng)，但隨著黏附時(shí)間延長(zhǎng)，菌絲出現(xiàn)并逐漸形成生物膜，則FOH抑制效應(yīng)顯著減弱。

5.2 FOH對(duì)機(jī)體白念珠菌感染的作用

FOH對(duì)體外白念珠菌的抑制作用是明確的，但對(duì)機(jī)體感染的白念珠菌的作用目前認(rèn)為具有兩重性，即對(duì)黏膜白念珠菌感染，F(xiàn)OH是宿主保護(hù)性因子，而對(duì)體內(nèi)系統(tǒng)性感染FOH則是宿主毒性因子。

Hisajima等［29］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OH可抑制菌絲在舌表面生長(zhǎng)，但并不能阻止舌、腎臟、肝臟等器官與糞便中白念珠菌數(shù)量的變化，從而提示FOH能特征性地防御黏膜念珠菌感染。

Navarathna等［30］將白念珠菌 SN152菌株的DPP3基因（該基因所編碼的磷酸酶參與將FOH前體轉(zhuǎn)化為FOH）敲除，構(gòu)建成突變株KWN2。發(fā)現(xiàn)該突變株所分泌的FOH量比親代菌株即SN152要低6倍，其毒力也降低4.2倍，提示因FOH相關(guān)基因缺失而造成的內(nèi)源性FOH減少會(huì)嚴(yán)重削弱該菌株的致病性。

6 結(jié) 語(yǔ)

白念珠菌的毒力因子及其致病機(jī)制非常復(fù)雜。對(duì)白念珠菌基因組測(cè)序和分析發(fā)現(xiàn)其致病基因產(chǎn)物多具有分解代謝功能，并且不同基因型的菌株對(duì)宿主的毒力表現(xiàn)不一。隨著白念珠菌及其與細(xì)菌、宿主免疫細(xì)胞等相互作用研究的深入，必將對(duì)白念珠菌感染的預(yù)防和治療提供有益的線索。

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Research progress in the pathogenesis of Candida albicans

ZHU Dan?ting，LI Jing，YU Li?ying
（Department of Stomatology，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200040，China）

Candida albicansis one of the most common fungal pathogens of humans that colonize the skin and mucosal surfaces of the healthy hosts.Candida albicanscan cause the widespread infection in the skin mucous membrane and viscera of the hosts.This mi?croorganism is the single cell pseudohyphae yeast，which can grow as both of yeast and filamentous forms in the host，and viscerarmed fungal dimorphism or，more precisely，fungal polymorphism.The relative attributes of the yeast and filamentous forms of Candida albi?cans，during the colonization of skin and mucosa，and later in the invasion of the blood stream and deep tissues，had long been deba?ted.The pathogenesis of Candida albicans had been attributed to multi?factors，including adherence to host cells，secretion of degrada?tive enzymes，morphology switching，successful biofilm formation，quorum sensing and so on.In this paper，the recent research progress in the pathogenesis of Candida albicans was reviewed.

Candida albicans；pathogenesis；fungus

R 379.4

A

1673?3827（2015）10?0054?05

2014?08?06

［本文編輯］ 衛(wèi)鳳蓮

上海市衛(wèi)生局青年科研項(xiàng)目（20134y007）

朱丹婷，女（漢族），碩士研究生在讀.E?mail：tracy?2008＠hotmail.com

俞立英，E?mail：wuyu1984＠hotmail.com