寧　艷，姜　桐(綜述)，蔡麗瑛(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150001)

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miR-141的研究進(jìn)展

寧艷△，姜桐△(綜述)，蔡麗瑛※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150001)

摘要：微RNA (miRNA)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，在人類及動(dòng)物的各種生理及病理過程中起重要作用。miR-141是miR-200家族的成員，通過與不同的靶點(diǎn)結(jié)合調(diào)控不同的信號(hào)通路來調(diào)節(jié)生理及病理?xiàng)l件下一系列的生物學(xué)進(jìn)程，尤其是早期胚胎著床、正常妊娠、血管形成及腫瘤等方面作用尤為突出。因此，miR-141可以作為一種無創(chuàng)性的、新型的血漿標(biāo)志物對(duì)疾病進(jìn)行早期預(yù)測(cè)。

關(guān)鍵詞：微RNA；miR-141；胚胎發(fā)育；腫瘤

微RNA(microRNA,miRNA)是一類單股的、長(zhǎng)20～24個(gè)核苷酸短序列，通過與其靶信使核糖核酸(mRNA)的3′UTR區(qū)域完全或不完全配對(duì)，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，每個(gè)miRNA可以干擾很多mRNAs,反之每個(gè)信使核糖核酸可以監(jiān)管多個(gè)miRNA。近年來研究表明,在人類的基因組中大約有900多種獨(dú)特的miRNA，并且1/3的基因是被miRNAs調(diào)控的[1]。miRNAs在人類及動(dòng)物的各種生理及病理過程中起重要作用，它們可以參與控制一些生物過程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、發(fā)育、新陳代謝、壓力調(diào)適、激素信號(hào)通路和分化等[2]。miRNA-141(miR-141)是miR-200家族的成員，通過調(diào)節(jié)不同的信號(hào)通路，在生理狀態(tài)和疾病發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就最新發(fā)現(xiàn)的miR-141在早期胚胎發(fā)育及腫瘤等相關(guān)疾病中發(fā)揮的作用予以綜述。

1miR-141與胚胎著床

胚胎著床是一個(gè)復(fù)雜的生殖過程，成功的胚胎著床取決于胚泡與子宮之間相互的協(xié)調(diào)作用，這個(gè)過程是由與子宮內(nèi)膜生理變化有關(guān)的一系列細(xì)胞因子建立和維持的。研究表明[3]，miRNAs 在基因表達(dá)的精確調(diào)解中起重要作用，包括胚胎著床。Liu等[4]研究表明，miR-141與其信使核糖核酸的3′UTR區(qū)域?yàn)榘悬c(diǎn)來調(diào)節(jié)人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因，該基因是一種可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的蛋白激酶，miR-141通過調(diào)節(jié)該基因的水平來影響胚胎著床過程中子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖與細(xì)胞凋亡之間的平衡，是胚胎順利著床的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。鄭安舜等[5]通過熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)及原位雜交檢測(cè)方法表明，miR-141對(duì)早孕小鼠胚胎著床前、后的子宮內(nèi)膜起重要的調(diào)控作用。

2miR-141與正常妊娠

在母體血漿中發(fā)現(xiàn)胎兒的核苷酸為非侵入性產(chǎn)前診斷提供了新的可能性，由于胎盤來源的核苷酸釋放到母體血漿，miR-141的血漿濃度是最穩(wěn)定的，經(jīng)過過濾后其血漿濃度未見明顯降低。研究表明，miR-141的血漿濃度隨著妊娠的進(jìn)展而增加，在母體血漿中miR-141的增加可能反映了胎盤面積的增加或妊娠周數(shù)的增加，并在分娩后其濃度迅速降低[6]。

3miR-141與血管形成

脈管系統(tǒng)的形成與發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，是由促血管形成與抗血管形成蛋白之間的動(dòng)態(tài)平衡來維持的。最近幾年研究表明，miRNA作為很多細(xì)胞進(jìn)程中的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子出現(xiàn)，包括血管形成。在脈管系統(tǒng)中miRNAs既可以參與促血管形成過程或加強(qiáng)血管生成，也可以通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗血管形成的作用。劉大全等[7]用四甲基氮唑藍(lán)微量酶反應(yīng)比色法進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)有7種 miRNAs對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，其中miR-141的作用尤為明顯，當(dāng)其過表達(dá)時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移能力明顯增強(qiáng)，起到促進(jìn)血管新生的作用。子癇前期為胎盤血管形成障礙性疾病,miR-141是否與其發(fā)病有關(guān)有待進(jìn)一步研究。

4miR-141與胎兒生長(zhǎng)受限

胎兒生長(zhǎng)受限是很重要但是又很難理解的一種妊娠狀態(tài)，導(dǎo)致胎兒、新生兒的發(fā)病率及病死率明顯增高，研究表明改變母體血漿和胎盤中miRNAs的水平與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[8]。Tang等[8]使用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法分析胎兒生長(zhǎng)受限組及對(duì)照組胎盤中miR-141及其靶基因E2F3和多形性腺瘤基因1 的表達(dá)水平，用免疫印跡法檢測(cè)miR-141目標(biāo)基因的蛋白表達(dá)水平，結(jié)果表明異常高表達(dá)水平的miR-141通過抑制E2F3和多形性腺瘤基因1在胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)病機(jī)制中可能扮演重要角色，推測(cè)這些發(fā)現(xiàn)將在診斷及治療胎兒生長(zhǎng)受限過程中發(fā)揮重要作用。

5miR-141與腫瘤

每一個(gè)細(xì)胞進(jìn)程均有可能是由miRNAs調(diào)控的，一種miRNA的明顯異?？梢詫?dǎo)致多種疾病，包括癌癥。研究表明，miRNAs可以根據(jù)細(xì)胞狀態(tài)及不同的靶基因來決定作為癌基因或者抑癌基因，其可在多種癌癥的診斷、預(yù)后及治療中發(fā)揮重要作用[9]。miR-141與結(jié)直腸癌、前列腺癌、肝細(xì)胞肝癌、腎透明細(xì)胞癌及子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，與膽管癌細(xì)胞的增殖和腎透明細(xì)胞癌的侵襲活動(dòng)有關(guān)，提示miR-141 與多種腫瘤的發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)移等有關(guān)[10-16]。

5.1miR-141在不同腫瘤中的表達(dá)失調(diào)miR-141在子宮內(nèi)膜腺癌、癌前病變及復(fù)雜性非典型增生中高表達(dá)，且與順鉑耐藥相關(guān)[10-11]。在絨毛膜癌中白細(xì)胞抑制因子刺激miR-141下調(diào)大約50%，miR-141的沉默可以抑制JEG-3(絨毛膜癌滋養(yǎng)層細(xì)胞)的表達(dá)，而miR-141的過表達(dá)不會(huì)促進(jìn)JEG-3細(xì)胞的增殖，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明miR-141可以抑制絨毛膜癌細(xì)胞的擴(kuò)散[12]。Cheng等[13]研究表明，在結(jié)直腸癌中miR-141的血漿濃度在檢測(cè)Ⅳ期結(jié)腸癌患者中是一個(gè)敏感標(biāo)志，更重要的是研究數(shù)據(jù)表明血漿中高濃度的miR-141與患者短期生存率密切相關(guān)，并且其可獨(dú)立作為結(jié)直腸癌預(yù)后的指標(biāo)。在肝細(xì)胞癌中miR-141低表達(dá)，作為抑癌基因以Tiam1為靶點(diǎn)抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)[14]。在人類腎臟細(xì)胞癌中miR-141以CDC25B為靶點(diǎn)來發(fā)揮作用，miR-141轉(zhuǎn)錄缺失導(dǎo)致CDC25B的表達(dá)增加，從而在腎細(xì)胞癌早期增強(qiáng)基因組的不穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致疾病發(fā)生[15]。Gonzales等[16]研究表明，miR-141水平與前列腺癌的臨床分期密切相關(guān)，此外可能是一個(gè)能很好的評(píng)估其預(yù)后及療效的指標(biāo)。

5.2上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)EMT不僅發(fā)生在胚胎發(fā)育和損傷，在癌癥的發(fā)展過程中也是一個(gè)重要的因素[17]，EMT存在于多種上皮來源的腫瘤中，并在上皮來源性腫瘤的演進(jìn)過程中發(fā)揮著不可替代的作用[18]。在EMT期間細(xì)胞獲得胚胎干細(xì)胞樣的特性主要包括遷移、侵襲性、細(xì)胞凋亡和衰老的缺失、免疫抑制等，miR-200家族通過與E盒結(jié)合鋅指蛋白 (zinc finger Ebox binding homeobox，ZEB)1/ZEB2的結(jié)合來參與轉(zhuǎn)錄抑制過程，是維持腫瘤間充質(zhì)特征(包括EMT)的中心環(huán)節(jié)[19]。ZEB1直接抑制乳腺癌、結(jié)腸癌、腺癌細(xì)胞系中miR-141的轉(zhuǎn)錄，在EMT過程中起重要調(diào)節(jié)作用[20]。

5.3miR-141與腫瘤化療敏感性研究表明，miRNAs通過調(diào)節(jié)其相應(yīng)靶基因的表達(dá)來調(diào)控順鉑耐藥，miR-141與癌癥干細(xì)胞的形成及EMT的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[21]。miR-141在卵巢癌組織中過表達(dá)，以胞質(zhì)接頭蛋白Keap1 為靶點(diǎn)來調(diào)節(jié)順鉑的敏感性[22]。在人類食管癌中miR-141通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子輔助因子1 的水平來誘導(dǎo)順鉑耐藥[23]。

5.4miR-141的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移及預(yù)后轉(zhuǎn)移是癌癥患者最常見的死亡原因，識(shí)別轉(zhuǎn)移特定的生物學(xué)標(biāo)志物和新穎的治療目標(biāo)是改善疾病預(yù)后和疾病管理的必要條件，miRNAs失調(diào)已被證明在癌癥發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，這些與轉(zhuǎn)移相關(guān)的miRNAs可以作為轉(zhuǎn)移性疾病的生物標(biāo)志物，并且為其治療提供新的靶點(diǎn)。Yin等[24]研究表明，在結(jié)直腸癌癥轉(zhuǎn)移過程中miR-141作為一個(gè)“開關(guān)”可以調(diào)節(jié)EMT及EMT，miR-141可以通過與靶點(diǎn)ZEB1和ZEB2結(jié)合從而抑制E-鈣粘連蛋白的表達(dá)來促進(jìn)EMT，在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者血漿中miR-141過表達(dá)。彭豐等[25]應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在膽囊癌患者中miR-141呈顯著低表達(dá)，與患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，此外可在體外顯著抑制膽管癌細(xì)胞的侵襲、遷移能力。

6展望

血漿miRNAs的識(shí)別顯著改變了生命進(jìn)程中基因調(diào)控的前景，調(diào)查miRNAs在循環(huán)中潛在的分泌機(jī)制及其動(dòng)態(tài)演變進(jìn)程是必要的。大量研究結(jié)果表明，miR-141通過改變其特定的信號(hào)通路來影響細(xì)胞增殖、分化、遷移，無論是生理還是病理?xiàng)l件下miR-141均發(fā)揮著重要作用，尤其在癌癥方面，但其確切的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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The Research Progress of miR-141NINGYan,JIANGTong，CAILi-ying.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：MicroRNA(miRNA) regulates gene expression on the post-transcription level,plays an important role all kinds of physiological and pathological processes in humans and animals.miRNA-141(miR-141)is a member of the miR-200 family,through combining with different targets regulates different signaling pathways,in order to adjust the physiological and pathological conditions of a series of biological processes,especially in the early embryo implantation,normal pregnancy,angiogenesis and tumor.So,miR-141 can be a new type of plasma noninvasive marker to realize early prediction of diseases.

Key words:MicroRNA; miR-141; Embryonic development; Tumor

收稿日期：2014-10-13修回日期：2015-01-17編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.015

中圖分類號(hào)：R71

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2533-03