顧承志，朱向陽，趙 青，汪 芳，李新玲，周 永，董政協(xié)

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

2 型糖尿病腦白質(zhì)病變患者腦血管功能和認(rèn)知功能研究

顧承志，朱向陽，趙 青，汪 芳，李新玲，周 永，董政協(xié)

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

[摘要]目的 探討2型糖尿病腦白質(zhì)病變患者腦血管功能及認(rèn)知功能變化情況。方法 選取82例2型糖尿病患者，根據(jù)腦MRI結(jié)果分為腦白質(zhì)病變組45例和無腦白質(zhì)病變組37例，另選取年齡、性別、受教育程度匹配的健康體檢者30例作為對照組。分別進(jìn)行經(jīng)顱多普勒(TCD)及事件相關(guān)電位(P300)檢測，同時使用北京版蒙特利爾認(rèn)知評估量表 (MoCA) 進(jìn)行認(rèn)知功能評分。結(jié)果 腦白質(zhì)病變組和無腦白質(zhì)病變組大腦中動脈(MCA)、基底動脈(BA)的搏動指數(shù)(PI)均明顯高于對照組(P均<0.05)，且腦白質(zhì)病變組明顯高于無腦白質(zhì)病變組(P<0.05)，而MCA、BA的平均血流速度各組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。腦白質(zhì)病變組P300潛伏期明顯長于無腦白質(zhì)病變組及對照組(P均<0.05)，無腦白質(zhì)病變組明顯長于對照組(P<0.05)；腦白質(zhì)病變組P300波幅明顯低于無腦白質(zhì)病變組及對照組(P均<0.05)，無腦白質(zhì)病變組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。腦白質(zhì)病變組MoCA評分明顯低于無腦白質(zhì)病變組及對照組(P>0.05)。結(jié)論 通過TCD進(jìn)行PI測定可發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腦微小血管病變，結(jié)合P300和MoCA測定，有助于早期發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并腦白質(zhì)病變后的認(rèn)知功能障礙。

2型糖尿?。荒X白質(zhì)病變；經(jīng)顱多普勒超聲；認(rèn)知功能

近年來，糖尿病所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變越來越受到人們的重視。由于糖脂代謝紊亂，糖尿病患者?？梢鹞⒀懿∽兒脱毫髯儗W(xué)異常，促進(jìn)腦動脈硬化，導(dǎo)致腦白質(zhì)變性及脫髓鞘，臨床可表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，學(xué)習(xí)和記憶能力下降。目前關(guān)于糖尿病所致腦白質(zhì)病變及其微小血管病變與認(rèn)知功能障礙之間的研究較少。本研究通過經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)超聲、事件相關(guān)電位(event related potential，ERP)中P300的檢測及認(rèn)知功能量表來評價糖尿病合并腦白質(zhì)病變患者的腦血管功能及認(rèn)知方面的改變，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2010年6月—2012年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科及內(nèi)分泌科門診和住院2型糖尿病患者82例，均符合1999年WHO公布的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均對本研究知情，自愿參加。排除先天性智能障礙者，多次腦卒中者，有其他感染、中毒、腫瘤、代謝等導(dǎo)致腦病可能者，有精神病史或使用精神類藥物史者，甲狀腺功能減退、肝腎功能障礙或酒精依賴者，有心肌梗死、心絞痛、心力衰竭等冠心病臨床表現(xiàn)及病史者，有明顯大血管病變者，檢查前3個月內(nèi)有急性疾病發(fā)作者，文盲或嚴(yán)重視聽覺障礙不能配合檢查者。根據(jù)腦MRI檢查結(jié)果將2型糖尿病患者分為2組：腦白質(zhì)病變組45例，男22例，女23例；年齡58～81(65.4±10.2)歲；病程1～30(5.7±3.6)年。無腦白質(zhì)病變組37例，男20例，女17例；年齡56～80(64.8±9.3)歲；病程1～27(5.5±2.8)年。腦白質(zhì)病變的評判標(biāo)準(zhǔn)為腦室周圍、皮質(zhì)下及半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)的斑點(diǎn)狀或片狀改變，MRI上T1加權(quán)像呈等信號或低信號，T2加權(quán)像顯示為高信號，并排除急性腦梗死、腦出血、腦積水、腦炎等疾病。所有患者均詢問文化程度、吸煙史、飲酒史、現(xiàn)服用藥物情況，平臥10 min后測右上臂血壓，空腹10 h以上測量身高、體質(zhì)量及腹圍，行血尿常規(guī)、血糖、血脂、血流變、凝血全套及糖化血紅蛋白檢測。2組患者年齡、性別、病程、受教育程度、生活習(xí)慣、血壓、體質(zhì)量指數(shù)、血糖、血脂及纖維蛋白原水平相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。另選取年齡、性別、受教育程度匹配的本院健康體檢者30例作為對照組，男14例，女16例；年齡55～79(62.5±9.2)歲；均排除冠心病、腦血管病、四肢血管病變、腎臟病、糖尿病及其他嚴(yán)重內(nèi)臟疾病，全部知情同意配合檢查，腦CT或MRI未見異常。

1.2研究方法 受檢者被安排在同一天進(jìn)行TCD、P300檢查和認(rèn)知功能評定。

1.2.1TCD檢查方法 采用德國DWL Embo-dop型TCD儀。使用2 MHz脈沖式探頭經(jīng)顳窗探測大腦中動脈(MCA)，取樣深度45～58 mm；經(jīng)枕窗探測基底動脈(BA)，取樣深度75～85 mm。檢測收縮期峰流速(Vs)、舒張末期流速(Vd)、平均流速(Vm)及搏動指數(shù)(PI)。以取樣深度范圍內(nèi)最高的血流速度為準(zhǔn)，PI=(Vs-Vd)/Vm。若最高的Vm MCA>100 cm/s，BA>70 cm/s則考慮存在血管狹窄可能而予以排除。

1.2.2P300檢測方法 采用日本光電MEB-9200K型肌電誘發(fā)電位儀。在隔音屏蔽室中進(jìn)行檢測，受試者取臥位，閉目，全身放松，保持覺醒狀態(tài)及注意力集中。實(shí)驗(yàn)前向受試者詳述實(shí)驗(yàn)過程，要求在兩種音調(diào)中識別出高音調(diào)的聲音即靶刺激并立即按鍵。按國際10～20系統(tǒng)電極安置法，記錄電極置于Fz、Cz、Pz點(diǎn)，參考電極置于乳突，接地電極置于FPz，電極與皮膚間阻抗<5 kΩ。受試者接受雙耳聽覺2個以上的刺激組成序列(oddball paradigm)，聲強(qiáng)90 dB，短音刺激頻率0.75 Hz，刺激波寬5 ms，分析時間1 s，靈敏度5 μV，帶通1～30 Hz。靶刺激發(fā)聲頻率2 000 Hz(占20%)，非靶刺激發(fā)聲頻率1 000 Hz(占80%)，兩者均隨機(jī)出現(xiàn)疊加500次。測試結(jié)束后分析3個引導(dǎo)點(diǎn)的P300潛伏期及波幅。

1.2.3認(rèn)知功能檢查 由經(jīng)過神經(jīng)心理學(xué)培訓(xùn)的專職醫(yī)師做雙盲簡易北京版蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment， MoCA)測評。MoCA量表評分從交替連線測驗(yàn)、視空間與執(zhí)行功能(立方體、鐘表)、命名、記憶、注意、語言重復(fù)、語言流暢性、抽象、延遲回憶和定向這11項(xiàng)檢查內(nèi)容對人的8個認(rèn)知領(lǐng)域(注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力)進(jìn)行評估[1]。對受教育年限在12年及以下的被測試者加1分，得分最高30分。最終得分≥26分為正常。

2 結(jié) 果

2.1各組MCA、BA的Vm和PI比較 左右兩側(cè)MCA和BA的Vm各組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。腦白質(zhì)病變組和無腦白質(zhì)病變組PI均高于對照組(P均<0.05)，且腦白質(zhì)病變組高于無腦白質(zhì)病變組(P<0.05)；左右兩側(cè)MCA的PI組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2各組P300檢測結(jié)果比較 腦白質(zhì)病變組潛伏期明顯長于無腦白質(zhì)病變組和對照組(P均<0.05)，無腦白質(zhì)病變組明顯長于對照組(P<0.05)；腦白質(zhì)病變組波幅明顯低于無腦白質(zhì)病變組及對照組(P均<0.05)，無腦白質(zhì)病變組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1 各組MCA、BA的Vm和PI檢測結(jié)果比較

注：①與對照組比較，P<0.05；②與無腦白質(zhì)病變組比較，P<0.05。

表2 各組P300檢測結(jié)果比較

注：①與對照組比較，P<0.05；②與無腦白質(zhì)病變組比較，P<0.05。

2.3各組認(rèn)知功能比較 腦白質(zhì)病變組和無腦白質(zhì)病變組視空間執(zhí)行能力、注意及計算能力、延遲回憶能力和抽象概括能力評分均明顯低于對照組(P均<0.05)，且腦白質(zhì)病變組上述各項(xiàng)評分均明顯低于無腦白質(zhì)病變組(P均<0.05)。見表3。

2.4TCD異常與P300認(rèn)知功能的關(guān)系 TCD異常表現(xiàn)為收縮峰圓鈍融合，S2峰>S1峰，峰時延長，PI值增高。腦白質(zhì)病變組和無腦白質(zhì)病變組中TCD異常者共有72例(88%)，其中腦白質(zhì)病變組44例，無腦白質(zhì)病變組28例，前者占比更高。TCD異常者中58例(81%)P300潛伏期延長，波幅降低。腦白質(zhì)病變組和無腦白質(zhì)病變組PI值與MOCA總得分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.532和-0.495，P均<0.05)。

表3 各組MoCA量表子項(xiàng)目評分比較，分)

注：①與對照組比較，P<0.05；②與無腦白質(zhì)病變組比較，P<0.05。

3 討 論

糖尿病是缺血性腦血管病的主要危險因素之一，其卒中危險是非糖尿病患者的3倍[2]。糖尿病既可侵犯腦內(nèi)大血管，也可以累及腦內(nèi)小動脈及微血管，造成腦深部白質(zhì)血液循環(huán)障礙，引起缺氧缺血性脫髓鞘改變，其病變廣泛對稱，多位于半卵圓中心深部白質(zhì)、側(cè)腦室枕部、額葉皮質(zhì)下白質(zhì)、胼胝體膝部、壓部和內(nèi)囊等，可呈灶性融合,鏡下可見腦小動脈的內(nèi)皮細(xì)胞壞死和毛細(xì)血管基膜增厚[3]。大血管病變可以通過頸動脈超聲檢測內(nèi)中膜厚度及斑塊，通過腦血管造影(MRA、CTA、DSA)檢查有無大動脈狹窄或閉塞。而針對累及小穿通動脈引起腦白質(zhì)病變的糖尿病性腦微血管病，目前尚無特異性診斷工具。

TCD是一種無創(chuàng)、便捷的檢測顱內(nèi)動脈異常的方法。血流速度異?？煞从逞艽嬖讵M窄、閉塞可能，PI可反映被檢測血管遠(yuǎn)端的血管阻力，因此，小穿通動脈的病理改變可能會影響血管的PI值。有報道認(rèn)為血壓正常，無急性腦梗死的糖尿病患者PI增高，尤其合并有視網(wǎng)膜、神經(jīng)或腎臟等微血管病變時，PI升高更為顯著[4]。Lee等[5]研究認(rèn)為，在排除年齡、病程、高血壓、其他微血管并發(fā)癥后，糖尿病患者的PI增高，合并腔隙性腦梗死者PI升高更明顯。本研究選擇MCA、BA作為檢測血管是因?yàn)樗鼈冊陲B內(nèi)Willis環(huán)中變異少，血流頻譜圖像穩(wěn)定，可信度比較高。結(jié)果顯示，腦白質(zhì)病變組MCA、BA的平均血流速度與無腦白質(zhì)病變組及對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩側(cè)血流速度亦無明顯不對稱，而PI明顯高于無腦白質(zhì)病變組，且糖尿病2組PI均高于對照組。說明本研究所選糖尿病患者未發(fā)生顱內(nèi)大血管狹窄或閉塞，PI升高提示腦小血管及微血管病變導(dǎo)致腦血管外周阻力增高。合并腦白質(zhì)病變的糖尿病患者更容易發(fā)生腦微小動脈硬化、變性，毛細(xì)血管基膜增厚，毛細(xì)血管密度下降等微血管結(jié)構(gòu)異常，血管自動調(diào)節(jié)功能下降，包括腦血流區(qū)域性下降、血管反應(yīng)性異常等[6]。代表前后循環(huán)的MCA、BA的PI均升高也反映糖尿病可以引起整個顱內(nèi)動脈系統(tǒng)廣泛的病理改變。對于顳窗關(guān)閉難以檢測MCA的糖尿病患者，BA的PI測定則顯得更為容易、準(zhǔn)確。

P300是事件相關(guān)電位的重要組成成分，與認(rèn)知過程密切相關(guān)，其潛伏期長短和波幅高低反映神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變及對信息加工處理的速度和能力[7]。Alvarenga等[8]的研究表明，糖尿病患者P300潛伏期延長，波幅降低，且與血糖水平和糖化血紅蛋白存在相關(guān)關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病2組患者P300潛伏期延長，波幅降低，尤其是合并腦白質(zhì)病變組更為顯著，其MoCA評分顯示在視空間執(zhí)行能力、注意力和計算能力、記憶和抽象概括能力方面下降明顯。糖尿病2組PI值與MoCA得分呈顯著負(fù)相關(guān)，說明血管性因素在糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展上起了相當(dāng)重要的作用。由于糖脂代謝紊亂，血小板聚集功能增強(qiáng)，紅細(xì)胞變形能力降低，D-二聚體及凝血酶原片段向血液循環(huán)中釋放增多，凝血酶原活性及纖維蛋白的合成增加，引起纖溶減少和纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)增加，造成血黏度升高，血流緩慢，最終導(dǎo)致微血栓形成或微血管閉塞，引起腦血流灌注減低[9]。缺血可損傷膽堿能系統(tǒng)，尤其是海馬等區(qū)域的膽堿能活性明顯下降[10]，影像上可呈現(xiàn)皮質(zhì)下白質(zhì)彌漫性退行性變，使得大腦對信息的處理能力降低，記憶、計算和注意力等下降，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。

綜上所述，糖尿病腦小血管疾病多表現(xiàn)為皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變，是引起血管性認(rèn)知障礙的最主要原因[11-12]。通過TCD進(jìn)行PI測定可判斷微小動脈有無硬化及其程度，結(jié)合P300和認(rèn)知量表可以對2型糖尿病患者及早進(jìn)行認(rèn)知功能評估及干預(yù)，有助于減輕糖尿病患者認(rèn)知功能的損害及對機(jī)體其他方面的影響，提高患者的生存質(zhì)量，對2型糖尿病合并腦白質(zhì)病變后的認(rèn)知功能康復(fù)具有積極指導(dǎo)意義。

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Study on the cerebrovascular and cognitive function in type 2 diabetes mellitus patients complicated with cerebral white matter lesions

GU Chengzhi, ZHU Xiangyang, ZHAO Qing, WANG Fang, LI Xinling, ZHOU Yong，DONG Zhengxie

(The Second Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, Jiangsu, China)

Objective It is to study the changes of cerebrovascular and cognitive function in type 2 diabetes mellitus (DM) patients complicated with cerebral white matter lesions. Methods According to brain MRI examination, eighty-two DM patients were allocated to cerebral white matter lesions group (n=45) and non cerebral white matter lesions group (n=37), 30 healthy persons whose age, gender, education degree were similar to the patients were selected as control group. All the subjects in each group were measured with Transcranial Doppler ultrasonography (TCD), P300 and their cognitive function scores were evaluated by Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Results The pulsatility index (PI) of middle cerebral arteries (MCA) and basilar arteries (BA) were higher in the DM complicated with cerebral white matter lesions and without cerebral white matter lesions groups than that in the control group (P<0.05), and the index in cerebral white matter lesions group was higher than that in non cerebral white matter lesions group (P<0.05). There was no significant difference in the mean flow velocity (Vm) of MCA and BA among the three groups (P>0.05). The latencies of P300 and their amplitudes decreased in the DM complicated with cerebral white matter lesions group, and there were significant difference between two DM groups (P<0.05), but there was no significant difference in the amplitudes between non cerebral white matter lesions group and control group. The scores of MoCA were significantly lower in the DM complicated with cerebral white matter lesions group than than in the non cerebral white matter lesions group and control group (P<0.05). Conclusion The PI measurement by TCD may reflect cerebral microvascular disease, P300 and MoCA are useful to early detect cognitive function impairment in the type 2 diabetes mellitus patients complicated with cerebral white matter lesions.

type 2 diabetes mellitus; cerebral white matter lesions; transcranial Doppler; cognitive function

顧承志，男，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合治療腦血管病、帕金森病。

朱向陽，E-mail: zhuxxyy@163.com

南通市社會發(fā)展計劃項(xiàng)目(S2009041)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.26.004

R587.2

A

1008-8849(2015)26-2863-04

2015-03-10