朱玉 楊小東

肺泡蛋白沉積癥20例診治分析

朱玉 楊小東

目的 提高對肺泡蛋白沉積癥(PAP)的認(rèn)識。方法 回顧性分析20例確診為肺泡蛋白沉積癥患者的病例資料。結(jié)果 肺泡蛋白沉積癥以呼吸困難、咳嗽、咳痰為主要表現(xiàn), 影像學(xué)多表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃影及斑片影, 部分呈“地圖征”及“鋪路石征”改變。20例患者均行支氣管肺泡灌洗液(BALF)病理分析, 過碘酸雪夫(PAS)染色陽性；10例經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)提示肺泡腔見蛋白物沉積。結(jié)論 肺泡蛋白沉積癥臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性, 對于以咳嗽伴進(jìn)行性呼吸困難為主要臨床表現(xiàn), CT雙肺彌漫性病變, 呈“地圖征”及“鋪路石征”改變的病例應(yīng)警惕本病, 盡早行BALF及TBLB, 必要時(shí)行胸腔鏡肺活檢確診, 避免誤診。

肺泡蛋白沉積癥；大容量全肺灌洗術(shù)

肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)是一種罕見病, 以肺泡內(nèi)充滿大量PAS陽性的磷脂蛋白樣物質(zhì), 而肺組織結(jié)構(gòu)完整為病理特點(diǎn)的彌漫性肺部疾?。?］。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 臨床癥狀缺乏特征性, 影像學(xué)檢查不易鑒別, 誤診率高。現(xiàn)對2012年4月～2013年4月華西醫(yī)院收治的20例PAP患者資料進(jìn)行分析, 以提高對本病的認(rèn)識?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組20例患者中男12例, 女8例, 男女比例為1.5：1, 發(fā)病年齡25～62歲。其中30～50歲病例14例,占70%。10例有吸煙史, 20例病例均無無機(jī)礦物質(zhì)及化學(xué)物質(zhì)吸入史。

1.2 治療方法 17例在全身麻醉下經(jīng)Carlens雙腔管行分側(cè)大容量全肺灌洗術(shù)(WLL)：患者經(jīng)靜脈誘導(dǎo)麻醉后, 插入分側(cè)氣管導(dǎo)管, 應(yīng)用全身麻醉呼吸支持系統(tǒng)進(jìn)行分側(cè)肺泡灌洗。

2 結(jié)果

2例轉(zhuǎn)外院行全肺灌洗術(shù), 2例予粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療, 1例自動出院。進(jìn)行全肺灌洗17例患者術(shù)后復(fù)查血?dú)夥治鲅醴謮?PO2)改善, 胸部CT病灶吸收。

2.1 臨床表現(xiàn)及體征 20例中呼吸困難14例(70%), 咳嗽、咳痰12例(60%), 干咳2例, 胸悶6例, 胸痛8例, 伴體重下降8例。體檢：20例病例中4例雙肺聞及濕啰音, 發(fā)紺8例,杵狀指2例。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 20例均為雙肺彌漫性病變。4例為院外胸部CT, 16例為本院CT或HRCT。其中16例見磨玻璃影, 10例見斑片影, 同時(shí)見磨玻璃影和斑片影6例, 6例可見網(wǎng)格樣改變, 2例見結(jié)節(jié)影, 呈典型的“地圖征”14例(70%),“ 鋪路石征”改變6例(30%)。

2.3 血?dú)夥治龊头喂δ?20例均行血?dú)夥治鰴z查：17例存在低氧血癥, 4例為Ⅰ型呼吸衰竭, 4例二氧化碳分壓(PCO2)降低。該組病例中18例行肺功能檢查：限制性通氣功能障礙10例, 5例為阻塞性通氣功能障礙, 3例為混合性通氣功能障礙。

2.4 其他實(shí)驗(yàn)室檢查 2例白細(xì)胞升高, 其余病例白細(xì)胞均正常。4例病例血脂代謝異常, 均為甘油三酯(TG)升高(2.42～7.2 mmol/L), 乳酸脫氧酶(LDH)升高12例(248～573 μg/L),腫瘤標(biāo)志物檢測2例癌胚抗原(CEA)升高, 其中1例高達(dá)9.49 ng/L。所有病例肝腎功能、免疫學(xué)指標(biāo)均未見異常。

2.5 支氣管鏡檢查 所有病例均行支氣管鏡檢查及支氣管肺泡灌洗液病理分析。20例BALF分析PAS染色均為陽性；其中奧星藍(lán)(AB)染色陽性6例, 可疑陽性1例, 陰性1例。10例行TBLB, 其組織病理均提示肺泡腔見蛋白物沉積。

3 討論

肺泡蛋白沉積癥是一種罕見的肺部彌漫性疾病, 可發(fā)生于各年齡段, 多見于30～50歲, 約占80%, 此組病例30～50歲患病占70%與之一致。其男女患病比例約為2～4：1, 本次分析病例組男女比例為1.5：1與之不一致, 原因可能與病例數(shù)少有關(guān)。根據(jù)病因?qū)W, 將PAP分為原發(fā)性和繼發(fā)性, 原發(fā)性PAP包括自身免疫性PAP和先天性PAP, 其中90%為自身免疫性PAP, 此組患者無繼發(fā)性因素考慮為自身免疫性PAP。

PAP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 尚未完全明確。目前認(rèn)為自身免疫性PAP是由機(jī)體產(chǎn)生GM-CSF抗體引起, GM-CSF抗體和GM-CSF結(jié)合后, 中和GM-CSF的生物活性, 從而導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)降解障礙, 但目前并未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的遺傳學(xué)基因。先天性PAP是一種常染色體隱性遺傳性疾病, 多由編碼表面活性物質(zhì)蛋白(surfactant protein, SP) -B的缺乏或GMCSF受體鏈基因突變所致［2］。一些研究提示, 目前對繼發(fā)性PAP的發(fā)病機(jī)制了解較少, 可能為GM-CSF信號道路的獲得性缺陷(肺泡巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少或功能性缺陷)引起。

大多文獻(xiàn)報(bào)道PAP典型的臨床表現(xiàn)均為進(jìn)行性加重的呼吸困難、咳嗽、咳痰癥狀, 該組病例中呼吸困難病例占70%, 有咳嗽、咳痰癥狀的病例占60%。肺泡蛋白沉積癥其影像學(xué)多為彌漫性改變, 典型表現(xiàn)為“地圖征”、“鋪路石征”［3］。此20例病例中呈“地圖征”占70%, 呈“鋪路石征”占30%, 均存在典型的影像學(xué)特點(diǎn)。研究表明PAP可以引起脂代謝異常且與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān), 血清LDH、CEA與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。徐凱峰等［4］研究提出血清GMCSF抗體對特發(fā)性肺泡蛋白沉積癥(IPAP)的診斷靈敏性、特異性均為100%, 此項(xiàng)檢測臨床診斷價(jià)值很高, 易操作, 可作為IPAP的輔助檢測手段。但此疾病的最終診斷需病理確診,組織病理顯示肺泡腔內(nèi)充滿顆粒狀或塊狀嗜伊紅物質(zhì), PAS染色陽性, 消化后PAS陽性為金標(biāo)準(zhǔn), 一部分病例可以通過典型癥狀、典型影像學(xué)改變及BALF的分析得到診斷, 此組患者大多采用后者明確診斷。

特發(fā)性PAP目前尚無特效治療, 大容量全肺灌洗(WLL)仍是較有效方案, 楊萌等［5］對5例PAP患者進(jìn)行高頻振蕩輔助全肺灌洗, 可提高回收率, 安全有效。蔡后榮等［6］對3例IPAP患者吸入GM-CSF治療的研究顯示GM-CSF治療是治療IPAP的安全有效的方法, 但其病例少, 尚需更多病例的研究證實(shí)。由于目前普遍認(rèn)為特發(fā)性PAP 患者在血清中存在大量高親和力GM-CSF自身抗體, 通過血漿置換降低抗GM-CSF自身抗體水平可能作為特發(fā)性PAP一種全新的治療方法。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)骨髓移植可使C受體缺損小鼠肺部PAP病理改變完全恢復(fù)［7］, 因此, 骨髓移植可能對部分被證實(shí)存在C受體缺損的PAP患者和繼發(fā)于髓性白血病者是一種有效的治療方法, 但還需更多的實(shí)驗(yàn)及病例證實(shí)。先天性PAP多由編碼SP-B的缺乏或GM-CSF受體鏈基因突變所致, 因此, 基因治療有可能是該部分患者有效的治療手段。文獻(xiàn)報(bào)道肺移植對部分患者有治療效果, 但移植后仍可復(fù)發(fā)。

［1］ 陳玉, 聶秀紅.肺泡蛋白沉積癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)薈萃, 2012, 27(13):1187-1189.

［2］ 彭剛, 孫希文.肺泡蛋白沉積癥的研究現(xiàn)狀.醫(yī)學(xué)綜述, 2012, 18(8):1146-1148.

［3］ 陳江莉, 林韜, 吳元魁, 等.肺泡蛋白沉積癥的影像學(xué)表現(xiàn).醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2008, 18(6):600-602.

［4］ 徐凱峰, 李妍, 田欣倫.特發(fā)性肺泡蛋白沉積癥抗GM-CSF抗體檢測方法的建立與初步應(yīng)用.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)年會2013(第十四次全國呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會議)論文匯編, 2013:224.

［5］ 楊萌, 蘇楠, 陳欣, 等.高頻振蕩器輔助下行全肺灌洗治療肺泡蛋白沉積癥臨床分析.中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào), 2010, 24(2):75-77.

［6］ 蔡后榮, 丁晶晶, 代靜泓, 等.霧化吸入粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療肺泡蛋白沉積癥3例報(bào)道.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)年會2013(第十四次全國呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會議)論文匯編, 2013: 219.

［7］ Nishinakamura R, Wiler R, Dirksen U, et al. The pulmonary alveolar proteinosis in granulocyte macrophage colony-stimulating factor/interleukins 3/5 beta c receptor-deficient mice is reversed by bonemarrow transplantation. J Exp Med, 1996, 183(6):2657-2662.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.23.040

2015-03-09］

610019 成都新華醫(yī)院(朱玉)；四川大學(xué)華西醫(yī)院(楊小東)