宋 楠綜述，秦 川審校

0 引 言

阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)是世界上最常見的一種老年癡呆癥，其基本的病理特征包括:細胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑和細胞內(nèi)Tau 蛋白磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結以及營養(yǎng)不良的神經(jīng)突起。臨床上伴有進行性認知功能障礙、人格和行為改變等［1-2］。雖然有部分患者是家族遺傳型AD，但是大部分患者是散發(fā)型的，老年發(fā)病且病因不明，可能是由于衰老、遺傳、環(huán)境和生活方式相互作用的結果［3］。目前，AD 無有效的預防和治療措施。

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome pro1iferator-activated receptor，PPARs)作為第一個被克隆的核受體，在哺乳動物復雜的代謝過程中調(diào)控關鍵基因的轉錄［4］。其中PPARγ 是該PPARs 超家族成員之一，主要在脂肪組織中高表達，具有調(diào)控脂肪細胞分化、脂肪組織對脂肪酸的儲存，調(diào)節(jié)能量代謝和糖脂代謝，改善胰島素的敏感性，促進單核細胞和巨噬細胞分化，以及抑制炎性基因表達等生物學作用，是大腦中抗氧化反應調(diào)節(jié)的重要轉錄因子之一［5-7］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)PPARγ 還分布于腦組織中，且顯著表達于海馬和內(nèi)嗅皮層。對AD 患者尸檢發(fā)現(xiàn)，患者大腦中PPARγ 表達水平改變，其額葉皮層免疫組化檢測結果顯示PPARγ 在星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中表達，尤其在核周表達顯著，而在老年斑中無表達。與對照組相比，AD 患者PPARγ 蛋白水平減少40%，與PPAR 應答元件(peroxisome proliferator response element，PPREs)結合能力下降，提示PPARγ 與神經(jīng)細胞的分化、存亡、炎癥以及神經(jīng)退行性病變有關，PPARγ 的活化有可能作為治療包括AD 在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病、腦損傷等潛在的藥物治療靶點［8-9］。PPARγ 激動劑對包括AD 在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有神經(jīng)保護作用，從而證明PPARγ 有可能參與神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)。

本文回顧了國內(nèi)外最新研究進展，就PPARγ 在AD 中發(fā)揮的作用、影響其活化的因素，以及天然花色苷單體——Cy3G 可能作為PPARγ 潛在的激動劑用于AD 治療的前景進行了綜述。

1 PPARγ 對AD 病理過程的影響

關于PPARγ 途徑在AD 中發(fā)揮神經(jīng)保護作用的機制，主要涉及抗炎、抗氧化、抗凋亡、促神經(jīng)再生以及代謝紊亂糾正等，以下從細胞水平、動物水平和臨床研究3 個方面加以論述。

1.1 細胞水平研究 研究證實，Aβ 沉積導致的炎癥損傷、神經(jīng)元凋亡及氧化應激均是AD 致病風險因素［10］。細胞實驗發(fā)現(xiàn)，PPARγ 作為治療神經(jīng)退行性疾病潛在的藥物治療靶點，主要是其介導抗炎、抗Aβ、抗凋亡及抗氧化作用［11-12］。在抗炎方面，PPARγ 在單核細胞和巨噬細胞中均有表達，激活后抑制單核細胞或巨噬細胞生成炎性遞質(zhì)白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)，IL-6，腫瘤壞死因子α，誘導型一氧化氮合酶［13］。PPARγ 通過拮抗NF-κB、AP-1、STAT1 等轉錄因子的活性，從而在轉錄水平上抑制促炎基因的表達，其激動劑(如吡格列酮)可有效地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞介導的炎癥分子的產(chǎn)生。在清除Aβ 方面，PPARγ激活或者受體過表達均可導致神經(jīng)元和非神經(jīng)細胞Aβ 清除率顯著增加，從而改善Aβ 聚集導致的認知障礙。反之，抑制PPARγ 表達，則Aβ 水平增加。其中Aβ 可影響突觸傳遞，導致神經(jīng)細胞功能紊亂和死亡，還可激活膠質(zhì)細胞使之釋放IL-1、IL-6 等，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎性反應，最終誘發(fā)神經(jīng)元凋亡［14］。例如，在海馬神經(jīng)元中，曲格列酮或羅格列酮通過活化PPARγ，抵抗Aβ 引起的JNK 和p38MAP 激酶信號轉導通路的改變，從而對Aβ 引起的海馬神經(jīng)元損傷起到保護作用。在抗凋亡及抗氧化方面，PPARγ 的神經(jīng)保護作用與Wnt 信號通路有關，并使其下游抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達水平升高，包括抑制該信號通路的關鍵調(diào)節(jié)物糖原合成激酶3β 和升高β-連環(huán)蛋白水平，前者抑制了AD 中異常的Tau 蛋白高度磷酸化，后者通過合適的Wnt 配體激活Wnt 通路從而起到神經(jīng)保護作用［15-17］。其中，神經(jīng)細胞中Bcl-2 表達水平的升高，還可降低氧化還原狀態(tài)，減少活性氧(reactive oxygen species，ROS)，抵抗氧化應激誘導的線粒體損傷和細胞死亡。此外，活化的PPARγ 在保護神經(jīng)元免受Aβ 和H2O2損傷中，還可使過氧化物酶體數(shù)目增加并伴隨著過氧化氫酶的活性升高，進而緩解神經(jīng)元線粒體功能障礙［15］。

在神經(jīng)干細胞分化中PPARγ 的活化對AD 也具有重要意義。例如，在生理條件下，PPARγ 表達于胚胎期的小鼠大腦中以及神經(jīng)干細胞中，而在成年小鼠大腦中只有極低水平的PPARγ 表達。其中PPARγ 激動劑可以通過調(diào)控分化基因的表達(如神經(jīng)源性分化因子Neurod1)促進小鼠神經(jīng)干細胞中少突膠質(zhì)細胞的分化，因此對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育具有重要意義［9］。

在神經(jīng)元的分化中PPARγ 的活化同樣對AD具有重要作用，特別是對神經(jīng)元軸突生長和神經(jīng)元極性發(fā)育方面［18］。在AD 等病理情況下，PPARγ 被啟動、活化，可促進神經(jīng)元的分化和軸突極性的發(fā)生，抑制神經(jīng)元的死亡［19］。例如:在大鼠海馬神經(jīng)元中，曲格列酮活化PPARγ 后，可以通過激活C-Jun氨基端激酶(JNK)途徑促進海馬神經(jīng)元軸突的長度增加、神經(jīng)突起的生長，抑制由Aβ 誘導的軸突變性，神經(jīng)突觸丟失并伴隨著PPARγ 表達水平的升高，且該過程可被PPARγ 拮抗劑——GW9662 完全逆轉［19-21］;Brodbeck 等［22］通過使用羅格列酮活化PPARγ，使得培養(yǎng)的AD 小鼠腦中皮質(zhì)神經(jīng)元樹突棘密度顯著升高，并呈劑量依賴關系，該過程也可被PPARγ 拮抗劑——GW9662 完全抑制。

1.2 動物實驗研究 動物實驗模型研究發(fā)現(xiàn)，在不同AD 動物模型中使用PPARγ 的激動劑也可以緩解AD 神經(jīng)病理學及認知行為學改變，即通過PPARγ 的活化，降低Aβ 沉積、增強海馬區(qū)認知功能、逆轉記憶力下降［15，23］?？赡苌婕暗姆肿訖C制如下:①使促炎細胞因子表達水平降低，從而降低炎癥反應、抑制細胞凋亡并促進記憶功能的改善［20，24-25］。此外，PPARγ 激活物還可通過上調(diào)清道夫受體CD36 進而促進對Aβ 的吞噬作用［26］。②使突觸前蛋白表達水平升高，增強神經(jīng)元活性。而在AD 患者腦中該突觸前蛋白表達水平降低［21］。③作用于細胞周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)途徑，參與神經(jīng)發(fā)生［11］。而該途徑功能異常參與了AD 的病理過程中［27］。④PPARγ 輔助活化因子(PGC-1α)與其相結合，對與線粒體生物合成調(diào)節(jié)相關的蛋白表達起到調(diào)控作用，促進與線粒體氧化磷酸化有關基因的表達和線粒體DNA 的復制，從而正性調(diào)節(jié)線粒體功能和代謝。在AD 患者腦內(nèi)PGC-1α 的表達顯著減少，而PPARγ 能夠促進PGC-1α 表達，所以PPARγ可能通過其輔激活物(PGC-1α)引發(fā)這些改變［28］。

1.3 臨床試驗研究 細胞和動物實驗的部分結果均證實了活化的PPARγ 或是PPARγ 激動劑可以抑制AD 相關的病理改變，在神經(jīng)形成、神經(jīng)發(fā)育及損傷后修復中可能起著重要作用。這給了我們將相關藥物用于臨床治療AD 的一個新契機。由于PPARγ在能量代謝中發(fā)揮重要作用，可直接影響線粒體功能和ATP 產(chǎn)生，其激動劑能夠改善線粒體的功能并提高葡萄糖利用，而該作用被認為是改善AD 患者的記憶和認知能力的基礎［29］。例如，將吡格列酮用于輕度AD 患者中，在治療6 個月后與未治療組患者相比，患病組在使用吡格列酮治療后其認知功能和腦血流量明顯改善，未治療組患者中血漿Aβ40/Aβ42 比率升高而治療組無顯著變化［30］。同樣地，使用羅格列酮治療AD 患者后發(fā)現(xiàn)，與未治療組比較，在治療第4 和第6 個月后患者的記憶有所改善、第6 個月后患者的選擇性注意力有所增強，血漿Aβ水平無顯著變化［9］。

2 影響PPARγ 發(fā)揮神經(jīng)保護作用的因素

2.1 配體或拮抗劑的結合對PPARγ 活性的影響PPARγ 具有典型的核受體基本結構，并首先結合在靶基因啟動子區(qū)特定的PPREs 上，也可與9-順勢-維甲酸X 受體(RXR)形成異二聚體結合在啟動子區(qū)，其次是配體激活轉錄，即任一受體的配體在具有轉錄激活因子活性的輔激活物(coactivator)的作用下與目標基因啟動子區(qū)的PPREs 結合啟動轉錄過程、調(diào)控基因的表達，兩者的配體同時結合效果更明顯。其中PPARγ 的配體可分為內(nèi)源性和人工合成配體，前者包括長鏈脂肪酸、前列腺素(如15d-PGJ2)［7-8］等，后者主要是一些非甾體類抗炎藥物(如布洛芬等)，以及噻唑烷二酮類藥物(如曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮等)。此外，其新型激動劑主要有DSP-8658 和GFT1803［9，20，30-31］。

當非配體及具有轉錄抑制因子活性的輔阻遏物與PPARγ 結合形成復合物時，便可抑制該轉錄過程的發(fā)生［9］。這些作為PRARγ 拮抗劑的非配體雖然不多，但其結構多樣，與受體的結合方式也各不相同。有的是與受體形成共價鍵，導致不可逆結合，阻止其它激動劑的進入，如GW9662、T0070907;有的是影響PRARγ 功能區(qū)的構象，使其與輔阻遏物結合，從而抑制轉錄，如G3335［32-33］。

2.2 泛素化修飾對PPARγ 活性的影響 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS)除用來降解細胞內(nèi)PPARγ，進而終止轉錄過程外，泛素化還有非蛋白水解功能，可調(diào)節(jié)核受體的穩(wěn)定性和功能，進而影響轉錄過程。如，USP 依賴受體PPARγ 水平，調(diào)控配體激活反應的幅度與時間。此外，UPS 對轉錄復合物的募集、裝配及活性有重要作用，其介導轉錄調(diào)控因子特異性的構象變化，影響其定位、活性，并與其他翻譯后修飾作用(如磷酸化、乙?；?、SUMO 化修飾)競爭。說明UPS 可以從不同水平控制PPARs 的含量和活性。通過研究PPARs 家族與UPS 相互作用，可以更好的了解調(diào)控這些核受體水平和活性的多種機制，可以為其在人類疾病中的應用提供線索，為開發(fā)更有效的針對受體的藥物提供可能性［34］。

2.3 表觀遺傳修飾對PPARγ 活性的影響 迄今為止，還沒有找到只與PPARγ 單獨作用的輔激活物和輔阻遏物［35］。研究發(fā)現(xiàn)，這些與PPARγ 相互作用的輔助因子部分具有表觀遺傳修飾活性，特別是組蛋白修飾，如組蛋白乙?；D移酶(HATs)、組蛋白去乙酰化酶(HDACs)、組蛋白甲基轉移酶(HMTs)及組蛋白去甲基化酶(HDMs)，從而影響特定的染色質(zhì)構象和DNA 修飾，進而調(diào)節(jié)PPARγ 信號通路的活化過程。以脂肪細胞為例，當PPARγ 與具有HMTs 活性的輔阻遏物(如SETDB1)結合時，該輔阻遏物使靶基因核小體上組蛋白甲基化水平可升高(如:H3K9me2、H3K9me3、H3K27me2 和H3K27me3)，進而抑制轉錄過程的發(fā)生;當PPARγ 與具有HATs活性的輔激活物(如SRC-1)結合時，該輔激活物使靶基因的染色質(zhì)組蛋白乙?；缴?如:H3K9ac和H3K27ac)，進而促進轉錄過程的發(fā)生［5，36］。說明PPARγ 的轉錄活性是動態(tài)的，且是高度協(xié)調(diào)的過程。然而，其相互作用的分子組合形式則因細胞類型或基因位點的不同而不同。

現(xiàn)已證實，老年人群高發(fā)的神經(jīng)退行性疾病如AD 與表觀遺傳學改變有關，其中組蛋白修飾是這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病表觀遺傳學機制的一個重要組成部分［37］。且染色質(zhì)免疫共沉淀法對PPARγ 全基因組進行研究，發(fā)現(xiàn)PPARγ 結合區(qū)上的核小體組蛋白H3 第9 賴氨酸存在豐富的乙?；?H3K9ac)［38］。說明表觀遺傳修飾的變化可以通過影響PPARγ 通路的活性，進而影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

3 新型PPARγ 激動劑的開發(fā)與研究

盡管相關研究均能證明現(xiàn)有的PPARγ 激動劑在預防和緩解AD 中發(fā)揮了一定的神經(jīng)保護作用，但是也有很多研究得出了相反的結論。例如，細胞實驗中，Smith 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ 內(nèi)源性激動劑15d-PGJ2反而可誘導初級神經(jīng)元和SH-SY5Y 細胞軸突變性和核碎裂，且環(huán)格列酮(PPARγ 激動劑)和15d-PGJ2聯(lián)合作用于小腦顆粒神經(jīng)元后，不但具有神經(jīng)毒性而且該毒性損傷還存在劑量反應關系。動物實驗發(fā)現(xiàn)，使用羅格列酮活化PPARγ 后，雖然使Tg2576 AD 模型小鼠腦中Aβ42 的水平有所降低，但對淀粉樣蛋白的沉積并無影響［40］。在III 期臨床試驗中，PPARγ 激活物羅格列酮對AD 患者的認知功能無改善作用，且攜帶載脂蛋白基因ε4(Apo-ε4)的AD 患者其接受羅格列酮治療后認知能力卻顯著下降［41］。此外，這些PPARγ 的激活物在AD 的臨床治療中存在一定的副作用，如使用吡格列酮治療非糖尿病的AD 患者，其發(fā)生外周水腫的概率比安慰劑組患者高28.6%［42］。上述所列的研究結果相互矛盾之處可能是由于損傷的嚴重程度、疾病進展情況及靶細胞(神經(jīng)元，小膠質(zhì)細胞，少突膠質(zhì)細胞)不同，故選擇的激動劑及適宜劑量不同，由此說明在臨床實踐中迫切需要開發(fā)安全有效的PPARγ 激動劑來參與到AD 的防治中［30］。

作為非營養(yǎng)素的天然植物化學物——花色素(苷)由于其本身具有的抗氧化和清除自由基的作用，在防治AD 等神經(jīng)退行性疾病的過程中可能具有重要作用。同時，基于富含花色素(苷)的提取物的神經(jīng)保護作用，研究矢車菊素-3-O-葡萄糖苷(Cyanidin-3-O-glucoside，Cy3G)對AD 的預防或緩解作用具有現(xiàn)實意義［43］。因為Cy3G 是酚類化合物中矢車菊色素(Cyanidin，Cy)的糖苷形式的一種，屬于天然花色苷成分，且Cy3G 是植物中常見的且含量較為豐富的花色素糖苷單體。其除了具有清除自由基，抗氧化、抗炎，防止內(nèi)皮功能紊亂，調(diào)節(jié)膽固醇代謝，改善胰島素抵抗，預防癌癥、糖尿病和心血患疾病等作用外，還具有神經(jīng)保護作用［44-45］。但其是否可以通過PPARγ 途徑參與到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用中并改善腦功能，目前尚無文獻報道。

但是，前瞻性的研究結果證實，在脂肪組織和肝臟中Cy 可以作為天然的PPARs 的激動劑，誘導3種PPAR 亞型的轉錄活性，并可與PPAR 3 種亞型直接結合，其效果類似于降血脂藥物，可以作為PPARα/δ/γ 的激動劑［46］。同時，Shih 等［47］研究還證實，Cy 及曲格列酮分別或共同處理人類肝母細胞瘤HepG2 細胞后，一方面Cy 通過調(diào)控細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和JNK 信號通路，使抗氧化酶(如SOD、過氧化氫酶)表達水平上調(diào)，核因子2 相關因子(Nrf2)激活;另一方面，兩者可發(fā)揮協(xié)同效應，活化Nrf2-PPARγ 途徑，抑制由H2O2誘導的脂代謝相關基因的表達水平下調(diào)、ROS 的生成和細胞的凋亡，緩解氧化應激介導的肝毒性。此外，Masood等［48］研究發(fā)現(xiàn)，用Cy3G 分別處理人網(wǎng)模脂肪細胞和3T3-L1 前脂肪細胞后，脂肪細胞的葡萄糖攝取能力和葡萄糖運載體4 膜轉位率增加，核PPARγ 的活性也顯著升高并直接誘導脂聯(lián)素和葡萄糖運載體4 的表達上調(diào)。提示:Cy3G 在發(fā)揮神經(jīng)保護作用的同時，可以作為神經(jīng)系統(tǒng)中PPARγ 潛在的天然激動劑。

4 結 語

大量證據(jù)清楚地表明PPARγ 對AD 這類神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病具有重要作用，其發(fā)揮作用的機制是激活PPARγ 依賴的基因轉錄過程和下游次級反應，即選擇性激活或抑制一系列基因的轉錄，發(fā)揮著不同或者相反的作用。但是，如果能針對PPARγ 的組織特異性進行選擇性激活，這就能大大提高AD這類神經(jīng)退行性疾病的治療效果。雖然已有部分藥物應用于激活PPARγ，但是諸如TZDs 類藥物只在一定條件下具有神經(jīng)保護作用。因此，針對PPARγ這一靶標，迫切需要開發(fā)安全有效的PPARγ 激動劑，將副作用降到最低;其中，天然植物化學物花色苷單體——Cy3G 可以作為潛在的PPARγ 天然激動劑，但是其通過活化PPARγ 途徑，進而發(fā)揮其神經(jīng)保護作用的相關機制尚需要進一步實驗證明。

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