郭齡昌 韓雙林 毛紹英 馬永俊 薛銀青

注射用重組人尿激酶原治療急性心肌梗死療效觀察

郭齡昌 韓雙林 毛紹英 馬永俊 薛銀青

【摘要】目的 觀察注射用重組人尿激酶原溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死的開(kāi)通率及安全性。方法 采用自身對(duì)照、開(kāi)放單一治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者均給予注射用重組人尿激酶原治療。溶栓之前,靜脈注射肝素60 U/kg，后以12 U/kg/h維持，監(jiān)測(cè)aPTT并維持50～70 s；靜脈肝素維持時(shí)間應(yīng)至少為48 h。結(jié)果 10例患者再通率100%，未見(jiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論 注射用重組人尿激酶原開(kāi)通率高，安全性好。

【關(guān)鍵詞】注射用重組人尿激酶原；急性心肌梗死；溶栓治療；開(kāi)通率；安全性

作者單位： 453500河南省新鄉(xiāng)市原陽(yáng)縣人民醫(yī)院

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口老齡化趨勢(shì)的加快，心血管疾病已成為威脅人類(lèi)健康的主要疾病，并成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，特別是急性ST段抬高型心肌梗死更是生命的殺手，溶栓治療不但能開(kāi)通閉塞的冠狀動(dòng)脈血管，而且使心肌梗死的病死率明顯下降。雖然近年來(lái)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）技術(shù)的快速發(fā)展使溶栓在ST段抬高型心肌梗死急性期治療中的應(yīng)用有所減少，但是溶栓治療具有快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，仍然是再灌注治療的重要方法[1]。特別是在二級(jí)醫(yī)院及一些經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)的基層醫(yī)院，無(wú)條件進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），又無(wú)法及時(shí)轉(zhuǎn)診時(shí)，溶栓仍然為治療急性ST段抬高型心肌梗死的首選方法，并且新型溶栓藥物的研發(fā)提高了溶栓的開(kāi)通率和安全性。本文觀察注射用重組人尿激酶原對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死的開(kāi)通率及安全性。具體報(bào)告如下。

1　臨床資料

1.1病例入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）嚴(yán)重的持續(xù)性胸痛≥30 min以上，癥狀不緩解。（2）相鄰2個(gè)或2個(gè)以上導(dǎo)聯(lián) ST 段抬高，在肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.l mV、胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV。（3）發(fā)病至擬進(jìn)行溶栓時(shí)間≤6 h。（4）年齡18～75 歲，年齡如高于75歲且無(wú)法接受 PCI 的患者，酌情減量使用。（5）患者和（或）家屬愿意參加本試驗(yàn)，并同意簽署知情同意書(shū)。

1.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）目前正使用抗凝劑。（2）1個(gè)月內(nèi)有出血、外傷，和內(nèi)臟手術(shù)史（包括活體組織檢查），或明確目前有活動(dòng)性消化道潰瘍病。（3）有創(chuàng)傷性心肺復(fù)蘇術(shù)（創(chuàng)傷性 CPR≥10 min）。2周內(nèi)進(jìn)行過(guò)不能實(shí)施壓迫的血管穿刺以及有外傷史者。（4）高血壓病患者經(jīng)積極降壓治療后，血壓仍≥180/110 mm Hg（收縮壓、舒張壓其中任一項(xiàng)達(dá)到此血壓標(biāo)準(zhǔn)）。（5）懷疑有主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤、感染性心內(nèi)膜炎，不能排除上述診斷者。（6）經(jīng)擴(kuò)容及使用血管活性藥物無(wú)效的心源性休克或嚴(yán)重左心衰肺水腫。（7）既往有腦出血、出血性中風(fēng)或蛛網(wǎng)膜下腔出血史者；6個(gè)月內(nèi)有其它卒中或腦血管事件（包括 TIA）；已知顱內(nèi)腫瘤、腦血管畸形者。（8）有出血性視網(wǎng)膜病史者。（9）各種血液病、出血性疾病或有出血傾向者。（10）嚴(yán)重的肝腎功能障礙、嚴(yán)重消耗狀態(tài)或惡性腫瘤等患者。（11）女性妊娠期患者。（12）患者和（或）家屬不愿意參加本試驗(yàn)，不愿意簽署知情同意書(shū)。（13）醫(yī)師認(rèn)為有其它不適合靜脈溶栓的疾病、情況。

1.3治療者中途撤出（脫落）標(biāo)準(zhǔn)

參加該治療是完全自愿的。所有簽署知情同意書(shū)并被篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，均有權(quán)利選擇隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)。無(wú)論何時(shí)何因退出，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定的觀察周期的治療者，均稱(chēng)為脫落病例。

1.4藥品

注射用重組人尿激酶原(商品名：普佑克)由上海天士力藥業(yè)有限公司提供，在2～8℃冷藏，藥品批準(zhǔn)文號(hào) S20110003， 規(guī)格：凍干粉針劑，每支含重組人尿激酶原5 mg（50萬(wàn)u）。

1.5治療方案

本文采用自身對(duì)照、開(kāi)放單一治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者經(jīng)本人和（或）家屬知情同意后，均給予注射用重組人尿激酶原溶栓治療。給藥方法：注射用重組人尿激酶原20 mg＋生理鹽水10 ml靜脈推注（3 min內(nèi)） ，其余30 mg＋生理鹽水90 ml，30 min內(nèi)滴注完畢。靜脈滴注注射用重組人尿激酶原前,靜脈注射肝素 60 U/kg，后以 12 U/kg/h維持，監(jiān)測(cè)aPTT并維持50～70 s；靜脈肝素維持時(shí)間應(yīng)至少為48 h。本試驗(yàn)中急性心肌梗死后的溶栓患者，除溶栓治療外的一切有關(guān)急性心肌梗死的治療，均參照中華心血管病學(xué)會(huì)2010年急性 ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[2]進(jìn)行。隨訪(fǎng)時(shí)間15天。

1.6觀察

1.6.1臨床觀察項(xiàng)目 （1）癥狀及體征 經(jīng)常詢(xún)問(wèn)患者胸痛有無(wú)減輕以及減輕的程度(以0～10分做半定量，完全無(wú)胸痛為0分，胸痛最嚴(yán)重為10分)；仔細(xì)觀察患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；觀察注射或穿刺局部、皮膚、粘膜、咳痰、嘔吐物及尿、便中有無(wú)出血征象。（2）心電圖記錄 溶栓前應(yīng)至少做1次標(biāo)準(zhǔn)的18導(dǎo)聯(lián)心電圖：I，II，III，aVR，aVL，aVF，V1-V9，V3R-V5R；溶栓開(kāi)始后的 30、60、90、120 min各復(fù)查一次12導(dǎo)聯(lián)心電圖（正后壁、右室梗死，仍須做18導(dǎo)聯(lián)心電圖）。第180 min時(shí)，再?gòu)?fù)查全套標(biāo)準(zhǔn)心電圖12～18導(dǎo)聯(lián)。此后7天內(nèi)，每日至少?gòu)?fù)查1次心電圖；導(dǎo)聯(lián)電級(jí)位置應(yīng)嚴(yán)格固定。

1.6.2監(jiān)測(cè)心肌生化標(biāo)記物指標(biāo) 按照發(fā)病時(shí)間：入院即刻、發(fā)病后第12、14、16、18 h查心肌生化標(biāo)記物肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。

1.7療效

溶栓成功、冠狀動(dòng)脈開(kāi)通的臨床判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）原心電圖抬高最顯著導(dǎo)聯(lián)的 ST 段，在輸注溶栓劑后的90 min內(nèi)抬高的 ST 段回降≥50%。（2）自輸入溶栓劑的90 min內(nèi)，胸痛癥狀減輕（≥70%或消失）。（3）使用溶栓劑90 min內(nèi)，心電圖出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室傳導(dǎo)阻滯或束支阻滯突然改善或消失、或者下、后壁梗塞患者出現(xiàn)一過(guò)性竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇-房阻滯、房-室阻滯及伴或不伴有低血壓狀態(tài)。（4）血清CK-MB 酶峰提前在發(fā)病14 h以?xún)?nèi)。具備上述4項(xiàng)中2項(xiàng)指標(biāo)，考慮為臨床開(kāi)通。但僅有第2項(xiàng)與第3項(xiàng)組合不能判定為開(kāi)通。

2　結(jié)果

入選患者10例全部完成臨床觀察，沒(méi)有脫落病例。其中男性9例，女性1例，年齡（60.68±10.16）歲，輸入溶栓劑90 min內(nèi)，胸痛癥狀減輕（≥70%或消失）10例。心電圖顯示再灌注心律失常1例,此例為急性下壁ST段抬高型心肌梗死患者,輸入溶栓劑50 min時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性竇性心動(dòng)過(guò)緩,最低心率36次/min，未給予特殊處理，約2 min自行緩解。輸注溶栓劑后的90 min內(nèi)抬高的ST段回降≥50%者9例，研究中2例患者心電圖相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段在溶栓后90 min內(nèi)回降達(dá)到100%，且溶栓開(kāi)始時(shí)距離癥狀出現(xiàn)時(shí)間愈短，心電圖相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段在溶栓后90 min內(nèi)回降幅度愈大。血清 CK-MB 酶峰提前在發(fā)病14 h以?xún)?nèi)10例，心肌生化標(biāo)志物（CK、CK-MB）峰值愈小、溶栓開(kāi)始時(shí)距離癥狀出現(xiàn)時(shí)間愈短，酶峰提前出現(xiàn)愈早。溶栓后梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈開(kāi)通率100%，無(wú)出血等并發(fā)癥的發(fā)生，溶栓15天內(nèi)無(wú)再次心肌梗死和心肌梗死后心絞痛，溶栓15天內(nèi)存活率100%。

3　討論

急性心肌梗死是心血管病中的急重癥，嚴(yán)重威脅著患者的生命。急性ST段抬高型心肌梗死溶栓使相關(guān)冠狀動(dòng)脈再通，不但挽救了患者的生命，也減少了心肌梗死后心絞痛、心衰的發(fā)生率。從而提高了急性ST段抬高型心肌梗死患者的生活質(zhì)量，減少了致殘率。1984年北京阜外心血管病醫(yī)院陳在嘉教授率先開(kāi)展經(jīng)冠狀動(dòng)脈溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死取得成功[3]。隨之開(kāi)展了靜脈溶栓治療，90年代開(kāi)展靜脈溶栓治療的多中心協(xié)作研究[4]，當(dāng)時(shí)主要使用的溶栓劑為尿激酶，2 h梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈開(kāi)通率69.5%。為提高梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈開(kāi)通率，新型溶栓藥物正在不斷研發(fā)中，上海天士力藥業(yè)有限公司研發(fā)的注射用重組人尿激酶原就是其中之一。

注射用重組人尿激酶原（普佑克）主要成份為重組人尿激酶原（簡(jiǎn)稱(chēng) rhPro-UK）分子量為（50±5）KDa， rhPro-UK 是通過(guò)基因工程方法構(gòu)建的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO 細(xì)胞）表達(dá)獲得[5]。rhPro-uk 是具有纖維蛋白選擇性的溶栓劑，其單鏈成分在血漿中沒(méi)有活性，只在到達(dá)血栓形成部位時(shí)，部分變?yōu)殡p鏈尿激酶，激活血栓表面的纖溶酶原變成纖溶酶，后者溶解血栓纖維蛋白，待血栓纖維蛋白E-區(qū)暴露出來(lái)后，單鏈 rhPro-uk 能以更快的速度直接激活結(jié)合在纖維蛋白E-區(qū)的纖溶酶原變成纖溶酶，使血栓纖維蛋白迅速溶解，從而使血栓溶解、血管再通。因此，rhPro-uk是特異性溶栓藥物，閉塞血管開(kāi)通率高、出血率低，安全性好。本研究采用注射用重組人尿激酶原治療ST段抬高型急性心肌梗死，開(kāi)通率達(dá)到了100%，研究期間存活率100%,初步證實(shí)注射用重組人尿激酶原溶栓治療ST 段抬高型急性心肌梗死療效顯著。

本研究初步證實(shí)了注射用重組人尿激酶原溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效和安全。由于基層醫(yī)院條件有限，入選病例較少，缺乏溶栓后冠狀動(dòng)脈造影資料，期待進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步觀察注射用重組人尿激酶原溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死療效和安全性。

參考文獻(xiàn)

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Observation Effect on Recombinant Human Prourokinase for Injection Treatment of Acute Myocardial

GUO Lingchang HAN Shuanglin MAO Shaoying MA Yongjun XUE Yinqing Yuanyang County People's Hospital in He’nan Province, Xinxiang 453500, China

[Abstract]Objective Observe recombinant human prourokinase for injection thrombolytic therapy in acute ST-segment elevation patency myocardial infarction and safety. Methods Use of self-control, open monotherapy trial design, patients met the inclusion criteria were given injection of recombinant human urokinase thrombolytic therapy. Before injection injection of recombinant human prourokinase, intravenous heparin 60 U/kg, after to 12 U/kg/hr to maintain, monitor and maintain aPTT 50~70 seconds, intravenous heparin duration should be at least 48 hours. Results 10 patients recanalization rate of 100%, no risk of bleeding. Conclusion Injection with urokinase of restructuring the original take rate is high, good safety.

[Key words]Recombinant human urokinase for injection, Acute myocardial infarction, Thrombolytic therapy, Patency rate, Security

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.13.147

【文章編號(hào)】1674-9308（2015）13-0177-02

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【中圖分類(lèi)號(hào)】R542.2