武曉莉

糖尿病狀態(tài)血糖、胰島素的時間生物學(xué)特征的研究

武曉莉①

目前，針對糖尿病治療的主流思想仍是運動、飲食、藥物三駕馬車齊頭并進(jìn)，通過控制血糖水平緩解代謝壓力。然而，隨著時間生物學(xué)研究的不斷深入，糖尿病的預(yù)防和治療又拓展出新的方向。運用時間生物學(xué)原理對糖尿病患者進(jìn)行擇時運動指導(dǎo)以及擇時用藥治療已成為糖尿病預(yù)防及治療新的研究方向，本文通過從時間生物學(xué)研究現(xiàn)狀、血糖和胰島素生理及病理狀態(tài)下的晝夜節(jié)律變化、糖尿病的擇時治療等幾個方面展開論述。

糖尿病； 血糖； 胰島素； 時間生物學(xué)

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病[1]，主要由遺傳、環(huán)境和行為等多種因素所致。2011年，WHO在報告中指出全球糖尿病患者共計達(dá)3.46億。2013年，全世界共有3.82億名糖尿病患者，其中90%是2型糖尿病[2-3]，預(yù)期到2035年全世界患者將增加至5.92億名[4]。2010年3月世界糖尿病聯(lián)盟（IDF）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中顯示，中國地區(qū)糖尿病患者中成人患者達(dá)9240萬[5]。有統(tǒng)計顯示，2013年全球因糖尿病所造成的花費估計達(dá)5480億美元[6]?！吨袊l(wèi)生計年鑒》及國家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，從1993年到2004年，我國糖尿病的直接醫(yī)療費用增長速度達(dá)到19.90%，高于全國衛(wèi)生總費用的年均增長速度，甚至超過我國同期的GDP數(shù)值。糖尿病的直接醫(yī)療費用在所有被調(diào)查的慢性疾病中位居第二[7-8]。糖尿病及其并發(fā)癥的康復(fù)治療消耗大量財力物力，給我國社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，探索經(jīng)濟(jì)高效的預(yù)防和治療方法成為全國乃至全世界人們迫在眉睫的工作。

1 時間生物學(xué)研究現(xiàn)狀

以周期為特征，以一定時間間隔不斷重復(fù)的生命活動現(xiàn)象稱為生物節(jié)律。生物節(jié)律是人體及眾多哺乳動物內(nèi)在的固有節(jié)律。其中，晝夜節(jié)律是機(jī)體最基本、最重要的生物節(jié)律。時間生物學(xué)則是一門以生物節(jié)律為基礎(chǔ)，研究生命活動的周期規(guī)律及其產(chǎn)生機(jī)制與應(yīng)用的新興交叉性生命學(xué)科。

國外時間生物學(xué)領(lǐng)域的研究起步較早，早在19世紀(jì)70年代生物節(jié)律學(xué)就作為一門學(xué)科而存在。瑞士科學(xué)家漢斯·斯恩研究發(fā)現(xiàn)人體的心理、生理機(jī)能表現(xiàn)出生物節(jié)律性。到20世紀(jì)50年代，美國生物學(xué)家佛蘭斯·哈爾貝格（Franz Halberg）通過實驗發(fā)現(xiàn)血液中的白細(xì)胞計數(shù)表現(xiàn)出近似24 h的周期性變化規(guī)律，提出了近似晝夜節(jié)律（circadian rhythm）的概念。80年代后時間生物學(xué)領(lǐng)域得到了快速全面發(fā)展。有研究通過動物實驗驗證了大鼠下丘腦視交叉上核（SCN）對生物節(jié)律的中樞調(diào)控作用，即視交叉上核被破壞后，大鼠的節(jié)律性活動出現(xiàn)紊亂，但修復(fù)、重建該結(jié)構(gòu)能夠重新建立正常的晝夜節(jié)律。目前，大量研究已經(jīng)證實了近日鐘基因的轉(zhuǎn)錄及其后期的調(diào)控引起的分子振蕩是生物節(jié)律產(chǎn)生的重要原因。下丘腦視交叉上核（SCN）為節(jié)律的中樞振蕩器。在中樞振蕩器的調(diào)節(jié)下細(xì)胞產(chǎn)生周期性生化反應(yīng)和基因活性表達(dá)[9]。90年代末，生物節(jié)律基因被克隆[10-11]。Buijs等學(xué)者證實了視網(wǎng)膜-下丘腦（SCN）束中抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的存在[12]；隨后，Liu等[13-14]研究發(fā)現(xiàn)GABA是控制SCN細(xì)胞相互同步的調(diào)節(jié)因子。

早在2000多年前，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)就融合了時間生物學(xué)概念，認(rèn)為人體的內(nèi)在節(jié)律與季節(jié)、節(jié)氣、時辰等時間節(jié)律周期密切相關(guān)，即所謂的“天人相應(yīng)”?！端貑枴酚性疲骸安≡诟?，愈于夏，甚于秋，秋不死，持于冬，起于春……”即指出肝病病情變化的時間節(jié)律性特點。“五運六氣”以及“陰陽學(xué)說”也是中醫(yī)從時間生物節(jié)律角度對人體與四時、日月、年及輪的關(guān)系做出的精辟論述[15]。同時，中醫(yī)還強(qiáng)調(diào)“因時制宜”和“因天時而調(diào)氣”的治療原則，在取血用藥方面總結(jié)出“子午流注”和“靈龜八法”的經(jīng)驗方法。時間生物學(xué)在航空航天方面的研究也已開展多年。蘇洪余等[16]綜述了空間時間生物學(xué)的研究進(jìn)展，為拓展時間生物學(xué)在空間領(lǐng)域的發(fā)展創(chuàng)造了條件。我國學(xué)者孫學(xué)川[17]在80年代將時間生物學(xué)引入體育領(lǐng)域，他明確了擇時體育療法的原則和意義，同時也對現(xiàn)代時間康復(fù)學(xué)進(jìn)行了定義。孫學(xué)川[17]指出根據(jù)患者個體的生物節(jié)律特征，制定和實施體育療法，可加速機(jī)體康復(fù)進(jìn)程，為現(xiàn)代時間康復(fù)學(xué)和擇時體育療法的進(jìn)一步研究奠定了理論基礎(chǔ)。童建[18]也指出機(jī)體的代謝和功能都具有節(jié)律性變化，周期性振蕩才是生命的基本特征。徐軍等[19]通過對不同物種有關(guān)調(diào)控晝夜節(jié)律基因的轉(zhuǎn)錄因子的研究，進(jìn)一步討論果蠅和人類生物鐘調(diào)節(jié)的共同分子機(jī)制。時間生物學(xué)在治療學(xué)方面已取得了很多重要臨床研究進(jìn)展[20]，如睡眠調(diào)節(jié)，心血管病、糖尿病以及腫瘤的擇時藥物治療等。甚至，在此基礎(chǔ)上開拓了時間毒理學(xué)、時間衛(wèi)生學(xué)、時間預(yù)防學(xué)等新領(lǐng)域。

2 血糖、胰島素生理狀態(tài)下的晝夜節(jié)律特征

生理狀態(tài)下，人體血糖水平在一定范圍內(nèi)不斷波動，其波動具有周期節(jié)律性。下丘腦的視交叉上核（SCN）是生物節(jié)律的中樞起搏點，而起搏性信號物質(zhì)來源于松果體分泌的褪黑素。陳樹春[21]在綜述中指出，人體胰島素生理水平和胰島素分泌存在晝夜節(jié)律。血糖濃度的不斷波動引起胰島素分泌水平的變化，使之呈脈沖式分泌，但20∶00胰島素敏感性要高于08∶00。對健康人體進(jìn)行24 h動態(tài)血糖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，血糖峰值在13∶00或14∶00，谷值為03∶00，呈現(xiàn)周期節(jié)律性。同時，通過試驗發(fā)現(xiàn)葡萄糖耐糖試驗也具有晝夜節(jié)律[22]。

大鼠是一種夜行動物，生理活動周期與人類相反。血壓和心率等基礎(chǔ)指標(biāo)在在光期較低，暗期較高。于福生[23]在研究中指出，明、暗各12 h的環(huán)境條件下，健康大鼠在不進(jìn)行攝食活動的明期血糖濃度穩(wěn)定在一定水平。進(jìn)入暗期后，由于食物的攝入，血糖濃度明顯增加，即顯現(xiàn)出明顯的晝低夜高的節(jié)律。劉曉平等[24]在實驗中證實了以上結(jié)論，并指出正常大鼠血糖峰值大約在18∶00，谷值在06∶00。Raquel等[25]進(jìn)一步指出大鼠血糖值晝夜變動過程更接近余弦曲線，峰谷值分別在暗期中間和明期中間。也有學(xué)者對小鼠血糖節(jié)律進(jìn)行研究：自然狀態(tài)下，小鼠血液內(nèi)源性胰島素水平的變化也具有明顯的晝夜節(jié)律，節(jié)律周期中峰值相位在13∶00左右，谷值相位在00∶00。當(dāng)然，動物的種系不同其血糖或胰島素濃度變化的節(jié)律也可能不同，但正常大鼠血糖和血清胰島素水平均呈晝夜節(jié)律性變化是肯定的。

3 血糖、胰島素病理狀態(tài)下晝夜節(jié)律的變化

糖尿病的發(fā)生，可導(dǎo)致血糖水平的異常波動，使其正常節(jié)律性遭到破壞，盡管血糖也存在明顯波動，但其波動無周期節(jié)律性[26]。有資料顯示，2型糖尿病患者胰島素的正常節(jié)律紊亂甚至消失，且其脈沖式分泌變得不規(guī)則[27]。Boden[28]通過高糖鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)二型糖尿病患者一級親屬的胰島素分泌節(jié)律出現(xiàn)異常，胰島素敏感性8∶31最低，晚間19∶04最高，與正常人相反。同時，糖尿病患者血壓、心率等指標(biāo)也出現(xiàn)晝夜節(jié)律特征的喪失[29-30]。

對正常大鼠及糖尿病大鼠血糖節(jié)律的比較研究發(fā)現(xiàn)：健康大鼠血糖存在晝夜節(jié)律，糖尿病疾病狀態(tài)下大鼠24 h血糖水平出現(xiàn)明顯波動，但各時間點的血糖值差異不具有顯著性，提示糖尿病大鼠血糖晝夜節(jié)律受到了破壞[26]。劉曉平等[24]經(jīng)余弦法分析提示，糖尿病大鼠24 h血糖值雖有明顯變化，但變化無顯著性差異，提示糖尿病大鼠血糖無晝夜節(jié)律性。另有學(xué)者對小鼠血糖的晝夜節(jié)律進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，病理狀態(tài)下小鼠血糖水平顯著升高，峰谷值時間相位發(fā)生移動，且峰谷值差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[31]。正常組小鼠血糖呈現(xiàn)雙峰谷值，峰值出現(xiàn)在10 am和10 pm，糖尿病狀態(tài)下，峰值延遲至10 am和2 am；谷值由6 am和6 pm推至2 pm和6 am。

4 糖尿病的擇時治療

機(jī)體的生理功能表現(xiàn)為晝夜節(jié)律性變化，不同時刻對藥物的敏感性不同。按照生物周期性變化，以及藥物的生物利用度、血藥濃度代謝等情況設(shè)計臨床給藥方案，科學(xué)選擇最佳的給藥時間，可以更好地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，促使患者盡快康復(fù)。20世紀(jì)60年代國外學(xué)者就將擇時的概念運用到臨床治療中，該實驗依據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌釋放的晝夜節(jié)律，改進(jìn)強(qiáng)的松服用時間。研究結(jié)果顯示常規(guī)的強(qiáng)的松服用方法，即每日4次每次2.5 mg，較每日08∶00時服用10 mg的方式療效差，且副作用大。也有實驗指出，晚上服用糖皮質(zhì)激素對腎上腺皮質(zhì)激素的抑制作用是清晨用藥的2倍。於麗紅等[32]通過臨床研究推測甘精胰島素皮下注射后12～13 h存在峰值，利用藥物代謝規(guī)律以及血糖的生物節(jié)律，選擇18∶00注射甘精胰島素，可以在不增加胰島素用量的前提下，簡單方便地實現(xiàn)快速平穩(wěn)降糖，減少血糖波動。許良銀等[33]在綜述中也指出，在不改變藥物劑量的情況下，一個變動周期的不同相位用藥，可能會對機(jī)體產(chǎn)生完全相反的作用。

目前，大量動物實驗證實以上觀點。付雪艷等[26]在玉液湯對大鼠糖尿病的時間治療學(xué)作用研究中指出，玉液湯治療糖尿病，效果明顯受時間因素影響。在大鼠正常血糖節(jié)律的谷值點，即06∶00時刻，療效要高于其他時刻，主要表現(xiàn)在降低血糖、血脂，提高胰島素和C肽含量等方面。因此，該研究依據(jù)生物節(jié)律科學(xué)選擇給藥時間可以明顯提高療效。馬孔琛等[31]在研究中指出相同劑量的胰島素在不同時刻對小鼠血糖作用強(qiáng)度不同，在04∶00-08∶00血糖降低50%左右，而在20∶00可使血糖降低70%。健康小鼠血糖的血糖出現(xiàn)雙峰值，分別是10 am和10 pm，雙谷值的時間為是6 am和6 pm。而在高血糖狀態(tài)下，小鼠峰值與谷值時間發(fā)生移位，出現(xiàn)明顯的節(jié)律紊亂。采用健脾降糖方治療小鼠糖尿病6 am較6 pm血糖的晝夜節(jié)律恢復(fù)得更為理想。曾曉玲[34]利用電針刺激治療大鼠糖尿病，餐前、餐后以及隨機(jī)治療組療效有顯著差異，其中餐后治療組血糖下降明顯。Monnier等[35]對200例非胰島素治療的T2DM患者進(jìn)行跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，白天血糖和胰島素濃度相對于其他時間點（8∶00 am、2∶00 pm、5∶00 pm）在11∶00 am左右最高，建議血糖監(jiān)測在10∶00進(jìn)行，監(jiān)測結(jié)果可作為治療方案修改的依據(jù)?？凳烙⒌萚36]對糖尿病患者進(jìn)行針刺治療，發(fā)現(xiàn)依據(jù)胰島素分泌節(jié)律，在峰值時擇時治療組空腹血糖、餐后2 h血糖、24 h尿糖定量、糖化血紅蛋白等指標(biāo)下降明顯，血糖的恢復(fù)程度與西藥組相近，但明顯優(yōu)于不擇時針刺組及胰島素分泌低谷時針刺組。有試驗通過不同時間段運動對糖尿病患者病情影響的分析發(fā)現(xiàn)，不同時間段運動對糖化血紅蛋白影響效果差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但是對血脂的影響具有顯著性，提出患者可根據(jù)自身情況自行選擇運動時段，若想達(dá)到調(diào)節(jié)血脂的目的建議選擇晚餐后[37]。張虹等[38]利用時間生物學(xué)原理指導(dǎo)社區(qū)糖尿病患者擇時運動、擇時飲食、擇時用藥、擇時監(jiān)測血糖，康復(fù)效果顯著。因此，筆者認(rèn)為該路徑能提高患者對糖尿病的認(rèn)識，有效控制血糖，防止或延緩慢性并發(fā)癥發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。

總之，從時間生物學(xué)視角出發(fā)，依據(jù)DM的生物節(jié)律擇時用藥治療，可調(diào)整病理狀態(tài)下的節(jié)律紊亂，進(jìn)而達(dá)到緩解病情、預(yù)防并發(fā)癥甚至疾病轉(zhuǎn)歸的理想效果。

5 總結(jié)與展望

機(jī)體血糖、胰島素水平的生理性波動呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，而在糖尿病病理狀態(tài)，兩者的動態(tài)調(diào)節(jié)遭到破壞，晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂。然而，節(jié)律的改變并不意味著節(jié)律的消失。因此，順應(yīng)人體的生物節(jié)律，結(jié)合藥物代謝動態(tài)，科學(xué)選擇最佳干預(yù)時間及藥物劑量，可最大限度發(fā)揮藥效，獲得理想的治療效果。然而，人體生物節(jié)律周期與藥物劑量、藥物代謝周期的完美結(jié)合，需要針對具體病情有的放矢地實施。目前，時間生物學(xué)在疾病治療方面的研究已逐步成熟，而對疾病預(yù)防和診斷方面研究甚少。如能及早預(yù)測機(jī)體病理狀態(tài)，可提前實施干預(yù)預(yù)防。因此，未來運用生物節(jié)律的變化來預(yù)測疾病的發(fā)生趨勢和診斷將成為新的研究方向。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2015.29.044

2015-01-04） （本文編輯：歐麗）

①蘇州大學(xué)生物制造研究中心 江蘇 蘇州 215000

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