廖奕華 鄧云梅 馬艷麗 胡晶晶

高血壓和血脂異常均是心血管疾病重要危險因素，臨床上常合并出現(xiàn)；他汀類藥物降脂治療有助于高血壓患者的血壓達標，降壓和降脂雙重達標能使患者臨床獲益更多、更早[1]。但對血脂正常水平的高血壓患者，降脂治療能否進一步改善患者血管功能、提高患者臨床獲益，未見相關報道。因此，本文選擇120例血脂水平正常的輕中度高血壓（高血壓1、2級）患者，在有效控制血壓的基礎上，加用降脂治療12個月后，患者動脈脈搏波傳導速度及內(nèi)皮功能有明顯改善?，F(xiàn)具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年2月-2013年10月在本院就診的血脂水平正常、高血壓病程4年以上的1、2級高血壓病患者120例作為研究對象。1、2級高血壓病診斷標準依據(jù)2010年《中國高血壓防治指南》，即收縮壓140~179 mm Hg和/或舒張壓90~109 mm Hg[2]。血脂正常水平標準依據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》，即總膽固醇<5.18 mmol/L，甘油三酯<1.7 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇<4.12 mmol/L[3]。排除合并以下疾病的患者：繼發(fā)性高血壓、外周血管疾病、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、糖尿病。所有患者均自愿參加，并簽署知情同意書。所選患者采用隨機數(shù)字表法分為對照組和降脂組，每組60例，其中降脂組男33例，女27例，年齡42~58歲，平均（46.8±13.2）歲，高血壓病程4.5~9年，平均（5.8±1.5）年，高血壓1級患者（血壓為140~159/90~99 mm Hg）15例，高血壓2級患者（血壓為160~179/100~109 mm Hg）45例；對照組男28例、女32例，年齡39~57歲，平均（48.3±11.5）歲，高血壓病程5~11年，平均（6.1±2.2）年，高血壓1級患者19例、高血壓2級患者41例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組降壓治療均選用硝苯地平緩釋片、纈沙坦，或兩種藥物聯(lián)合應用，如血壓仍不達標者加用小劑量利尿劑（壽比山），使患者血壓降至140/90 mm Hg以下。具體方法：高血壓1級患者開始給予硝苯地平緩釋片10 mg/次，2次/d，1周后血壓未達標者加用纈沙坦80 mg/次，1次/d；高血壓2級患者開始給予硝苯地平緩釋片（10 mg/次，2次/d）聯(lián)合纈沙坦（80 mg/次，1次/d），1周后血壓仍未達標者硝苯地平緩釋片改為20 mg/次、2次/d；仍未達標者加服壽比山（2.5 mg/次、1次/d）；血壓達標后2周隨訪1次，調(diào)整降壓藥物。降脂組加用阿托伐他汀鈣（10~20 mg/次，1次/d，輝瑞制藥；患者開始治療時20 mg/次，1次/d，血脂明顯降低者改為10 mg/次，1次/d維持治療），使血脂水平較基礎降低30%左右；開始患者每月復查血脂1次，血脂達標后改為每3個月復查血脂一次，調(diào)整降脂藥物劑量。療程均為12個月。

1.2.2 檢測方法 治療前后于患者空腹12 h，安靜休息15 min后，測量血壓并使用無創(chuàng)全自動動脈硬化檢查儀（MB3000血壓脈搏測量系統(tǒng)，北京麥邦光電儀器有限公司）測量臂踝動脈脈搏波傳導速度；肘靜脈采血10 mL（5 mL抗凝、5 mL不抗凝）送檢驗科監(jiān)測血脂水平、高敏C反應蛋白（hs-CRP）（乳膠凝集法，試劑盒：Nanopia hs-CRP，TBA.40FR自動分析儀）和血漿內(nèi)皮素（ET）（放射免疫法，試劑購自上海研晶生化試劑有限公司）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療情況 所有患者均完成觀察治療，未出現(xiàn)明顯的肝腎功能損害。兩組患者血壓均在5周內(nèi)達到降壓目標（<140/90 mm Hg）；對照組4例單用硝苯地平緩釋片，49例聯(lián)合應用硝苯地平緩釋片和纈沙坦，7例加服了壽比山。降脂組2例單用硝苯地平緩釋片，56例聯(lián)合應用硝苯地平緩釋片和纈沙坦，2例加服了壽比山。降脂治療組患者2個月內(nèi)血脂水平均達設定標準，并持續(xù)維持至觀察結束；其中有17例患者6個月后因血脂水平明顯降低（TC<3.5 mmol/L，LDL-C<1.8 mmol/L）阿托伐他汀鈣改為10 mg/次，1次/d維持治療。

2.2 兩組治療前后各項指標比較 治療前后兩組血壓、心率、TG及HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩組治療前baPWV、ET、hs-CRP水平均高于正常值，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，兩組SBP、DBP、baPWV、ET及hs-CRP水平均優(yōu)于治療前，降脂組TC及LDL-C水平均優(yōu)于治療前，降脂組TC、LDL-C、baPWV、ET及hs-CRP水平均優(yōu)于對照組，以上比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表 1。

3 討論

高血壓是發(fā)生心腦血管事件的最重要危險因素之一，在我國的心血管危險因素中，高血壓較單純高膽固醇、糖尿病等疾病危害更大；有效防治高血壓病一直是臨床研究熱點之一，大量研究顯示：高血壓引起的血管結構和功能異常是其導致心血管事件的病理基礎，降壓治療減少心腦血管事件的發(fā)生取決于其延緩血管重構、改善血管功能的作用，所以在臨床防治中，不僅要關注血壓水平的降低，更應關注患者血管結構及功能的改善，早期發(fā)現(xiàn)和干預血管病變是延緩心血管事件發(fā)生、改善預后的根本措施[4]。PWV是脈搏波在動脈系統(tǒng)的兩點之間的傳播速度，其大小取決于動脈壁生物力學特性（黏彈性），血管幾何特性（腔徑與管壁厚度）以及血液密度，由于血管幾何特性和血液密度變化相對較小，因此，PWV大小可以反映動脈壁硬度，值越大代表動脈彈性越差，動脈硬化程度越高[5]。在高血壓患者中，PWV水平可客觀反映患者血管結構和功能的變化，與心腦血管事件密切相關，是心腦血管事件的獨立危險因素，是國際公認的評估大中動脈彈性和僵硬度的指標[6]。在我國高血壓防治指南（2010年）及歐洲高血壓防治指南（2013年）均將PWV作為高血壓靶器官損害的指標之一，認為頸-股PWV>12 m/s，即可診斷存在靶器官的損害[2，7]。臨床研究顯示，利用PWV水平客觀評價降壓療效，針對性選擇適合患者的降壓藥物，可明顯改善患者的臨床預后[8]。本研究顯示，兩組治療前baPWV、ET、hs-CRP水平均高于正常值，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明與正常人群比較，病程4年以上的輕中度高血壓患者中，雖然絕大多數(shù)患者無明顯不適癥狀，卻已存在血管內(nèi)皮結構及功能的異常，出現(xiàn)baPWV明顯升高，ET、hs-CRP水平也較正常水平明顯升高。積極有效降壓治療，可以有效改善患者血管內(nèi)皮功能，明顯降低患者ET、hs-CRP水平。同時降壓治療可明顯改善血管功能、提高血管的順應性、降低血管僵硬度、從而降低大中動脈脈搏波傳導速度，其機制早期可能通過降低血管張力而降低PWV，長期則可能是改善了血管的重塑而有效降低PWV。他汀類藥物除降脂作用外，還具有一定降壓作用，與降壓藥物具有良好的協(xié)同作用[9]。與對照組比較，降脂組患者降壓治療效果似乎更好，需要聯(lián)合3種降壓藥物的患者較少（對照組7例、降脂組2例），血壓達標時間縮短，多數(shù)患者在2周內(nèi)血壓即降至140/85 mm Hg以下，且血壓控制更為平穩(wěn)，高血壓晨峰現(xiàn)象減少，兩組無明顯差異，可能與本次觀察對象例數(shù)偏小有關。與對照組比較，降脂組患者血管結構和功能的改善也更為明顯，患者動脈baPWV、血漿ET和血清hs-CRP水平降低更為明顯。提示在高血壓病的治療中，不論患者是否合并高脂血癥，聯(lián)合降脂治療，均能讓患者從降脂治療中獲益，血脂血壓雙重達標，能使患者獲益更多、更早。

高血壓是一種慢性、低度的血管炎性反應疾病，在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥與高血壓互為因果，炎癥也是連接高血壓與血管損害的紐帶[10]。即便是處于原發(fā)性高血壓前期狀態(tài)，血管的炎癥過程已經(jīng)開始，出現(xiàn)CRP等炎癥標志物明顯增高[11]。雖然在2007年歐洲高血壓指南及2010年中國高血壓指南中未將CRP作為高血壓危險因素，但在近期發(fā)表的ATTICA大規(guī)模人群調(diào)查研究結果顯示CRP與高血壓密切相關，可能是原發(fā)性高血壓的一個獨立危險因素[11]。在本組患者中，患者血清hs-CRP水平超出正常值的3倍以上，即便有效降壓治療1年后其水平也明顯高于正常值?；颊唧w內(nèi)hs-CRP處于高水平狀態(tài)，在磷脂酶A2參與下，hs-CRP激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量反應復合物和終末反應蛋白，損傷血管內(nèi)膜；氧化低密度脂蛋白，促進平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖和移行；誘導細胞黏附分子的表達，導致血管內(nèi)皮功能障礙，促使動脈硬化的發(fā)生發(fā)展，最終導致周圍血管阻力的增加，引起血壓升高[12]。他汀類藥物通過降低Rho蛋白的生物活性，抑制炎性因子的表達，降低黏附分子和促炎因子水平，有效發(fā)揮抗炎作用，降低hs-CRP，減輕機體炎癥反應，改善血管內(nèi)皮細胞合成NO的能力，延緩動脈硬化進程，從而改善血管功能，降低心血管事件的發(fā)生[13]。

近年研究顯示，高血壓、高脂血癥可誘導機體活性氧簇（ROS）過量產(chǎn)生，包括超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）以及它們衍生出的過氧化氫（H2O2）和脂質(zhì)過氧化物（LPO）等。此類ROS可抑制內(nèi)皮細胞中一氧化氮合成酶的活性，從而抑制NO生成，促進內(nèi)皮素的合成與釋放，導致ET水平明顯增高；NO/ET比例失衡，引起血管調(diào)節(jié)功能異常，血管收縮，血管張力增加；同時誘導血小板、單核細胞粘附到血管內(nèi)皮，刺激白細胞介素-6（IL-6）和血小板源性生長因子（PDGF）大量產(chǎn)生，誘導血管平滑肌細胞增殖和血栓形成，加重內(nèi)皮細胞功能障礙，促進動脈硬化的發(fā)生發(fā)展[14]。他汀類藥物具有良好的抗氧化作用，可降低ROS水平，改善血管內(nèi)皮功能[15]。此外，相關研究顯示，高血壓血管僵硬與細胞外基質(zhì)密切相關，高血壓患者金屬蛋白酶MMP-9水平明顯升高，MMP-9是降解彈性蛋白的主要酶，是平滑肌細胞的遷延增生、穿過內(nèi)膜彈力纖維和基底膜等屏障的一種必要的重要媒介；并可誘導鈣黏素脫落，促使β-連環(huán)蛋白移位至細胞核，充當轉錄因子，促進細胞增殖，導致血管壁彈性蛋白和膠原蛋白比例失調(diào)，動脈彈性減退，管壁僵硬度增加[16-17]。他汀類藥物可有效抑制金屬蛋白酶MMP-9的表達，具有一定抗動脈硬化作用。

綜上所述，對輕中度高血壓患者，不論是否合并高脂血癥，在控制血壓的基礎上，加用他汀類降脂藥，對改善血管功能，降低PWV、ET及hs-CRP水平，具有一定的協(xié)同作用，在高血壓防治中，必需高度重視患者的血脂水平，并給予積極有效的治療，血脂、血壓雙重達標，患者才能獲益更多、更早。

[1] Kushiro T，Mizuno K，Nakaya N，et al.Pravastatin for cardiovascular event primary prevention in patients with mild-to-moderate hypertension in the management of elevated cholesterol in the primary prevention group of adult Japanese（MEGA） study[J].Hypertension，2009，53（2）：135-141.

[2]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志，2011，39（7）：579-616.

[3]中國成人血脂異常防治指南制定委員會.中國成人血脂異常防治指南2007[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）：390-419.

[4]中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心血管病預防指南[J].中華心血管病雜志，2011，39（1）：3-22.

[5] Van Bortel L M，Laurent S，Boutouyrie P，et al.Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity[J].Hypertension，2012，30（3）：445-448.

[6] Cecelja M，Chowienczyk P.Dissociation of sortic pulse wave velocity with risk factors for cardiovascular disease other than hypertension：a systematic review[J].Hypertension，2009，54（6）：1328-1336.

[7] Mancia G，F(xiàn)agard R，Narkiewicz K，et al.2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension：the task force for the management of arterial hypertension of European Society of Hypertension（ESH） and of the European Society of Cardiology（ESC）[J].European Heart Journal，2013，34（28）：2159-2219.

[8] Curtis P J，John J，Kroon P A，et al.Vascular function and atherosclerosis progression after 1 y of flavonoid intake in statintreated postmenopausal women with type 2 diabetes：a double-blind randomized controlled trail[J].Am J Clin Nutr，2013，97（5）：936-942.

[9] Ruan Y，F(xiàn)an Z.Statins reduce blood pressure in hypertensive patients：a meta-analysis of randomized，controlled trials[J].Int J Cardiol，2011，152（1）：585.

[10] Boos C J，Lip G Y.Is hypertension an inflammatory process?[J].Curr Pharm Des，2006，12（13）：1623-1635.

[11] Pitsavos C，Chrysohoou C，Panagiotakos D B，et al.Abdominal obesity and inflammation predicts hypertension among prehypertensive men and women：the ATTICA study[J].Heart Vessels，2008，23（2）：96-103.

[12]張英，覃數(shù).超敏C反應蛋白與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[J].心血管病學進展，2012，33（4）：530-533.

[13] Endres M.Statins：potential new indications in inflammatory conditions[J].Atheroscler Suppl，2006，7（1）：31-35.

[14] Cohen R A，Tong X.Vascular oxidative stress：the common link in hypertensive and diabetic vascular disease[J].J Cardiovasc Pharmacol，2010，55（4）：308-316.

[15] Sehgel N L，Zhu Y，Sun Z，et al.Increased vascular smooth muscle cell stiffness：a novel mechanism for aortic stiffness in hypertension[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，305（9）：H1281-H1287.

[16] Liu P Y，Liu Y W，Lin L J，et al.Evidence for statin pleiotropy in humans：differential effects of statins and ezetimibe on rho-associated coiled-coil containing protein kinase activity， endothelial function and inflammation[J].Circulation，2009，119（1）：131-132.

[17]蘇偉，高楓，龔少愚，等.原發(fā)性高血壓患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶與升主動脈彈性的關系[J].中華高血壓雜志，2010，18（4）：385-389.