陳文俊，盛文潔綜述，談 勇審校

0 引 言

節(jié)律，顧名思義指的是節(jié)奏和規(guī)律。生命所賴以生存的自然界，是不斷運(yùn)動(dòng)變化的，機(jī)體為了適應(yīng)外界環(huán)境，在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中，演變了與外界同步的節(jié)律性變化。光線為重要的授時(shí)因子，通過(guò)調(diào)控褪黑素的分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體的節(jié)律［1］。松果體分泌的褪黑素起到時(shí)間信使的作用，是連接外界和機(jī)體的橋梁，使得人體血壓［2］、脈搏、心率、體溫等，均呈現(xiàn)節(jié)律性變化。在褪黑素作用下，生殖系統(tǒng)也同樣呈現(xiàn)節(jié)律變化。從嚴(yán)格意義上講，人類不是季節(jié)性繁殖，并且受到社會(huì)等人為因素的影響，但是某些地理位置的流行病學(xué)資料顯示，人類受孕和出生率受到光照周期的影響，呈現(xiàn)季節(jié)性變化［3］。近年來(lái)，關(guān)于褪黑素對(duì)生殖系統(tǒng)的研究較多，如性早熟、經(jīng)前期綜合征、自然流產(chǎn)、圍絕經(jīng)期綜合征等。但褪黑素的節(jié)律調(diào)節(jié)作用對(duì)妊娠相關(guān)節(jié)律的影響報(bào)道并不多見。文中首先簡(jiǎn)述褪黑素的特性，然后從女性受孕、妊娠期過(guò)程及分娩啟動(dòng)等3 個(gè)方面闡述褪黑素節(jié)律調(diào)節(jié)作用對(duì)于生殖的重要影響。

1 褪黑素的概述

褪黑素是由松果體分泌的一種吲哚類雜環(huán)化合物，分泌受到光線的抑制，呈現(xiàn)晝低夜高的近日節(jié)律振蕩，作為重要的時(shí)間信使，對(duì)于生殖節(jié)律的調(diào)節(jié)具有重要的意義。作為一種吲哚類雜環(huán)化合物，化學(xué)名5-甲氧基-N-乙酰色胺，主要由松果體細(xì)胞分泌，合成過(guò)程為:松果體細(xì)胞從血液中攝取色氨酸，在色氨酸羥化酶作用下形成5-羥色氨酸，經(jīng)過(guò)氨基酸脫酸酶的作用，轉(zhuǎn)化為5-羥色胺，再經(jīng)乙酰化酶轉(zhuǎn)化為N-乙酰-5-羥色胺，然后經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶作用，最終形成褪黑素。

1.1 合成特點(diǎn) 雖然視網(wǎng)膜、消化道、卵巢［4］等亦可分泌褪黑素，但松果體是褪黑素分泌的主要器官。首先光感信息被視網(wǎng)膜光感細(xì)胞接收，隨即發(fā)生化學(xué)變化，光能轉(zhuǎn)化為電脈沖信號(hào)，由神經(jīng)節(jié)后視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，通過(guò)視網(wǎng)膜下丘腦束到達(dá)視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)，從SCN 傳遞至中腦被蓋，經(jīng)被蓋脊髓束抵達(dá)脊髓側(cè)柱，通過(guò)神經(jīng)節(jié)前纖維，終止于雙側(cè)的頸上神經(jīng)節(jié)(superior cervical ganglion，SCG)，再由此發(fā)出去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)能節(jié)后纖維，到達(dá)松果體。當(dāng)光信號(hào)到達(dá)SCG，交感神經(jīng)節(jié)后纖維抑制NE 的釋放，而黑暗條件下，光信號(hào)的抑制作用減弱，NE 釋放增加，作用于松果體上的β-腎上腺素受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，促使環(huán)磷酸腺苷成增加，激活了褪黑素合成過(guò)程中關(guān)鍵的限速酶(乙?；?，從而褪黑素分泌增加。因此，褪黑素分泌呈現(xiàn)晝低夜高的近日節(jié)律變化，是機(jī)體生理機(jī)能呈現(xiàn)近日節(jié)律變化的基礎(chǔ)［5］。

1.2 褪黑素受體 褪黑素受體包括膜受體和核受體。膜受體屬于G 蛋白耦聯(lián)受體超家族，包括褪黑素受體1 和褪黑素受體2，在全身各系統(tǒng)均廣泛存在，如生殖系統(tǒng)中的下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞［6］、垂體前葉［7］、卵巢［8］、子宮肌層［9］、胎盤［10］。褪黑素的大部分生物學(xué)作用是通過(guò)膜受體介導(dǎo)的，另一部分通過(guò)核受體介導(dǎo)，即維甲酸Z 受體/維甲酸相關(guān)孤核受體(RZR/ROR)超家族的孤兒核受體。褪黑素受體的廣泛分布是發(fā)揮其廣泛生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)。此外，褪黑素的某些生物學(xué)效應(yīng)是非受體依賴性的，如抗氧化防止氧化應(yīng)激損傷［11］。

1.3 生物學(xué)效應(yīng) 褪黑素多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)地作用于生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等，調(diào)節(jié)生殖、睡眠-覺醒周期、神經(jīng)內(nèi)分泌等，發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)［12］，包括節(jié)律調(diào)節(jié)、抗氧化［13］、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等。對(duì)于生殖系統(tǒng)影響的認(rèn)識(shí)，最早是基于1898 年Hueber 觀察到1 例松果體腫瘤的男孩發(fā)生性早熟。隨著研究不斷深入，逐步認(rèn)識(shí)到褪黑素調(diào)節(jié)動(dòng)物和人類青春期啟動(dòng)、調(diào)控促性腺激素和性激素的合成和分泌等［4］。另外，其對(duì)妊娠具有保護(hù)作用，對(duì)胚胎發(fā)育至關(guān)重要［14］。輪班或者晝夜節(jié)律紊亂的孕婦，褪黑素分泌異常，會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、先兆子癇等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加［15］。

2 褪黑素對(duì)妊娠相關(guān)節(jié)律的影響

生存和繁衍是關(guān)系到種族延續(xù)的大事，為了在最佳的時(shí)機(jī)繁衍，保證子代出生在最有利的自然條件下，萬(wàn)物進(jìn)化了與妊娠相關(guān)的節(jié)律，也符合達(dá)爾文進(jìn)化論，而妊娠相關(guān)節(jié)律現(xiàn)象產(chǎn)生的本質(zhì)，在于受到光線調(diào)節(jié)的褪黑素的節(jié)律性變化。成功的繁衍，包括成功受孕、妊娠期維持及分娩啟動(dòng)，3 個(gè)環(huán)節(jié)缺一不可。褪黑素的節(jié)律調(diào)節(jié)作用，在如此3 個(gè)環(huán)節(jié)均發(fā)揮了重要的作用，現(xiàn)分別闡釋褪黑素對(duì)妊娠相關(guān)節(jié)律影響。

2.1 受孕節(jié)律 季節(jié)更替導(dǎo)致光照周期的季節(jié)性變化，導(dǎo)致褪黑素分泌的變化，下丘腦-垂體-性腺軸接受褪黑素的時(shí)間信息并整合機(jī)體內(nèi)部生理狀態(tài)后調(diào)控生殖激素的釋放，確保在一年中最適宜的時(shí)機(jī)繁殖。在受光照周期控制的季節(jié)性繁殖動(dòng)物體現(xiàn)較為明顯，如綿羊［16］、麋鹿［17］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，精子質(zhì)量也具有季節(jié)性變化［18-19］。人類的繁殖受到社會(huì)等人為因素的干擾，季節(jié)性節(jié)律現(xiàn)象并不顯著，但是有報(bào)道在高緯度地區(qū)，日照時(shí)間短，會(huì)導(dǎo)致人類受孕率下降［20］。

對(duì)于輪班工作的女性和跨時(shí)區(qū)飛行的女乘務(wù)人員，晝夜節(jié)律紊亂，更易罹患月經(jīng)失調(diào)類疾病及不孕［21-22］。由于受到環(huán)境、社會(huì)等因素干擾，人類受孕的節(jié)律性研究不切實(shí)可行，現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，為研究人類受孕的四季節(jié)律提供了新的途徑。

在一項(xiàng)回顧性的觀察隊(duì)列研究中，共納入了305 例首次行體外受精胚胎移植的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)最高的受精率和優(yōu)胚率均出現(xiàn)在春季，最低是在秋季。推測(cè)是由于光/暗循環(huán)周期的變化，導(dǎo)致了褪黑素分泌的變化，而非溫度、濕度或者其他環(huán)境因素［23］。Braga 等［24］的研究也得出了相似的結(jié)果，共納入1932 例行卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)的患者，每獲卵子對(duì)應(yīng)雌激素水平，以及受精率，均以春季最高，推測(cè)是由于春季光照時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，影響了松果體褪黑素-下丘腦-促性腺激素的功能，使得配子質(zhì)量提高、受精率提高。在另一個(gè)為期4 年的回顧性分析研究中，納入了2709 個(gè)體外受精(in vitro fertilization，IVF)/ICSI 周期，分為長(zhǎng)光照組(4 月-9 月，n=1642)和短光照組(10 月-3 月，n=1067)［25］。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)光照周期卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)更佳，種植率和臨床妊娠率也明顯升高，這項(xiàng)研究表明，在長(zhǎng)光照的季節(jié)，IVF/ICSI 更容易獲得理想的妊娠結(jié)局，盡管具體機(jī)制不明，但是推測(cè)與褪黑素多靶點(diǎn)、多途徑的生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)。然而也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)，Tomic'等［26］的前瞻性隊(duì)列研究中，納入了2140例首次IVF 周期的患者，四季的獲卵數(shù)、受精率、胚胎質(zhì)量和妊娠率方面，均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

總之，光暗循環(huán)周期的季節(jié)性變化會(huì)影響到褪黑素合成和分泌，對(duì)性腺軸產(chǎn)生影響，從而影響受孕過(guò)程。一般認(rèn)為人類生殖存在季節(jié)節(jié)律，但是也有學(xué)者持不同的意見，具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

2.2 妊娠期母胎的節(jié)律 宮內(nèi)胎兒SCN 發(fā)育尚不完善，不具備自主節(jié)律調(diào)節(jié)功能。褪黑素是溝通母胎之間節(jié)律的紐帶。外界環(huán)境晝夜長(zhǎng)短的時(shí)間信號(hào)，通過(guò)母體褪黑素的節(jié)律性變化，傳遞給胎兒，實(shí)現(xiàn)母胎時(shí)間節(jié)律一致性。褪黑素作為脂溶性吲哚類小分子，可以自由通過(guò)胎盤，孕期胎兒血液循環(huán)中褪黑素的晝夜節(jié)律，同母體一致，均呈現(xiàn)晝低夜高的變化，胎兒由此表現(xiàn)出行為學(xué)、心率和睡眠的近日節(jié)律，以使其出生后能夠具備正常的適應(yīng)外界環(huán)境的能力［27］。在孕晚期可以檢測(cè)到胎兒的睡眠-覺醒周期，快速動(dòng)眼睡眠對(duì)于胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要［28］，如果褪黑素分泌異常，近日節(jié)律紊亂，可導(dǎo)致新生兒神經(jīng)行為障礙［4］。此外，有研究表明，輪班工作會(huì)對(duì)胎兒宮內(nèi)發(fā)育產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致低體重兒風(fēng)險(xiǎn)升高［29-30］。故有學(xué)者建議，在孕期應(yīng)該避免輪班工作或者夜晚過(guò)多暴露在光線之下，尤其是孕晚期［31］。

褪黑素還可調(diào)節(jié)生物鐘基因的表達(dá)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，孕期的卷尾猴暴露在持續(xù)光照環(huán)境下，造成褪黑素分泌異常，喪失正常的晝夜節(jié)律波動(dòng)，以致胎兒的SCN 生物鐘基因Bmal1 和Per2 的表達(dá)均喪失了正常的晝夜節(jié)律。母體褪黑素的抑制或者補(bǔ)充，不僅對(duì)生物鐘基因表達(dá)有影響，而且也會(huì)影響褪黑素受體基因的表達(dá)，提示褪黑素可通過(guò)調(diào)節(jié)胎兒褪黑素受體調(diào)節(jié)胎兒生物鐘基因［32］。

除節(jié)律調(diào)節(jié)外，褪黑素對(duì)于妊娠的維持具有重要的作用。孕早期和中期，可促進(jìn)孕酮合成，具有黃體支持作用，孕晚期抑制催產(chǎn)素的過(guò)早產(chǎn)生，以防早產(chǎn)［33］。此外，褪黑素作為強(qiáng)大的抗氧化劑，堪稱氧自由基的清道夫，抗氧自由基的能力，遠(yuǎn)強(qiáng)于谷胱甘肽、甘露醇和維生素E。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，褪黑素的抗氧化作用，可治療細(xì)菌脂多糖所致小鼠早產(chǎn)模型，具有妊娠保護(hù)作用［34］。

2.3 分娩節(jié)律 分娩觸發(fā)機(jī)制復(fù)雜，分娩動(dòng)因?qū)W說(shuō)眾多，但均難以完滿闡述，目前認(rèn)為是多因素綜合作用的結(jié)果，包括炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)，內(nèi)分泌控制理論，機(jī)械性理論，神經(jīng)介質(zhì)理論等［35］。人類的分娩在一天中的任何時(shí)間均可發(fā)生，但更常發(fā)生在深夜和清晨，存在晝夜節(jié)律［36］，這也是長(zhǎng)久進(jìn)化的一種適應(yīng)，可避開天敵的威脅。盡管由于現(xiàn)代藥物干預(yù)、人工助產(chǎn)等分娩方式的改變，分娩的節(jié)律性已經(jīng)不再凸顯，但褪黑素的剖析，有利于對(duì)分娩啟動(dòng)機(jī)制的研究。

褪黑素對(duì)于分娩具有重要的作用。很多文獻(xiàn)報(bào)道光暗周期會(huì)對(duì)分娩有影響。妊娠期夜間褪黑素水平逐漸升高，在孕24 周尤其是32 周后，增長(zhǎng)更顯著，而在產(chǎn)后2 d，隨即下降至未孕時(shí)水平，雙胎妊娠的孕婦血清褪黑素水平明顯高于單胎［37］，褪黑素在孕晚期的高濃度水平，可保證在接近預(yù)產(chǎn)期的時(shí)候，發(fā)揮協(xié)同催產(chǎn)素誘發(fā)分娩的作用［38］。子宮肌層可檢測(cè)到褪黑素受體1 和褪黑素受體2 表達(dá)［9］。也有研究報(bào)道，褪黑素可激活子宮肌層細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括激活磷脂酶C、蛋白激酶C 和肌球蛋白輕鏈激酶，基于此可推測(cè)褪黑素能協(xié)同催產(chǎn)素加強(qiáng)宮縮［36］。而褪黑素在夜晚分泌處于高峰值，或許可解釋深夜是人類分娩節(jié)律的高峰期。關(guān)于褪黑素/催產(chǎn)素協(xié)同作用，進(jìn)一步的研究表明，褪黑素可加強(qiáng)細(xì)胞的縫隙連接，還可促進(jìn)結(jié)合素43(細(xì)胞縫隙連接蛋白的一種，存在于很多種細(xì)胞，包括子宮肌層細(xì)胞)的mRNA 和蛋白的表達(dá)。褪黑素促使宮縮的協(xié)調(diào)性，提高宮縮強(qiáng)度。

在一項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，褪黑素可誘發(fā)子宮肌層細(xì)胞電生理活動(dòng)，呈劑量依賴性，具有宮縮的效應(yīng)，但褪黑素對(duì)于催產(chǎn)素作用后的子宮肌層細(xì)胞的電生理活動(dòng)，呈現(xiàn)抑制效應(yīng)［39］。在不同條件下，褪黑素為何具有雙重的生物學(xué)效應(yīng)，目前尚不清楚?；蛟S可從受體水平解釋:妊娠期褪黑素受體持續(xù)低表達(dá)，隨孕周增長(zhǎng)的褪黑素發(fā)揮非受體依賴的妊娠抗氧化應(yīng)激保護(hù)作用，故不會(huì)影響宮縮，臨近分娩時(shí)，褪黑素受體1 和褪黑素受體2 在子宮肌層細(xì)胞上表達(dá)量高于靜止期的子宮［38］，協(xié)同催產(chǎn)素發(fā)動(dòng)分娩。

褪黑素在分娩時(shí)可促進(jìn)子宮肌層協(xié)調(diào)性的收縮，與催產(chǎn)素具有協(xié)同作用，所以臨產(chǎn)時(shí)可適當(dāng)添加褪黑素，縮短產(chǎn)程。另外還有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素具有鎮(zhèn)痛的效果，為臨近分娩添加褪黑素提供了理論依據(jù)［40］。

3 結(jié) 語(yǔ)

人的生存與繁衍，離不自然界，只有與自然界環(huán)境氣候變化同步，才能更好的利于種族延續(xù)，符合達(dá)爾文“物競(jìng)天擇，適者生存”的進(jìn)化論。與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“天人相應(yīng)”理論不謀而合。早在兩千多年前《素問(wèn)·寶命全形論》中記載:人以天地之氣生，四時(shí)之法成。”強(qiáng)調(diào)了人類與自然界是不可分割的整體，人體的生命活動(dòng)與自然界變化息息相關(guān)。褪黑素是連接自然界與人體的橋梁，是天人整體觀形成的物質(zhì)基礎(chǔ)。褪黑素的節(jié)律調(diào)節(jié)作用，使得人體生殖系統(tǒng)形成了特有的節(jié)律現(xiàn)象。

本文從褪黑素角度出發(fā)，闡釋了節(jié)律的普遍性和重要性，然后從3 個(gè)方面敘述了褪黑素對(duì)妊娠相關(guān)節(jié)律的影響:受孕節(jié)律、妊娠期相關(guān)節(jié)律以及分娩節(jié)律。由于褪黑素具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的生物學(xué)特點(diǎn)，對(duì)于生殖系統(tǒng)的影響廣泛，甚至具有雙重效應(yīng)，如青春期和圍絕經(jīng)期分別具有性腺抑制和促進(jìn)作用;妊娠期對(duì)于宮縮具有抑制和促進(jìn)雙重效應(yīng)。具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究。

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