周 靜，高 晟，江立新，易榮大，吳深濤

(1．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 2．天津市南開醫(yī)院，天津 300100； 3.合肥天麥生物科技發(fā)展有限公司，合肥 230000 )

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綜 述

中藥及其有效成分治療胰島素抵抗的分子機制研究進(jìn)展

周 靜1，高 晟2，江立新3，易榮大3，吳深濤1

(1．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 2．天津市南開醫(yī)院，天津 300100； 3.合肥天麥生物科技發(fā)展有限公司，合肥 230000 )

胰島素抵抗(insulin resistance，IR) 指胰島素的靶器官對胰島素的敏感性及反應(yīng)性的降低,是2型糖尿病發(fā)病的重要基礎(chǔ)之一。其分子機制可能與胰島素細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻、脂肪細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。中醫(yī)藥在改善2型糖尿病胰島素抵抗方面有多途徑、多靶點、副作用相對較小等優(yōu)勢，因此近年來有關(guān)中藥提取物及有效成分對2型糖尿病胰島素抵抗改善的分子機制的研究逐漸增多。本文綜述黃連、梔子、姜黃、黃芪、白芍、赤芍等單味藥的有效成分，以及金芪降糖片提取物等改善IR作用的分子機制，為研發(fā)抗糖尿病新藥提供依據(jù)。

中醫(yī)藥，糖尿病，胰島素抵抗，分子機制

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2013年公布的糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示:全世界20～79歲的成年人中，有3.8億人患有糖尿病，中國已成為世界上糖尿病病人最多的國家,糖尿病使大血管和微血管病變的風(fēng)險顯著上升[1]。胰島素抵抗(insulin resistance，IR) 是2型糖尿病發(fā)病的重要基礎(chǔ)之一，是指胰島素的靶器官對胰島素的敏感性及反應(yīng)性的降低，即肌體內(nèi)正常的生理濃度水平胰島素不能夠?qū)χ車陌薪M織，如肝臟、卵巢、肌肉、腦組織、血管、脂肪組織細(xì)胞等產(chǎn)生其相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)的病理生理狀態(tài)。IR也是心血管疾病、多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝及阿爾茨海默病等疾病重要的發(fā)病機制。中藥對改善2型糖尿病胰島素抵抗具有多途徑、多靶點、相對安全及副作用較小等優(yōu)勢。隨著分子生物學(xué)的研究水平提高，中藥及其提取物改善2型糖尿病胰島素抵抗的分子機制的研究日漸增多。本文綜述黃連、梔子、姜黃、黃芪、白芍、赤芍等單味藥的有效成分，以及金芪降糖片提取物等改善IR作用的分子機制，以期為研發(fā)抗糖尿病新藥提供依據(jù)。

1 IR與胰島素細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻

胰島素抵抗的分子機制是十分復(fù)雜的，PI3-K/AKT途徑是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的經(jīng)典途徑[2]。經(jīng)血液循環(huán)胰島素到達(dá)相應(yīng)靶組織后，其與胰島素受體(insulin receptor，InsR)α亞基相結(jié)合，誘發(fā)β亞基上的酪氨酸殘基磷酸化，為募集下游含SH2功能域的信號分子提供一個高親和力結(jié)合位點，從而使細(xì)胞內(nèi)的有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)與磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidyl inositol-3 kinase，PI-3K)兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，促使葡萄糖轉(zhuǎn)運體(GLUT1/GLUT4)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上，從而介導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞攝取葡萄糖[3]。如果其中PI-3K的p85亞基、IRS-1、IRS-2、Akt、Grb2、PKB、Sos、Shc、GLUT4、MAPK和MAPK 異構(gòu)體ERK1、ERK2、Ras及Raf等多個位點受到各種因素影響，導(dǎo)致胰島素細(xì)胞信號傳導(dǎo)被阻，就會發(fā)生IR[4]。近幾年來，AMPK途徑越來越多的受到了重視。其中以腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)為核心，受到多個上游位點的調(diào)節(jié)，使其對影響IR的形成及改善的多個信號傳導(dǎo)通路和因子具有調(diào)節(jié)作用[5]。

梔子苷是從梔子中提取的環(huán)烯醚萜苷類化合物。戚琛曄等[6]用100 nmol/L胰島素體外誘導(dǎo)的培養(yǎng)法，建立HepG-2胰島素抵抗的細(xì)胞模型，研究梔子苷對胰島素抵抗的影響，發(fā)現(xiàn)梔子苷通過調(diào)節(jié)GLUT4的表達(dá)，增加HepG-2細(xì)胞對胰島素的敏感性。

小檗堿又稱黃連素,是黃連主要的有效成分。王會玲等[7]以2型糖尿病db/db 小鼠作為研究對象，將12只6月齡雌性db/db小鼠和6只同代同齡野生型小鼠分為野生型對照組、db/db對照組、db/db+小檗堿給藥組各6只，自由飲食。小檗堿給藥組按5 mg/kg·d-1腹腔注射給藥，對照組給予同等體積生理鹽水腹腔注射，共觀察21 d。探討小檗堿對糖尿病鼠胰島素抵抗的影響。結(jié)果顯示：小檗堿可使db/db小鼠胰島素敏感指數(shù)得到改善，其作用機制與激活A(yù)MPK磷酸化水平，使PGC-1α轉(zhuǎn)錄活性增強有關(guān)。

姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃的根莖中提取出的一種酚類化合物，是中藥姜黃、郁金的主要活性成分。秦培潔等[8]用胰島素聯(lián)合高濃度葡萄糖誘導(dǎo)培養(yǎng)的方法，建立具有胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞模型，應(yīng)用姜黃素進(jìn)行干預(yù)，檢測脂肪細(xì)胞分化相關(guān)基因過氧化物體增殖劑活化受體γ(PPARγ)及CAAT/增強子結(jié)合蛋白A(C/EBPɑ)mRNA的表達(dá)。結(jié)果顯示：姜黃素能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取和細(xì)胞分化及C/EBPɑ mRNA及PPAR的表達(dá)。

祛胰抵方由西洋參、生黃芪、黃精、生地黃、玉竹、茯苓、蒼術(shù)、玄參、制半夏、水蛭、蜈蚣、黃連等組成，馬建等[9]以腹腔注射小劑量的鏈脲佐菌素(STZ，30 mg/kg)結(jié)合高脂飼料喂養(yǎng)的方法建立2型糖尿病胰島素抵抗的Wistar大鼠模型，并隨機分為西藥組、治療組(祛胰抵方低、中、高濃度組) 和模型組，每組12只，結(jié)果表明：祛胰抵方可以通過提高2型糖尿病胰島素抵抗大鼠的骨骼肌及脂肪組織中PI-3K水平，改善胰島素抵抗。

復(fù)方貞術(shù)調(diào)脂方主要由女貞子、白術(shù)、三七等8味中藥組成，含三七總皂苷、人參皂苷、齊墩果酸、鹽酸小檗堿等活性成分。王槾等[10]用復(fù)方貞術(shù)調(diào)脂方干預(yù)經(jīng)高濃度胰島素誘導(dǎo)使其產(chǎn)生胰島素抵抗的HepG2細(xì)胞。胰島素抵抗細(xì)胞PI-3K p85 mRNA和IRSl的蛋白的表達(dá)顯著增加，表明其對胰島素抵抗的改善作用可能與上調(diào)胰島素信號PI-3K p85 mRNA和IRSl蛋白在胰島素抵抗的HepG2細(xì)胞的表達(dá)有關(guān)。

丹蛭降糖膠囊是由太子參、生地黃、丹皮、澤瀉、水蛭、菟絲子組成的復(fù)方制劑。陳明衛(wèi)等[11]將丹蛭降糖膠囊應(yīng)用于性SD 大鼠，發(fā)現(xiàn)其通過下調(diào)肥胖大鼠骨骼肌細(xì)胞的 FAT/CD36的表達(dá)，使骨骼肌脂質(zhì)沉積減輕，從而使骨骼肌的胰島素抵抗得到改善。

2 IR與脂肪細(xì)胞因子

脂肪組織可分泌多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子根據(jù)對IR的影響分為兩大類：一類對IR有正向調(diào)節(jié)作用，如內(nèi)臟脂肪素(visfatin)、脂聯(lián)素(adiponectin)、絲氨酸蛋白酶抑制劑(visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，vaspin)、網(wǎng)膜素(omentin) 、瘦素(leptin)等；另一類負(fù)向調(diào)節(jié)IR，如白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、抵抗素(resistin)、游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)、Chemerin、視黃醇蛋白-4(binding protein 4，RBP-4)等。目前，脂肪細(xì)胞因子對IR的形成與改善日益受到重視，成為研究IR的新的熱點領(lǐng)域[12]。

2.1 腫瘤壞死因子 脂肪組織是內(nèi)源性TNF-α的主要來源，TNF-α的升高可以抑制胰島素功能，降低胰島素的敏感性及誘導(dǎo)高胰島素血癥從而加重IR。

TNF-α對IR的影響是多途徑的，其作用機制主要包括:①TNF-α可通過對肌肉及脂肪細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的表達(dá)抑制，降低葡萄糖的轉(zhuǎn)運。②TNF-α的升高可影響胰島素的信號傳遞[13]。其主要是通過強胰島素受體底物1(IRS-1)及胰島素受體底物2(IRS-2)的絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體和IRS-1的酪氨酸磷酸化，磷脂酰肌醇-3激酶的激活，絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的增強來實現(xiàn)。③TNF-α可促進(jìn)脂肪細(xì)脂肪分解，使游離脂肪酸在體內(nèi)釋放增加，從而使胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低，間接導(dǎo)致IR。④TNF-α可使胰升血糖素、皮質(zhì)醇、腎上腺素皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等升血糖激素升高，這些激素可分別或共同參與TNF-α介導(dǎo)的IR。⑤TNF-α還可影響與IR密切相關(guān)的其他脂肪細(xì)胞因子，如瘦素的增多及刺激白介素-6的表達(dá)，抑制過氧化物酶體增殖活化受體-γ(PPARγ) 和脂聯(lián)素的產(chǎn)生，共同介導(dǎo)IR的發(fā)生[14]。

龐芳[15]將152例2型糖尿病患者,隨機分為對照組和觀察組各76例，對照組給予常規(guī)治療，觀察組給予黃芪治療，治療12周，觀察黃芪對2型糖尿病胰島素抵抗和胰島素分泌功能的影響。結(jié)果顯示：觀察組TNF-α明顯減低。說明黃芪具有降低TNF-α的作用。

芍藥苷為芍藥根中提取的單體化合物，是白芍和赤芍主要的有效成分。張琳琳等[16]將雄性SD大鼠隨機為正常組、芍藥苷低劑量組、芍藥苷高劑和高脂飼養(yǎng)組，除正常組以普通飼料喂食外，其余各組均喂食高脂飼料，芍藥苷干預(yù)組另分別給予低、高劑量芍藥苷腹腔注射，第6周末各組SD大鼠禁食12 h后處死，測量TNF-α，發(fā)現(xiàn)芍藥苷能夠減少TNF-α mRNA的表達(dá)從而降低血糖，改善胰島素抵抗。

三黃湯來源自《傷寒論》中的瀉心湯方，由黃芩、黃連、大黃3味中藥組成，葉麗芳等[17]應(yīng)用三黃湯探討其對肥胖2型糖尿病胰島素抵抗指標(biāo)和炎癥因子的影響。結(jié)果顯示：三黃湯具有降低TNF-α的作用。

2.2 白介素-6 IL-6主要由脂肪組織產(chǎn)生，既能預(yù)測糖尿病的發(fā)生，又在脂肪細(xì)胞形成IR中起重要作用[18]。

蕎麥黃酮由蕎麥花葉提取得到。張娜等[19]通過研究蕎麥黃酮對2型糖尿病胰島素抵抗大鼠炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)蕎麥黃酮可能通過降低IL-6改善2型糖尿病大鼠的糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗。

蛇床子素是中藥蛇床子的主要生物活性成分。李旭蘭等[20]觀察蛇床子素對兔肝大部分切除后胰島素抵抗的影響。結(jié)果顯示：蛇床子素可以抑制IL-6的產(chǎn)生和釋放。

2.3 抵抗素 抵抗素是一種富含半胱氨酸的多肽類激素。其除作用于脂肪組織以外，還可作用于骨骼肌、肝等組織，可能通過與胰島素敏感組織上的受體相結(jié)合，對胰島素信號通路上的一個或幾個位點起作用，使這些細(xì)胞對胰島素的敏感性減弱，從而對抗胰島素，使血糖升高，脂肪細(xì)胞增殖而致肥胖。

黃連解毒湯來自《外臺秘要》，由黃芩、黃連、黃柏、梔子組成。研究表明，黃連解毒湯可以通過降低血清抵抗素，從而改善IR[21]。

2.4 視黃醇蛋白-4 視黃醇蛋白-4主要來源于肝細(xì)胞，其次是脂肪細(xì)胞。視黃醇蛋白-4基因位于染色體10q，是由181個氨基酸組成其編碼的蛋白質(zhì)。有研究者認(rèn)為，視黃醇蛋白-4是脂肪組織釋放的一種異常信號，其與2型糖尿病的發(fā)生和全身IR狀態(tài)有著密切的關(guān)系。Kloting等[22]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪分泌的視黃醇蛋白-4可能是肥胖患者視黃醇蛋白-4的主要來源。與正常人相比，肥胖患者的血清視黃醇蛋白-4可以升高2～3倍，并且同脂肪組織中視黃醇蛋白-4的mRNA水平和內(nèi)臟脂肪含量成正比，而與胰島素的敏感性成反比。

葛根素是從豆科植物野葛根的干燥根中提取的單體-異黃酮化合物。劉晶等[23]將應(yīng)用高脂飲食喂養(yǎng)而建立的IR大鼠動物模型，隨機分為正常對照組、葛根素組、高脂組、羅格列酮組，結(jié)果顯示：葛根素具有調(diào)節(jié)視黃醇結(jié)合蛋白-4水平的作用，從而改善胰島素抵抗。

2.5 瘦素 瘦素是主要以白色脂肪組織分泌的，肥胖基因(ob)編碼的蛋白質(zhì)，為發(fā)現(xiàn)最早的脂肪細(xì)胞因子。其含有146個氨基酸，相對分子質(zhì)量為16 kD。瘦素受體基因結(jié)構(gòu)的改變及與復(fù)雜的代謝特征相關(guān)，是2型糖尿病的誘因[24]。瘦素受體的多態(tài)性同多聚不飽和脂肪酸的相互作用增加了成人IR和代謝綜合征的風(fēng)險。

金芪降糖片是臨床上治療輕、中度型非胰島素依賴型糖尿病效果較好的中成藥，被收入1995年版《中國藥典》，其由金銀花、黃芪和黃連組成。汪睿等[25]將金芪降糖片對保護(hù)血管內(nèi)皮、胰島素抵抗及糖尿病腎病相作用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其能夠明顯減少3T3-L1脂肪細(xì)胞的瘦素分泌，從而改善IR。

復(fù)方甘草酸苷為甘草有效成分提取物，葛根素是從豆科植物野葛干燥根中提取的4，7-二羥基-8-β-D-葡萄糖醛基異黃酮。韓懷舉等[26]將120例非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者隨機分為4組，為基礎(chǔ)治療組、葛根素組、復(fù)方甘草酸苷組、聯(lián)合治療組，每組30例。基礎(chǔ)治療組給予基礎(chǔ)護(hù)肝療法，采用肝泰樂、維生素、多種氨基酸等治療；復(fù)方甘草酸苷組給予復(fù)方甘草酸苷60 ml入液靜脈滴注；葛根素組應(yīng)用葛根素注射液400 mg入液靜脈滴注；聯(lián)合治療組給予復(fù)方甘草酸苷60 ml及葛根素400 mg靜脈滴注。療程均為4周。探討復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合葛根素對NAFLD患者血清瘦素水平及胰島素抵抗指數(shù)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合葛根素治療可降低NAFLD患者血清瘦素水平，從而改善胰島素抵抗。

白藜蘆醇是一種在葡萄酒中發(fā)現(xiàn)的多酚類物質(zhì)，在葡萄、虎杖中含量較高。秦小虎等[27]通過研究證實，白藜蘆醇能減少大鼠脂肪組織分泌瘦素，從而改善胰島素抵抗。

2.6 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的膠原樣血漿蛋白，可使肝臟與骨骼肌的脂肪酸氧化增強，促進(jìn)骨骼肌對葡萄糖的攝取，抑制肝糖輸出和糖異生，從而達(dá)到參與調(diào)解糖代謝與胰島素敏感性的作用。

五味子多糖為木蘭科多年生落葉木質(zhì)藤本植物五味子的主要活性成分，具有益氣生津、補腎寧心、收斂固澀之功效。馬育軒等[28]將40 只大鼠隨機分為模型組、空白組、五味子多糖組及羅格列酮組，每組10 只，采用低劑量注射鏈脲佐菌素加高熱量飼料誘導(dǎo)大鼠胰島素抵抗模型。羅格列酮組給藥劑量為0.2 g/kg，空白組、模型組給予等體積生理鹽水，五味子多糖組給藥劑量為4 g/kg，連續(xù)灌胃給藥4 周。探討五味子多糖對胰島素抵抗大鼠血清脂聯(lián)素及抵抗素水平的影響，結(jié)果顯示：五味子多糖可能通過升高胰島素抵抗大鼠血清脂聯(lián)素水平來發(fā)揮其改善胰島素抵抗的作用。

白藜蘆醇可以改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，其機制是通過改善高脂喂養(yǎng)大鼠的內(nèi)臟型肥胖的同時升高血清脂聯(lián)素(APN)水平，從而達(dá)到改善胰島素抵抗的作用[29]。

3 IR與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激導(dǎo)致IR的分子機制比較復(fù)雜，其主要機制可能為氧化應(yīng)激，產(chǎn)生活性氧(ROS)，通過IKK/NF-κB、PI3K、JNK/SAPK等系統(tǒng)的活化，干擾細(xì)胞胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及下游的信號通路，如蛋白激酶B，IRS及InsR磷酸化，從而影響葡萄糖轉(zhuǎn)運子的表達(dá)，導(dǎo)致IR[30]。

姜黃素是一種天然的抗氧化物質(zhì)，屬于多酚類化合物，幾乎無毒，在生物體內(nèi)顯出較強的抗氧化性[31]。姜黃素能增加具有抗氧化作用的Ⅱ相酶表達(dá)，減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，增加肝細(xì)胞胰島素敏感性，進(jìn)而改善與氧化應(yīng)激和胰島素抵抗相關(guān)的肝細(xì)胞損傷，從而改善其胰島素抵抗[32]。

此外，還有馬齒莧、枸杞、女貞子、桂枝、銀杏、大黃、葛根、檳榔等單味中藥及其提取物[21]；白虎人參湯、參芪平糖寧、丹梔逍遙散、荷丹片、復(fù)方黃連降糖片、糖克煎劑等組方用于改善IR的研究[33]。

4 結(jié)語

中藥及其提取物通過調(diào)節(jié)GLUT4的表達(dá)、與激活A(yù)MPK磷酸化水平，從而改善胰島素細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻；或者影響細(xì)胞因子，包括抑制對IR負(fù)向調(diào)節(jié)的白介素-6、腫瘤壞死因子、抵抗素、視黃醇蛋白-4等，增強對IR有正向調(diào)節(jié)作用的脂聯(lián)素、瘦素等，以及通過氧化應(yīng)激途徑，來改善胰島素抵抗。由此可見，中藥對改善2型糖尿病胰島素抵抗具有多途徑、多靶點、相對安全及副作用小等優(yōu)勢。隨著分子生物學(xué)的研究水平提高，中藥改善2型糖尿病胰島素抵抗的分子機制的研究日漸增多，運用現(xiàn)代科技手段不斷對改善IR的分子機制進(jìn)行研究，將會有更多新藥被應(yīng)用于臨床，將更加有利于IR的治療。

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Research on the numerator mechanism of the traditional Chinese medicine and its effective constituent to insulin resistance

Zhou Jing1,Gao Sheng2,Jiang Lixin3，Yi Rongda3，Wu Shentao1

(1. The Ftrst Teaching Hospita1,Tianjin University of TCM，Tianjin 300193；2.Tianjin Nankai Hospital, Tianjin 300100；3.Hefei Tianmai Biotechnology Development Co Ltd， Hefei 230000)

Insulin resistance(IR) is one of important foundation tha type 2 diabetes happen,IR is that the sensibility and reaction of the target organ ofinsulin to insulin is decreased.Its numerator mechanism can concerned with the stopped signal transduction of islet cell, adipocytokines and oxidative stress,and so on.The traditional Chinese medicine have the advantage of more path,more target point and little side effect on IR.The research on the numerator mechanism of the traditional Chinese medicine extracts and effective constituent to insulin resistance gradually increases.By summarizing the numerator mechanism that the active component of coptis chinensis,Gardenia Jasminoides,Curcuma Longa,Astragalus Membranaceus,Radix Paeoniae Alba and Radix Paeoniae Rubra and the extract of Jin Qi Jiang Tang Pian improve the role of IR,it provid information to research the new drug to therapy diabetes。

the traditional Chinese medicine，diabetes， insulin resistance，the numerator mechanism

2015-03-21

國家自然科學(xué)基金(No.30973728)

R977.1+5

A

1006-5687(2015)03-0057-05