莫柱冰，項丹丹

(1.廣東省云浮市人民醫(yī)院，云浮 527300； 2.天津華立達生物工程有限公司，天津 300457)

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樹突狀細胞分泌的IFN-λ在丙型肝炎病毒感染中的作用

莫柱冰1，項丹丹2

(1.廣東省云浮市人民醫(yī)院，云浮 527300； 2.天津華立達生物工程有限公司，天津 300457)

近年來在Ⅲ型干擾素(IFN-λ)基因區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性可以很好地預(yù)測自發(fā)性的或是經(jīng)過藥物治療的丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的愈后。至此，越來越多的證據(jù)表明，人體先天性免疫應(yīng)答與IFN-λ基因型效應(yīng)息息相關(guān)。樹突狀細胞(DCs)在宿主HCV感染的免疫應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用，并且這些至關(guān)重要的作用在IFN-λ基因型效應(yīng)中也正逐漸體現(xiàn)。DCs可以分為很多個亞群，其中主要分泌IFN-λ的DCs，有骨髓樣樹突狀細胞和漿細胞樣樹突狀細胞。基于DCs生物學的復(fù)雜性，本綜述旨在總結(jié)目前已知的有關(guān)DCs在HCV感染中所起到的作用以及IFN-λ與DCs的關(guān)系。

丙型肝炎病毒，Ⅲ型干擾素，樹突狀細胞，漿細胞樣樹突狀細胞，骨髓樣樹突狀細胞，先天性免疫

據(jù)WHO統(tǒng)計，HCV感染患者人數(shù)占全球人口的3%，我國一般人群抗HCV陽性率為3.2%[1]，由于病毒的自然清除率很低，80%的患者都發(fā)展成為慢性感染，并伴隨長期的并發(fā)癥，包括肝硬化、肝癌，最終死于慢性的肝衰竭[2]。近年來，在IFN-λ基因區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可以很好的預(yù)測自發(fā)性或是經(jīng)過藥物治療的HCV感染患者的愈后[3-7]。Ge等[3]曾首先確認了rs12979860SNP。在實施聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合療法后，攜帶有利基因型(rs12979860 CC)的患者相比于攜帶不利基因型(rs12979860 TT 或CT)的患者，有2倍的可能實現(xiàn)持續(xù)性病毒學應(yīng)答。隨后，又相繼有學者確定了rs8099917(TT 相比于GT/GG) 是一個與rs12979860 相鄰的強烈連鎖不平衡的SNP。Rauch 等[8]學者同樣也確認了rs8099917基因型和HCV感染及其對治療反應(yīng)的相關(guān)性。這些研究都肯定了IFN-λ的單核苷酸多態(tài)性和其抗HCV感染能力以及治療HCV結(jié)果之間的重要聯(lián)系。IFN-λ基因編碼IFN-λ屬于Ⅲ型干擾素成員，同屬于天然免疫細胞因子。DCs是產(chǎn)生IFN-λ的主要細胞，并且在抗HCV的宿主免疫應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用[9]。本文在IFN-λ及其基因多態(tài)性的背景下闡述了DCs在慢性HCV感染中所起到的作用。

1 IFN-λ在HCV感染中的基因多態(tài)性

應(yīng)用長效干擾素α聯(lián)合利巴韋林(Peg-IFNα/RBV)這種傳統(tǒng)的抗病毒治療方法治療CHC(慢性丙型肝炎)，由于低水平的應(yīng)答率、沉重的經(jīng)濟負擔及嚴重的不良反應(yīng)，都促使科學家尋求成功清除HCV與宿主遺傳因素的關(guān)系。2009年具有里程碑意義的事件是全基因組研究協(xié)會(GWAS)成功描述了在IFN-λ基因區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)可以很好地預(yù)測通過Peg-IFNα/RBV治療的Ⅰ型基因型的HCV感染患者的愈后情況[3-5,8]。對于SNPs研究最多的兩個有利的變異體就是rs12979860 和 rs8099917，對于Ⅰ型基因型的HCV感染患者的持續(xù)的病毒學應(yīng)答(SVR)可以做出很好的預(yù)測，但顯然這也影響Peg-IFNα/RBV對于Ⅱ型基因型及Ⅲ型基因型HCV感染患者的治療[10]。隨后，這種遺傳變異與慢性HCV感染患者的HCV自發(fā)清除及肝臟炎癥的關(guān)系也逐漸被人們所認識[11-13]，這也表明了IFN-λ基因效應(yīng)在先天免疫應(yīng)答中所發(fā)揮的作用。

2 IFN-λ

IFNs根據(jù)結(jié)構(gòu)、受體及生物學作用的不同可分為ⅠIFN、ⅡIFN、ⅢIFN，這些細胞因子對于體內(nèi)免疫應(yīng)答的建立起到關(guān)鍵作用。ⅠIFN包括IFN-α和IFN-β，ⅡIFN只有IFN-γ[14]。ⅢIFN或是IFN-λ在2003年被兩個獨立研究機構(gòu)同時發(fā)現(xiàn)[15,16]。起初，IFN-λ有三個家庭成員，包括IFN-λ1(IL29)、IFN-λ2(IL28A)和IFN-λ3(IL28B)。值得一提的是IFN-λ與IL-10(白細胞介素10)家族細胞因子和ⅠIFN表現(xiàn)出很大的相似性[17]，其信號傳導(dǎo)通路都是通過JAK/STAT途徑導(dǎo)致干擾素刺激基因(ISGs)活化進而發(fā)揮抗病毒效應(yīng)[15,18]。IFN-λ在體外可以抑制多種病毒，其中包括HCV，IFN-λ在體外可以通過三種獨立模式抑制HCV的復(fù)制[22,20]。體外實驗證實，IFN-α可以誘導(dǎo)IFN-λ基因的表達，并且這兩類細胞因子可以增強彼此的生物學活性[21,22]。

除了抗病毒生物學功能，IFN-λ還可以對免疫細胞發(fā)揮其負載多變的功效，簡單來說，IFN-λ可以減少Th2細胞因子的產(chǎn)生，包括IL-4、IL-13、IL-14及IL-15，這樣就潛在增強了Th1發(fā)揮其被動免疫應(yīng)答[23,24]。IFN-λ還可以通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞減少而增強獲得性免疫應(yīng)答，增加CD8+T的數(shù)量[25]并且增強CD8+T的細胞毒性[26]。

2013年，一個新的多態(tài)性(rs368234815)被定位在IFN-λ2與IFN-λ3之間，這是由于突變產(chǎn)生的IFN-λ4基因，編碼IFN-λ4，一個新IFN類似物，可以同樣介導(dǎo)抗病毒作用[27]。rs12979860與rs368234815相比有嚴重的連鎖不平衡性，并且IFN-λ4基因可以改造ISG基因的表達，進而可以更好地對病毒進行清除，尤其對非洲血統(tǒng)的宿主。IFN-λ4準確的分子機制還有待于進一步的研究[28,29]。

3 IFN-λ受體及信號傳導(dǎo)

所有的IFN-λ信號傳導(dǎo)都通過同一種受體，即異質(zhì)二聚體復(fù)合物發(fā)揮其功能。這個復(fù)合物由IFN-λR1(IL28R)和IL10R2組成[15,16]，這兩種物質(zhì)在IFN-λ信號傳導(dǎo)中缺一不可，其中IL10R2表達廣泛，而IFN-λR1的表達只限定在特定的上皮組織中，包括角質(zhì)細胞、腎臟細胞、肺以及胃腸道組織，還有一些特殊的免疫細胞。IFN-λR1的基因可以產(chǎn)生幾個剪接變體，包括:完整長度及膜結(jié)合性IFN-λR1和分泌可溶性的IFN-λR1[31]。

IFN-λR1 mRNA在人免疫細胞的表達，特別是在B細胞、T細胞及NK細胞的表達，之前的研究已有闡述。但是，這些免疫細胞都表現(xiàn)為表達大量的IFN-λR1可溶性受體，這些可溶性受體可以抑制IFN-λ發(fā)揮其生物學活性。與之相比，研究人員也在漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)和外周血單核細胞(PBMCs)上檢測出大量IFN-λR1的表達[30,32,33]，而這兩種細胞則表現(xiàn)為膜結(jié)合的IFN-λR1，則不會抑制IFN-λ發(fā)揮其生物學活性。并且經(jīng)研究證實，當IFN-α激活pDCs時，可以上調(diào)IFN-λR1在pDCs的表達，也就是說IFN-α可以增強IFN-λ受體的表達并增強IFN-λ的敏感性，同時也證明了IFN-λR1在HCV感染的肝細胞的表達與未受刺激的pDCs相似[34]。

之前的研究結(jié)果一直糾結(jié)于免疫細胞是否是IFN-λ的作用靶點。很多研究都未能證明IFN-λ(IFN-λ1和/或IFN-λ2)對于免疫細胞(B細胞、T細胞、NK細胞及單核細胞)會產(chǎn)生免疫應(yīng)答[30,35]。但與此相反的是，另外一些研究結(jié)果顯示，IFN-λ對于單核細胞、樹突狀細胞及T細胞會產(chǎn)生直接的免疫應(yīng)答[36,37]。通過對pDCs研究發(fā)現(xiàn)，IFN-λ1可以改變例如CD80[38]這樣的共刺激分子的表達，并且pDCs通過上調(diào)ISG MxA[34]的表達而對IFN-λ3更加敏感，還能進一步促進IFN-α的表達。IFN-λ在這里對pDCs發(fā)揮正反饋作用，增強了肌體對于病毒的免疫應(yīng)答。

4 樹突狀細胞

DCs是人體的專職抗原遞呈細胞，對于HCV清除的先天性免疫應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用。DCs是一類稀有的細胞群，只占到人外周血細胞的0.3%～0.5%[41，42]。DCs主要分為兩類：pDCs和傳統(tǒng)的骨髓樣樹突狀細胞(mDCs)，兩者的形態(tài)學、表型、功能都有很大的差別。

mDCs起源于骨髓的前體細胞，表現(xiàn)為經(jīng)典的DCs的形態(tài)學，樹枝樣突出的形態(tài)。mDCs同樣作為專職的抗原遞呈細胞可以激活先天性或是效應(yīng)性T細胞[40]。mDCs可以進一步分為mDC1 CD1c+和mDC2 CD141+，人mDC2s與鼠CD8a+ DC極為相似。mDCs可以表達多樣的toll樣受體(TLRs)，例如TLR2可以識別病毒配體(包括HCV核心抗原)；TLR3可以識別雙鏈RNA病毒。mDC2s表達TLR3的水平要高于mDC1s，但不表達TLR4。在骨髓及在外周血中，mDC2s是DCs中最少的一個細胞群。mDC1s主要分泌IL-12，因在促進CD8+T應(yīng)答中比mDC2更加有效。

與此相比，pDCs表現(xiàn)為漿細胞樣的細胞形態(tài)學，并在穩(wěn)態(tài)條件下表達低水平的MHC Ⅰ類分子、MHCⅡ類分子及協(xié)同刺激分子，例如CD86[8]。pDCs可以高表達模式識別受體TLR7和TLR9，但不表達TLR3，因此可分別識別單鏈RNA病毒及CpG-承載的DNA病毒配體[44]。所以在接受病毒刺激時，pDCs可以分泌大量的干擾素并對抗原進行遞呈。并且pDCs通過產(chǎn)生趨化因子協(xié)助NK細胞，改變Th1/Th2反應(yīng)[45]。

與健康人比較，慢性丙型肝炎(CHC)患者外周血中循環(huán)的mDCs和pDCs有所減少[46-50]，但在CHC患者肝臟組織中DCs總數(shù)卻有大幅增加[50，51]。并且，在CHC患者血液循環(huán)中的DCs 數(shù)量與血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和肝臟病變的嚴重程度成反比。這也就表明了免疫細胞轉(zhuǎn)移到肝臟可以減少血液循環(huán)中DCs的數(shù)量。CHC患者肝臟組織中mDC2數(shù)量的增加也被證實[39,43]。除了數(shù)量的增加，肝臟組織表現(xiàn)為高表達CD40、CD80、CD83 及CD86的現(xiàn)象，與外周血中DCs所表達的表型來說，這是更為成熟的表型[52]。

5 DCs與宿主對HCV的免疫應(yīng)答

對于HCV感染患者，無論是先天性免疫應(yīng)答還是適應(yīng)性免疫應(yīng)答都參與肌體對于病毒的清除。人體對抗病毒的第一道防線就是干擾素，使細胞處于抗病毒狀態(tài)及控制病毒的復(fù)制[53]。特定的病毒被認為是病原體相關(guān)的分子模式，被模式識別受體(PRRs)所識別。有兩組PRRs可以識別病毒感染，RIG-I樣受體和TLRs(TLR3、7、8 或9)[54]。下游的信號傳導(dǎo)導(dǎo)致IFN調(diào)節(jié)因子3的轉(zhuǎn)錄以及IFNs和促炎細胞因子的合成[55]。

人類pDCs識別HCV主要通過TLR7介導(dǎo)的通路[48]，mDCss識別HCV主要通過TLR3介導(dǎo)的通路[39]。隨后DCs分泌IFNs與IFNs受體相結(jié)合，激活JAK/STAT信號傳導(dǎo)，最終活化ISGs[56]。ISGs的表達促使細胞建立起一種抗病毒狀態(tài)，包括周圍未被感染的肝細胞。但是，肝臟的內(nèi)生IFNs抗病毒效率很有限，盡管也表達很多的ISGs。有證據(jù)表明，肝臟中IFN-λ比IFN-α更容易激活發(fā)揮其抗病毒功效[57]。

HCV可以在不同水平阻止IFN產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)：包括產(chǎn)生NS3/4A蛋白質(zhì)裂開適配器分子及抑制PRRs的信號傳導(dǎo)。HCV的核心蛋白干擾JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路并且干擾ISGs的表達。NS5A可制約很多ISGs的功能，并且HCV可直接影響pDCs，影響IFNs的產(chǎn)生[58]，促進pDCs的凋亡。因此在這種情況下HCV可以逃避宿主的抗病毒免疫應(yīng)答。而pDCs在肝細胞中可以通過TLR7識別病毒RNA，進而克服這種免疫逃逸現(xiàn)象，這就導(dǎo)致了干擾素刺激基因的合成及干擾素的分泌[48]。

6 樹突狀細胞主要分泌IFN-λ

有證據(jù)表明，人體遭受HCV感染時，肝臟細胞、DCs及巨噬細胞都可以分泌IFN-λ[38,59-63]。并且在HCV感染中，外周血中的mDC2作為DCs的一組成員起到主要分泌IFN-λ的作用[39,52]。數(shù)據(jù)表明，IFN-λ在HCV感染的肝臟細胞通過TLR3信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮應(yīng)答主要依賴于細胞與細胞之間的相互作用[39]。與DCs的其他成員相比，mDC2在HCV感染的肝臟細胞可分泌大量的IFN-λ[52]。而與這些研究形成對比的是，Murata等[65]發(fā)現(xiàn)mDC2主要被TLR3激動劑激活，pDCs主要被TLR7激動劑激活，這兩類DCs均可分泌大量的IFN-λ。通過進一步檢測IFN-λ的水平發(fā)現(xiàn)，在PBMCs中只檢測到TLR7激動劑激活途徑而未檢測到TLR3激動劑激活途徑。有證據(jù)表明，通過TLR7激動劑刺激HCV感染患者的PBMC，可以檢測到大量的IFN-λ mRNA[65]。重要的是，這個研究發(fā)現(xiàn)在CHC 患者體內(nèi)，IFN-λ蛋白的激活與Peg-IFNα/RBV治療產(chǎn)生的應(yīng)答密切相關(guān)， 準確率高達95.7%，而用IFN-λ基因型檢測準確率僅65.2%[64,65]。

迄今為止，還有文獻懷疑IFN-λ基因是否可以改變IFN-λ蛋白的表達。早期的研究發(fā)現(xiàn)，在全血細胞中IFN-λ蛋白的高表達與相應(yīng)的IFN-λ基因高表達相關(guān)[4,5]。但是，相似的研究在PBMCs中并沒有表現(xiàn)出這種相關(guān)性。在一些獨立研究報道中，通過檢測CHC患者的肝活組織檢查發(fā)現(xiàn)，IFN-λ的表達與IFN-λ的基因型沒有相關(guān)性[66-68]。Yoshio等[52]發(fā)現(xiàn)HCV患者mDC2s大量分泌IFN-λ與IFN-λ基因型應(yīng)答有關(guān)。還有一些研究報道稱IFN-λ基因型與mDC2s或pDCs分泌的IFN-λ不相關(guān)[34]。所以通過上述報道，IFN-λ的分泌可能與IFN-λ基因型的瞬時調(diào)控有關(guān)，還與細胞的類型以及在感染所處的重要階段相關(guān)。進一步的證據(jù)表明，外周血中DC與組織中的DC是不同的[69,70]。

7 結(jié)論

自2009年發(fā)現(xiàn)的IFN-λ多態(tài)性可以預(yù)測HCV的清除，相關(guān)潛在機制的研究也取得了很大的進步，特別是DCs(例如mDC2s和pDCs)對IFN-λ而言都非常重要?；趦烧咴谙忍煨悦庖邞?yīng)答或獲得性免疫應(yīng)答中的重要作用，IFN-λ的表達似乎控制著疾病的結(jié)果。然而IFN-λ基因多態(tài)性如何進行調(diào)控還在研究當中。進一步的研究還需明確IFN-λ在HCV感染中如何調(diào)控DC的免疫應(yīng)答來改善患者的預(yù)后結(jié)果。

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